专利名称：新的螺哌啶化合物的制作方法
新的螺哌啶化合物
目前批准的治疗糖尿病的药物的施用伴有不希望的有害作用，所述有害作用有时包括低血糖、肝损伤、胃肠疾病、体重增加或其他可能与PPAR Y活性有关的不希望的作用。GPR40是G蛋白偶联受体，据报道其在啮齿动物胰岛P细胞、胰岛素瘤细胞系和人类胰岛中以高水平优势表达。该受体通过中链脂肪酸和长链脂肪酸激活，因此该受体还被称为FFAR1 (游离脂肪酸受体I)。胰岛素分泌的葡萄糖依赖性是激活GPR40的一个重要特征，使得该受体成为开发用于治疗2型糖尿病(“T2D”)的有效疗法的极好的靶点。最近公开的US专利申请US 2009/0170908A1 ( “ ’ 908”)，概括地公开了具有烃螺基团特征的化合物，并且说明具有作为G蛋白偶联受体40(“GPR40”)调节剂的活性。‘908公开物的化合物为要求在螺官能团中不存在杂原子的烃螺基团的化合物。相反，许多本发明所述的螺哌啶化合物提供了所需要的对GPR40的选择性激活而且没有可检测出的PPAR活性。本发明的化合物为强效的GPR40激活剂。本发明提供了通过独特的(与可商业获得的治疗法相比)药理学机制发挥作用的所需要的新治疗选择，且进一步提供了与PPARy相比选择性激活GPR40的化合物。本发明的化合物作为选择性的GPR40激活剂的药理学特性可以特别合乎需要地用于治疗T2D。此外，通过避免与PPARy调节相关的作用，该选择性的GPR40调节在用于治疗T2D时可提供特别合乎需要的安全特性。本发明涉及下式的化合物或其可药用盐
权利要求
1.下式的化合物或其可药用盐
2.如权利要求I所述的化合物或其盐，其中R1是H。
3.如权利要求1-2中任意一项所述的化合物或其盐，其中R5是-C= CCH3。
4.如权利要求3所述的化合物或其盐，其中化合物是S异构体。
5.如权利要求I所述的化合物或其盐，其中R1是F且R5是H。
6.如权利要求1-5中任意一项所述的化合物，其中Z2是-S-。
7.如权利要求1-6中任意一项所述的化合物或其盐，其中Z1是-cog-。
8.如权利要求1-7中任意一项所述的化合物或其盐，其中R3是H或CH3。
9.如权利要求1-8中任意一项所述的化合物或其盐，其中Z3是-C(R4) _。
10.如权利要求9所述的化合物或其盐，其中R4是H。
11.如权利要求1-10中任意一项所述的化合物或其盐，其中X是-CH=CH-。
12.如权利要求1-10中任意一项所述的化合物或其盐，其中X是-N(R7)CH2-。
13.如权利要求12所述的化合物或其盐，其中R7是CH3。
14.如权利要求1-13中任意一项所述的化合物，其中化合物是可药用盐。
15.下式的化合物或其可药用盐 o
16.药物组合物，其包含可药用的载体和至少一种如权利要求1-15中任意一项所述的化合物或其可药用盐。
17.如权利要求16所述的药物组合物，其还包含另一种药学活性剂。
18.治疗哺乳动物的糖尿病的方法，该方法包含向哺乳动物施用如权利要求1-15中任意一项所述的化合物或其可药用盐的步骤。
19.如权利要求1-15中任意一项所述的化合物或其可药用盐，其用于治疗。
20.如权利要求1-15中任意一项所述的化合物或其可药用盐，其用于治疗糖尿病。
全文摘要
提供了下式的化合物或其可药用盐和药物组合物，以及治疗糖尿病的方法。
文档编号A61K31/438GK102648195SQ201080054116
公开日2012年8月22日 申请日期2010年11月19日 优先权日2009年11月30日
发明者C·哈姆杜希, J·P·莱恩斯瓦拉, P·麦提 申请人:伊莱利利公司