专利名称：门冬氨酸洛美沙星化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及含有洛美沙星门冬氨酸盐晶型的药物组合物、制备方法及该晶型用于制造治疗忧郁症的药物中的应用。
背景技术：
感染性疾病是临床上最常见的一类疾病，涉及临床几乎所有专科，也是引起患者死亡的最常见的原因之一。据世界卫生组织1997年报告，患感染性疾病死亡的人数高达各类原因死亡人数总和的33. 3%。在我国，由于广大的农村人口以及仍还很落后的医疗保键系统，危害人民健康的主要疾病仍是由各种致病菌引起的感染性疾患，并且也是引起致残和死亡的主要原因。抗感染药是人类与感染性疾病作斗争的有力武器，其数量最大、种类最多、发展最快，并且这方面药物的市场需求历来十分旺盛。据统计，抗感染类药物的销售额占世界药品销售额的15%左右，仅次于心血管类药物。在我国，抗感染药占整个药品销售 14%左右的市场份额，在所有药品类型中名列第一。氟喹诺酮类药物(fluoroquinolone)是近些年来迅速发展起来的抗菌药物，具有抗菌谱广、抗菌力强与其它常用抗菌药无交叉耐药性等诸多特点。其1997年世界销售额 30. 4亿美元。目前，很多新氟喹诺酮类及结构修饰物的出现，使这类早期应用有限的化合物发展成具有相当广谱抗菌活性，良好药代动力学性质的药物，因而越来越受到世界各国的关注与重视，成为竞相生产开发与应用的品种。国际学术界将喹诺酮类药物的研发划分为四个阶段第一阶段为发展初期，时间为20世纪70年代，主要产品有萘啶酸、吡哌酸等，这些产品仅有中等程度的抗革兰氏阴性菌活性，且药代动力学及安全性不理想，现已基本属于淘汰品种。从第二阶段开始，喹诺酮进入快速发展时期，化学修饰在其主环6或8位加入氟原子后又被称为氟喹诺酮，代表产品有诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星。氟喹诺酮类产品的相继问世，使学术界对喹诺酮产品有了全新的评价并得到了广泛的临床应用，获得一致好评，其综合临床疗效以革兰氏阴性菌而言，已超过了青霉素家族，达到了第一、二代头孢菌素的效果。其中环丙沙星的抗菌活性最强，在国际上占此阶段产品销量之首，1990年销售额超过8亿美元，位居所有抗生素类药物第二位，1989-1995年连续稳居美国处方药物第四位，据预测今后几年内，环丙沙星仍将保持畅销，年贸易额将达到15亿美元。第三阶段是进入20世纪90年代以来的新上市产品， 与老的氟喹诺酮类化合物相比，药效学上的抗菌谱扩大到抗革兰氏阴性及阴性菌，衣原体、 支原体及细胞内致病菌，抗菌活性也大大提高，同时药代动力学及安全性也有了很大的改善，综合临床疗效达到新的水平，学术界公认已完全达到了超过第三代头孢菌素的效果。近年来，微生物对其耐药性的增长引起很大的关注。在过去的几年中，新氟喹诺酮药的研究是以改善微生物特性为靶标的⑴增强抗肺炎球菌的活性；⑵增强抗革兰氏阳性球菌的活性；⑶增强抗葡萄球菌的活性，特别是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)M^I强抗厌氧菌的活性；ω增强抗耐环丙沙星和氧氟沙星的活性；(6)增强抗革兰氏阴性菌的活性；(7)降低耐药性出现率。随后出现的药物在某些方面趋于满足上述要求。在品种上，已上市的喹诺酮产品有几十个品种，是抗感染药物中开发最活跃的领域之一。随着药物化学的发展，现在人们可以推测许多侧链可能具有的某种药化性质，因而可以通过计算机优化结构及选定药物的发展方向，其发展趋势将有可能超过内酰胺类药物，成为21世纪的抗感染药物的主要品种。20世纪80年代上市的品种达11种，它们是诺氟沙星、依诺沙星、培氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星、洛美沙星、罗氟沙星、氟罗沙星、妥舒沙星、左氟沙星、司帕沙星等。洛美沙星(Lomefloxacin)，由日本北陆制药公司和盐野义制药公司共同研制开发的，由美国karle公司生产的产品(商品名为Maxaquin)上市。氟喹诺酮类药物具有抗菌谱广、抗菌力强、耐受性好等特点，口服制剂广泛用于临床，其注射剂可提高血药浓度，增强疗效，扩大应用范围。是一种理想的非肠道给药途径。但由于氟喹诺酮类药物水溶性差，一般用适应人体生理的有机酸(如乳酸、天冬氨酸、葡萄糖酸等)或无机酸(如盐酸等)与其成盐来增加药物在水中的溶解性，以达到注射剂所需的浓度。门冬氨酸洛美沙星较盐酸洛美沙星有更好的溶解性和稳定性。门冬氨酸洛美沙星注射液通过打针或输液的方式直接注入人体，使洛美沙星的血药浓度达峰时间缩短，利于患者特别是危重病患者用药和尽快见到疗效。通用名门冬氨酸洛美沙星；
化学名1-乙基-6，8- 二氟-1，4- 二氢-7- (3-甲基-1-哌嗪基)-4"氧代-3-喹啉羧酸门冬氨酸盐；
结构式=C17H19F2N3O3rpC4H7NO4 ； 分子量484. 46 ；
权利要求
1. 式(I)所示的门冬氨酸洛美沙星化合物，
2.权利要求1所述的晶型，其特征在于所述晶型的熔点为262-265 。
3.权利要求1所述的门冬氨酸洛美沙星晶型的制备方法，通过将门冬氨酸洛美沙星溶于非质子溶剂中，加入门冬氨酸乙醚至ΡΗ1-3得到。
4.权利要求3所述的制备方法，其特征在于包括下列步骤通过将门冬氨酸洛美沙星溶于5—10倍二甲基甲酰胺中，开动搅拌，加热升温到50°C —55°C，过滤，滤液冷至 50C -10°C，加入门冬氨酸乙醚至PH1-3，然后冷至0°C _5°C，保温搅拌12 —15小时。对析出的结晶进行过滤，用50ml无水乙醚均分三次洗涤，室内放置1小时，然后移至真空干燥箱中，室温真空干燥3小时，得到门冬氨酸洛美沙星白色结晶性粉末。
5.一种含有权利要求1所述晶型的门冬氨酸洛美沙星与一种或多种药学上可接受的载体组成的门冬氨酸洛美沙星组合物。
6.权利所要求5所述的组合物，其特征在于该组合物用于制备注射剂。
全文摘要
本发明涉及洛美沙星门冬氨酸盐的晶型及其制备方法，本发明还涉及含有上述晶型的门冬氨酸洛美沙星的药物组合物及该晶型用于制造治疗对革兰氏阳性或阴性细菌敏感菌所致的人或动物的呼吸道感染，泌尿生殖系统感染，胃肠道细菌感染，腹腔、胆道、伤寒等感染，骨和关节感染，皮肤软组织感染，败血症等全身感染，其他感染，如副鼻窦炎、中耳炎、眼睑炎等药物中的应用。
文档编号A61K31/496GK102276582SQ201110227959
公开日2011年12月14日 申请日期2011年8月10日 优先权日2011年8月10日
发明者严洁, 黄欣 申请人:天津市汉康医药生物技术有限公司