专利名称：一种黄烷衍生物的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及药用植物南酸枣所含黄酮与黄烷衍生物的制备方法，以及这些化合物用于制备抗缺氧药物、抗缺氧保健品等功能性食品的用途。
背景技术：
氧在人的生命活动中是不可或缺的，在体内组织和细胞的能量代谢中氧分子发挥着重要作用。多种因素可导致人体组织和细胞的供氧不足，如某些疾病或身处特殊低氧环境(如高原)等，而缺氧又反过来可造成细胞、组织损伤乃至各种严重疾病，如严重的呼吸系统疾病以及并发的心脑血管疾病、免疫机能低下等。严重缺氧往往还成为许多相关危重病人死亡的直接原因。因此，抗缺氧剂的研究与开发受到关注。1Choerospon dias axi 1 laries (Roxb.) Burtt. et Hill. ^ ^M^4 SlΦ 属植物，其树皮和果实入药(江苏新医学院编，中药大辞典，上册，上海，上海人民出版社， 1977年，第397-398页和第1564页)，干燥果实已作为中药“广枣”收入我国2005年版药典(国家药典委员会，中华人民共和国药典，一部，北京，化学工业出版社，2005年，第四-30 页)。南酸枣的化学成分有些已有报道，其粗提物、总黄酮或某些单体化合物的抗菌、抑制血小板聚集、抗肿瘤等活性也有报道(李长伟等；南酸枣的研究进展解放军药学学报，2008 年第M卷第3期，第231-234页)。此外，南酸枣果实总黄酮的缺氧保护作用也曾有文献记载(李增晞等；广枣总黄酮对动物耐缺氧和急性心肌缺血的保护作用中草药，1984年第 15卷第6期，第25-27页)，但并未阐明其中抗缺氧活性成分。本发明涉及的从南酸枣中分离制备的黄酮及黄烷类化合物的抗缺氧活性及其用途至今未见报道。
发明内容
本发明旨在提供具有抗缺氧活性的黄酮与黄烷衍生物的制备方法，以及这些化合物作为抗缺氧剂的用途。本发明人发现药用植物南酸枣的含水醇浸膏、含水醇浸膏的乙酸乙酯萃取物、正丁醇萃取物及柱层析组分等具有很好的抗缺氧活性，并从中首次分离得到了具有抗缺氧活性的柚皮素-4' -0-(6" -0-没食子酰基-β-D-葡萄吡喃糖)苷(式I化合物，以下又称作化合物I)、槲皮素-7-0-β -D-葡萄吡喃糖苷(式II化合物，以下又称作化合物 II)、3' -0-没食子酰基花青素Β-3(式III化合物，以下又称作化合物III)、(+)-儿茶素 (6' -8) (+)_儿茶素(式IV化合物，以下又称作化合物IVhdihydrodicatechin A (式V化合物，以下又称作化合物V)、gambiriinA3 (式VI化合物，以下又称作化合物VI) ,gambiriin A1 (式VII化合物，以下又称作化合物VII)等七个黄酮与黄烷衍生物，其中化合物I为新化合物。
式 I
OH式II
OH式III 式 IV式V式 VI 式 VII本发明化合物I、II、III、IV、V、VI、VII可通过所含酚羟基等酸性基团与碱金属或碱土金属形成盐，或铵盐，也可以与镁、钙、铁等多价金属离子形成络合物或螯合物。因此，本发明的第一个方面涉及二氢黄酮类化合物1(式I化合物)或其药学上可接受的盐、络合物或螯合物及其用于制备抗缺氧药物、抗缺氧保健品等功能性食品中的用途。本发明的第二个方面涉及上述黄酮类化合物II (式II化合物)和黄烷衍生物类化合物III (式III化合物)、IV(式IV化合物)、V(式V化合物)、VI (式VI化合物)、 VII (式VII化合物)或其药学上可接受的盐、络合物或螯合物用于制备抗缺氧药物、抗缺氧保健品等功能性食品中的用途。本发明的第三个方面涉及上述二氢黄酮类化合物I (式I化合物)、黄酮类化合物 II (式II化合物)、黄烷衍生物类化合物III (式III化合物)、ιν(式IV化合物)、v(式V 化合物)、VI (式VI化合物)和VII (式VII化合物)或其药学上可接受的盐、络合物或螯合物类的制备方法，所述方法包括用醇或含水醇对植物原料如南酸枣进行提取，再经过分离纯化得到目标化合物。本发明进一步的方面涉及化合物I (式I化合物)。本发明更进一步的方面涉及抗缺氧药物组合物，其包含一种或多种上述化合物I、
II、III、IV、V、VI、VII，或其药学上可接受的盐、络合物或螯合物，以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。本发明的第五个方面涉及抗缺氧保健品等功能性食品，其含有上述一种或多种化合物I、II、III、IV、V、VI、VII，或其药学上可接受的盐、络合物或螯合物。具体来说，上述化合物I、II、III、IV、V、VI和VII的制备方法如下用含水醇浸泡提取药用植物南酸枣材料，获得含有上述化合物的粗浸膏，再用常规分离手段纯化得到粗浸膏中的上述化合物。所述含水醇是的含水乙醇，优选的是60% 95% (ν/ν)的含水乙醇。所述的常规分离手段包括天然产物化学领域的专业人士所熟知的液-液萃取、柱层析、薄层层析、高效液相层析及重结晶等。本发明采用大鼠嗜铬细胞瘤PC12细胞，用MTT法测试评价了上述化合物I、II、
III、IV、V、VI、VII的抗缺氧活性。经实验证实，上述化合物对PC12细胞的缺氧损伤均具有很好保护作用。因此，本发明的上述化合物I、II、III、IV、V、VI、VII均可作为抗缺氧剂用于防治各种缺氧性疾病或改善和减轻低氧环境下与缺氧相关的各种不适症状。本发明化合物可以单独使用或组合使用，也可与药学上可接受的各种载体、赋形剂或辅料配伍，制成抗缺氧药物用于防治缺氧引起的各种病症，或可以制成具有抗缺氧功能的保健品或食品添加剂，用于预防、改善或减轻缺氧条件下的各种症状。本发明中的术语“药学上可接受的盐”是指药用无机或有机盐。化合物I、II、III、
IV、V、VI、VII中所含酚羟基等酸性基团可以使化合物与碱金属或碱土金属形成药用盐，也可以形成药用铵盐，优选但不限于铵(或胺)盐、钠盐、钾盐、镁盐或钙盐。本发明中的术语 “药学上可接受的络合物或螯合物”是指药用金属络合物或螯合物，优选但不限于镁、钙、铁等金属络合物或螯合物。本发明的化合物可以单独或以药物组合物的形式给药。给药途径可以是口服、非肠道或局部给药。药物组合物可根据给药途径配成各种适宜的剂型。本发明化合物的药物组合物可以以下面的任意方式施用口服，喷雾吸入，直肠用药，鼻腔用药，颊部用药，局部用药，非肠道用药，如皮下，静脉，肌内，腹膜内，鞘内，心室内，胸骨内和颅内注射或输入，或借助一种外植储器用药。其中优选口服、腹膜内或静脉内给药方式。当口服用药时，本发明化合物可制成任意口服可接受的制剂形式，包括但不限于片剂、胶囊、水溶液或水悬浮液。其中，片剂使用的载体一般包括乳糖和玉米淀粉，另外也可加入润滑剂如硬脂酸镁。胶囊制剂使用的稀释剂一般包括乳糖和干燥玉米淀粉。水悬浮液制剂则通常是将活性成分与适宜的乳化剂和悬浮剂混合使用。任选地，以上口服制剂形式中还可加入一些甜味剂、芳香剂或着色剂。当皮肤局部施用时，本发明化合物可制成适当的软膏、洗剂或霜剂制剂形式，其中将活性成分悬浮或溶解于一种或多种载体中。软膏制剂可使用的载体包括但不限于矿物油、液体凡士林、白凡士林、丙二醇、聚氧化乙烯、聚氧化丙烯、乳化蜡和水；洗剂或霜剂可使用的载体包括但不限于矿物油、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、吐温60、十六烷酯蜡、十六碳烯芳醇、2-辛基十二烷醇、苄醇和水。本发明化合物还可以无菌注射制剂形式用药，包括无菌注射水或油悬浮液或无菌注射溶液。其中，可使用的载体和溶剂包括水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，灭菌的非挥发油也可用作溶剂或悬浮介质，如单甘油酯或二甘油酯。另外需要指出，本发明化合物的使用剂量和使用方法取决于诸多因素，包括患者的年龄、体重、性别、自然健康状况、营养状况、各种提取物或各种化合物的活性强度、服用时间、代谢速率、病症的严重程度以及诊治医师的主观判断。
具体实施例方式下列实施例将进一步说明本发明，但并不对本发明构成任何限制。在以下实施例中，称为化合物I的是二氢黄酮类化合物“柚皮素-4' -0-(6" -0-没食子酰基-β-D-葡萄吡喃糖)苷，即式I化合物”；称为化合物II 的是黄酮苷类化合物“槲皮素-7-0-β -D-葡萄吡喃糖苷，即式II化合物”；称为化合物III 的是没食子酰基花青素类化合物“3' -0-没食子酰基花青素Β-3，即式III化合物”；称为化合物IV的是花青素类化合物“(+)-儿茶素(6' -8)(+)-儿茶素，即式IV化合物”；称为化合物V的是二聚儿茶素类化合物“dihydrodicatechin Α,即式V化合物”；称为化合物VI 的是一个查尔-儿茶素类化合物“gambiriin A3，即式VI化合物”，称为化合物VII的是另一个查尔-儿茶素类化合物“gambiriin A1,即式VII化合物”。
权利要求
1.式V化合物或其药学上可接受的盐、络合物或螯合物用于制备抗缺氧药物以及抗缺氧保健品的用途，
2.式V化合物或其药学上可接受的盐、络合物或螯合物用于制备预防和/或治疗各种缺氧性疾病或改善和减轻低氧环境下与缺氧相关的各种不适症状的药物的用途。
3.药物组合物，其包含式V化合物，或其药学上可接受的盐、络合物或螯合物，以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂；所述药物组合物用于预防和/或治疗各种缺氧性疾病或改善和减轻低氧环境下与缺氧相关的各种不适症状。
4.保健食品，其包含式V化合物，或其药学上可接受的盐、络合物或螯合物；所述保健食品用于预防和/或治疗各种缺氧性疾病或改善和减轻低氧环境下与缺氧相关的各种不适症状。
全文摘要
本发明涉及药用植物南酸枣所含黄酮与黄烷衍生物，其制备方法，以及这些化合物用于制备抗缺氧药物、抗缺氧保健品等功能性食品的用途。
文档编号A61P39/00GK102247354SQ20111024728
公开日2011年11月23日 申请日期2008年9月24日 优先权日2008年9月24日
发明者崔承彬, 李明明, 李长伟, 范明, 蔡兵, 韩冰 申请人:中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所