专利名称：作为溶血磷脂酸受体拮抗剂的化合物的制作方法
技术领域：
本申请描述了化合物、制备所述化合物的方法、包含所述化合物的药物组合物和药物、及使用所述化合物治疗、预防或诊断与ー种或多种溶血磷脂酸(Iysophosphatidicacid, LPA)受体相关的疾病、障碍或病症的方法。
背景技术：
溶血磷脂为膜衍生的生物活性脂质介质。溶血磷脂影响包括増殖、分化、存活、迁移、黏附、侵袭及形态发生的基本细胞功能。这些功能影响许多生物进程，其包括但不限于神经发生、血管发生、伤ロ愈合、纤维化、免疫及致癌作用。溶血磷脂酸(LPA)为已显示经特异性G-蛋白偶联受体(GPCR)组以自分泌及旁分泌方式起作用的溶血磷脂。LPA结合至其同源GPCR(LPA1、LPA2、LPA3、LPA4、LPA5、LPA6)活化细胞内信号传导途径以产生各种生物反应。发现LPA受体的拮抗剂用于治疗LPA起作用的疾病、障碍或病症。
发明内容
在一方面，本申请提供式⑴的化合物，其抑制溶血磷脂酸(LPA)的生理活性且因此用作治疗或预防其中抑制LPA的生理活性可有效治疗的疾病的药物，所述疾病诸如涉及LPA受体的疾病、疾病的病因或病理涉及LPA受体的疾病，或LPA受体与疾病的至少ー种症状相关的疾病。在一方面，式(I)的化合物用于治疗下述疾病器官(肝、肾、肺、心脏等)的纤维化、肝病(急性肝炎、慢性肝炎、肝纤维化、肝硬化、门静脉高血压、再生衰竭、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝机能减退、肝血液流动病症等)、细胞增殖性疾病(癌症(实体瘤、实体瘤转移、血管纤维瘤、骨髄瘤、多发性骨髄瘤、卡波西肉瘤、白血病、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)等)及癌细胞的侵袭性转移等)、炎性疾病(牛皮癣、肾病、肺炎等)、胃肠道疾病(肠易激综合征(IBS)、炎性肠病(IBD)、胰脏分泌异常等)、肾脏疾病、与泌尿道相关的疾病(良性前列腺增生或与神经性膀胱疾病相关的症状、脊髄瘤、椎间盘突出、椎管狭窄症、衍生自糖尿病的症状、下泌尿道疾病(下泌尿道阻塞等)、下泌尿道的炎性疾病、排尿困难、尿频等)、胰脏疾病、与异常血管发生相关的疾病(动脉阻塞等)、硬皮病、与脑相关的疾病(脑梗塞、脑出血等)、神经性疼痛、外周神经病等、眼部疾病(与年龄相关的黄斑退行性改变(AMD)、糖尿病性视网膜病、増殖性玻璃体视网膜病变(PVR)、疤痕性类天疱疮、青光眼滤过手术瘢痕形成等)。在一方面，式(I)的化合物用于治疗纤维性疾病或病症。
在一方面，本申请描述了式⑴的化合物、其药用盐、溶剂化物及前药。式⑴的化合物为选自LPApLPApLPApLPApLP、及LPA6的LPA受体中至少ー种的拮抗剂。在ー个实施方案中，式(I)的化合物为LPA1的拮抗剂。在一个实施方案中，式(I)的化合物为LPAi和/或LPA3的拮抗剂。在一些实施方案中，式(I)的化合物为LPA1和/或LPA2的拮抗剂。在一些实施方案中，式(I)的化合物为针对相对于其它LPA受体的至少ー种LPA受体的选择性拮抗剂。在一些实施方案中，所述选择性拮抗剂对LPA1受体具有选择性。在一些实施方案中，所述选择性拮抗剂对LPA2受体具有选择性。在一些实施方案中，所述选择性拮抗剂对LPA3受体具有选择性。式(I)的化合物用于治疗其中经LPA活化至少ー种LPA受体会促进疾病、障碍或病症的症状或进展的所述疾病、障碍或病症。在一方面，本申请所述的方法、化合物、药物组 合物和药物包含ー种或多种LPA受体的拮抗剂。在一方面，本申请所述的方法、化合物、药物组合物和药物包含LPAp LPA2或LPA3的拮抗剂，或所述拮抗剂的组合。在一方面，本申请提供式(I)化合物，或其药学上可接受的盐
权利要求
1.具有式(I)的结构的化合物，或其药学可接受盐
2.权利要求I的化合物，其中R1 为-CO2Rd 或-C ( = O) NHSO2Re ； Rd为H或C1-C4烷基； Re为C1-C4烷基；R5 为-H、-CH3 或-CH2CH3O
3.权利要求2的化合物，其中 L3为取代或未取代的C3-C4亚烷基、取代或未取代的C3-C4氟亚烷基或取代或未取代的C3-C6亚杂烷基；其中如果L3为取代的，则L3取代有1、2或3个R13 ;每个R13独立选自F、-CH3、-CH2CH3、-CF3 和-OH ；m为O ;η为O。
4.权利要求3的化合物，其中L3为取代或未取代的亚丁基、取代或未取代的氟亚丁基或取代或未取代的二氟亚丁基；其中如果L3为取代的，则L3取代有I或2个R13。
5.权利要求3的化合物，其中 L3为取代或未取代的C3-C6亚杂烷基；其中如果L3为取代的，则L3取代有I或2个R13。
6.权利要求5的化合物，其中 L3为-(取代或未取代的C3-C4亚烧基)-0-、-(取代或未取代的C1-C3亚烧基)-0-(取代或未取代的C1-C3亚烧基)-、-O-(取代或未取代的C3-C4亚烧基)-、-(取代或未取代的C3-C4亚烷基)-s-、-(取代或未取代的C1-C3亚烷基)-S-(取代或未取代的C1-C3亚烷基)-、-S_(取代或未取代的C3-C4亚烧基)-、-(取代或未取代的C3-C4亚烧基)-NH_、-(取代或未取代的C1-C3亚烷基)-NH-(取代或未取代的C1-C3亚烷基)-，或-NH-(取代或未取代的C3-C4亚烷基)_。
7.权利要求6的化合物，其中 L3为-NH-(取代或未取代的C3-C4亚烷基)；其中如果L3为取代的，则L3取代有R13。
8.权利要求6的化合物，其中 L3为-(取代或未取代的C1-C3亚烧基)-O-(取代或未取代的C1-C3亚烧基)-或-(取代或未取代的C1-C3亚烷基)-S-(取代或未取代的C1-C3亚烷基)-;其中如果L3为取代的，则L3取代有R13。
9.权利要求8的化合物，其中 L3为-(取代或未取代的亚乙基)-O-(取代或未取代的亚甲基)-或-(取代或未取代的亚乙基)-S-(取代或未取代的亚甲基)-;其中如果L3为取代的，则L3取代有R13。
10.权利要求1-9中的任一项的化合物，其中
11.权利要求I的化合物，其中所述化合物为 1-{4/ -[3-甲基-4- (3-苯基-丁基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物I); 1-{4/ - [3-甲基-4- (3-苯基-丙基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物2)； 1-(4/ - {4- [3- (4-异丙基-苯基)-2-甲基-丙基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物3)； 1-{4/ -[3-甲基-4-(l-甲基-3-苯基-丙基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物4)； 1-{4/ -[3-甲基-4-(苯乙基氨基-甲基)_异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物5)； 1-{4/ - [3-甲基-4- (4-苯基-丁基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物6)； 1-{4/ -[4-(2-苄基氧基-乙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物7)；I-W -(3-甲基-4-苯乙基氧基甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸(化合物8)； I-{4 ' -[3-甲基-4-(l-甲基-2-苯基-乙氧基甲基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物9)； I-W -(3-甲基-4-苯乙基硫基甲基-异噁唑-5-基)_联苯-4-基]-环丙烷羧酸(化合物10)； 1-{4/ -[3-甲基-4- (2-苯基-丙氧基甲基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物11); 1-(4/ -{4-[(2_羟基-2-苯基-乙基氨基)-甲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物12)； 1-(4/ -{3-甲基-4-[(2-苯基-丙基氨基)-甲基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物13)； 1-(4/ -{3-甲基-4-[2-(1-苯基-乙氧基)-乙基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物14)； 1-(4/ -{4-[2-(2_氯-苄基氧基)-乙基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物15)； 1-(4/ -{4-[2-(3_氯-苄基氧基)-乙基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物16)； 1-(4/ -{4-[2-(4_氯-苄基氧基)-乙基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物17)； 1-{4/ -[4-(2-苄基硫基-乙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物18)； I-{4 ' -[4-(2-羟基-2-苯基-丙氧基甲基)-3_甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物19)； 1-{4/ -[4- (2-羟基-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物20)； 1-{4/ -[4-(2，2- 二氟-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物21)； I-(4 ' -{3-甲基-4-[((R)-2-苯基-丙基氨基)-甲基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物22)； 1-{4/ -[4- (3-羟基-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物23)； 1-{4/ -[4-(I-羟基-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物24)； I-{4 ' -[4-(2_羟基-2-甲基-4-苯基-丁基)-3_甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物25)； 1-{4' -[4-(1_羟基-I-甲基-4-苯基-丁基)-3_甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物26)； 1-{4/ -[4-(3-苄基氨基-2-羟基-丙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物27)； 1-{4/ -[4-(2-苄基氨基-乙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物28)； 1-{4/ -[4-(2-苄基氨基-I-羟基-乙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物29)； 1-(4/ -{4-[3-(3_氟-苯基)-1_甲基-丙基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物30)； I-(4 ' -{3-甲基-4-[l-甲基-3-(3-三氟甲基-苯基)_丙基氨基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物31)； 1-{4/ -[4-(I-羟基-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(对映异构体A)(化合物32)； 1-{4/ -[4-(I-羟基-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(对映异构体B)(化合物33)； 1-{4/ -[4-(I-羟基-3-苯基-丙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物34)； 1-(4/ - {4-[I-羟基-3- (3-三氟甲基-苯基)-丙基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物35)； I- (4' - {4-[I-羟基-4- (3-三氟甲基-苯基)-丁基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物36)； 1-{4/ -[4-(1_羟基-4-间甲苯基-丁基)-3_甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物37)； 1-{4/ -[4-(2-苄基硫基-I-羟基-乙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物38)； I- (4' - {4-[I-羟基-4- (4-三氟甲基-苯基)-丁基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物39)；1-(4/羟基-4-(2-三氟甲基-苯基)-丁基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物40)； 1-(4/ -{4-[3-(3_氯-苯基)-1_甲基-丙基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物41)； 1-{4/ -[4-(2-苄基氧基-I-羟基-乙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物42)； 1-{4/ -[4-(2，2_ 二氟-I-羟基-4-苯基-丁基)-3_甲基-异噁唑_5_基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物43)； 1-{4' -[4-(1_羟基-2-甲基-4-苯基-丁基)-3_甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物44)； 1-{4/ -[4-(1_羟基-2，2-二甲基-4-苯基-丁基)-3_甲基-异噁唑_5_基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物45)； 1-{4/ -[4-(I，I- 二氟-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物46)；1-{4/ -[4-(2-苄基氧基-I-羟基-乙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(对映异构体A)(化合物47)； 1-{4/ -[4-(2-苄基氧基-I-羟基-乙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(对映异构体B)(化合物48)； I-(4丨-{4-[(S)-l-羟基-2-((R)-l-苯基-乙氧基)-乙基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物49)； 1-(4/ - {4- [3- (4-甲氧基-苯基)-I-甲基-丙基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物50)； 1-{4/ -[3-甲基-4-(l-甲基-3-苯基-丙基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(对映异构体Α)(化合物51)； 1-{4/ -[3-甲基-4-(1-甲基-3-苯基-丙基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(对映异构体B)(化合物52)； 1-(4/ -{4-[3-(2_氯-苯基)-1_甲基-丙基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物53)； 1-(4/ -{4-[3-(4_氯-苯基)-1_甲基-丙基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物54)； I-(4 ' -{4-[3-(2-氯-6-氟-苯基)-1_甲基-丙基氨基]-3_甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物55)； 1-(4/ -{4-[3-(3_氯-苯基)-1_甲基-丙基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(对映异构体Α)(化合物56)； 1-(4/ -{4-[3-(3_氯-苯基)-1_甲基-丙基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(对映异构体B)(化合物57)； I-(4丨-{4-[1-羟基-2-(3-三氟甲基-苄基氧基)_乙基]-3_甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物58)； I-{4 ' -[4-(1-羟基-2-苯乙基氧基-乙基)-3_甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物59)； 1-{4/ -[4-(2，2_ 二氟-I-羟基-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(对映异构体Α)(化合物60)； 1-{4/ -[4-(2，2_ 二氟-I-羟基-4-苯基-丁基)-3_甲基-异噁唑_5_基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(对映异构体B)(化合物61)； I-(4 ' -{4-[2，2_ 二氟-4-(4-氟-苯基)-1-羟基-丁基]_3_甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物62)； I-(4丨-{4-[1_羟基-2-(3-三氟甲基-苄基硫基)_乙基]-3_甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物63)； I-(4 ' -{4-[2，2_ 二氟-I-羟基-4-(4-三氟甲基-苯基)-丁基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物64)； I-{4丨-[4-((S)-2-苄基硫基-I-羟基-乙基)-3_甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物65)； 1-{4/ -[4-(1_乙基-3-苯基-丙基氨基)-3_甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物66)； .1-{4/ -[4-(2_羟基-I-甲基-3-苯基-丙基氨基)-3_甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(非对映异构体A)(化合物67)； .1-{4/ -[4-(2_羟基-I-甲基-3-苯基-丙基氨基)-3_甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(非对映异构体B)(化合物68)； .1-{4' -[4-(1，3_ 二甲基-3-苯基-丁基氨基)-3_甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物69)； . 1-{4/ -[4-(1_羟基-3，3-二甲基-4-苯基-丁基)-3_甲基-异噁唑_5_基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物70)； N-U-Wi - (3-甲基-4-苯乙基硫基甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羰基}_甲磺酰胺(化合物71)； N-[l-(4' -{4-[(S)-l-羟基-2-((R)-l-苯基-乙氧基)-乙基]_3_甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羰基]-甲磺酰胺(化合物72)； N-(l-{4/ -[4-((S)-2-苄基氧基-I-羟基-乙基)-3_甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羰基)-甲磺酰胺(化合物73)； N-(I-{4 ; -[4-(1_羟基-2-苯乙基氧基-乙基)-3_甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羰基)-甲磺酰胺(化合物74)； N-(I-{4 ' -[4-(2，2_ 二氟-4-苯基-丁基)-3_甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羰基)-甲磺酰胺(化合物75)； N-(I-{4' -[4- (2，2- 二氟-I-羟基-4-苯基-丁基)_3_甲基-异噁唑_5_基]-联苯-4-基}-环丙烷羰基)-甲磺酰胺(化合物76)； N-(l-{4/ -[4-((S)-2-苄基硫基-I-羟基-乙基)-3_甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羰基)-甲磺酰胺(化合物77)； N- (I- {4' - [4-(I-羟基-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羰基)-4-甲基-苯磺酰胺(化合物78)； N-(环丙基磺酰基)-I-(4' -(4-(I-羟基-4-苯基丁基)-3-甲基异噁唑-5-基)联苯-4-基)环丙烷甲酰胺(化合物79)； 或其药学可接受盐。
12.药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1-11中的任一项的化合物，或其药学可接受盐。
13.权利要求12的药物组合物，其中其中配制所述药物组合物用于静脉注射、皮下注射、口服给药、吸入、鼻腔给药、局部给药、眼部给药或耳部给药。
14.权利要求12的药物组合物，其中所述药物组合物为片剂、丸剂、胶囊剂、液体、吸入剂、鼻腔喷雾溶液剂、栓剂、混悬剂、凝胶剂、胶质、分散剂、混悬剂、溶液剂、乳剂、软膏剂、洗齐U、滴眼剂或滴耳剂。
15.权利要求1-11中的任一项的化合物或其药学可接受盐在治疗哺乳动物中的癌症的用途。
16.权利要求1-11中的任一项的化合物或其药学可接受盐在治疗或预防哺乳动物中的纤维化中的用途。
17.权利要求1-11中的任一项的化合物或其药学可接受盐在治疗或预防哺乳动物中的以下疾病中的用途肺纤维化、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肾纤维化、急性肾损伤、慢性肾疾病、肝纤维化、皮肤纤维化、肠纤维化、乳腺癌、胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌、成胶质细胞瘤、骨癌、结肠癌、肠癌、头颈癌、黑色素瘤、多发性骨髓瘤、慢性淋巴细胞白血病、癌疼痛、瘤转移、移植器官排斥、硬皮病、眼纤维化、与年龄相关的黄斑退行性改变(AMD)、糖尿病视网膜病变、胶原血管病、动脉粥样硬化、雷诺现象或神经性疼痛。
全文摘要
本申请描述了作为溶血磷脂酸受体拮抗剂的化合物。还描述了包含本申请所述化合物的药物组合物和药品，以及单独地和与其它化合物组合地使用这种拮抗剂治疗LPA依赖性或LPA介导的病症或疾病的方法。
文档编号A61P35/00GK102666504SQ201080054528
公开日2012年9月12日 申请日期2010年10月1日 优先权日2009年10月1日
发明者B.A.斯特恩斯, D.沃尔科茨, J.H.哈特钦森, J.M.斯科特, J.M.阿鲁达, L.赵, N.S.斯托克, T.J.塞德斯, Y.P.特隆格 申请人:艾米拉医药股份有限公司