专利名称：用于治疗和预防病毒感染的新型环孢菌素衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新型环孢菌素衍生物、包含其的药物组合物和使用其治疗或预防病毒感染的方法。
背景技术：
天然存在的环孢菌素是从真菌分离的聚-N-甲基的、环状的i^一肽。环孢菌素A具有免疫抑制活性并已用于预防肾脏、心脏和肝脏移植接受者中的排斥反应将近40年。其具有抗炎性质并且对于治疗类风湿性关节炎、严重银屑病、Behget葡萄膜炎和干眼病是有用的。此外，其对于治疗严重的溃疡性结肠炎、克罗恩病、斑秃、再生障碍性贫血、HSV-1角膜基质炎、系统性红斑狼疮和严重的狼疮性肾炎是有用的。发现环抱菌素A 的抗 HIV 活性(Klatzmann, D.，等人，1986, C R Acad.Sc1.1II，303 (9):343-8 ；ffainberg, Μ.A.，等人，1988，Blood, 72，1904-10 ；Luban, J.，等人，1993，Cell, 73,1067-1078 ;其中的每一个通过引用并入本文)。其非免疫抑制性衍生物NM-811被报告由于抑制亲环蛋白A的能力而具有强效抗HIV活性(Franke, E.K.,等人，1994,Nature, 372, 359-362 ；Thali, Μ.，等人，1994，Nature, 372, 363-365 ；Gamble, T.R.，等人，1996, Cell,87,1157-1159 ；Rosenwirth B.,等人，1994, Antimicrob.Agents Chemother.，38，1763-1772 ;其中的每一个通过引用并入本文)。环孢菌素A和其非免疫抑制性衍生物，诸如NM-811 (N-MeIle-4-环孢菌素)、Debio-025和SCY-635，抑制亲环蛋白，亲环蛋白与HCV蛋白NS5B相互作用并刺激NS5B的RNA-结合活性。因此，这些化合物具有有效的抗HCV活性(Watashi，K.，等人，2007，Rev.Med.Virol.，17:245-252.37 ；Inoue, K.，等人，2001, Nippon Rinsh0.，59,1326-30 ；Inoue,K.,等人,2003, J.Gastroenterol.,38,567-72 ；ffatashi, K.,等人,2003, Hepatology, 38,1282-8 ；Gaither, L.A.，等人，2010，Virology，397，43-55 ;其中的每一个通过引用并入本文)。目前，NIM-81K Debio-025和SCY-635正经历治疗HCV的临床试验。NIM-811和Debio-025具有与环孢菌素A相似的化学结构，并具有不好的药代动力学概况和不好的口服吸收。此外，它们被P450代谢而诱导药物相互作用(Lill，J.，等人，2000，Am J Health-Syst Pharm 57，1579 ;通过引用并入本文)。SCY-635具有改善的药代动力学概况和低血清结合。此外，其被P450较少地代谢并具有药物-药物相互作用的低潜能。通过使用Hopkins, S.等人,2010, Antimicrob.Agents Chemother.，54，660-672开发的，通过引用并入本文的萤光素酶终点法，SCY-635的体外抗HCV活性(EC5tl)被报告为0.10 μ M0然而，根据我们实验室的测试结果，SCY-635化学上是不稳定的。SCY-635易 于通过差向异构化而转化成其非对映异构体，预期该非对映异构体具有对亲环蛋白的不好的结合活性，并因此可影响其体内抗病毒活性。
还发现环孢菌素A和其非免疫抑制性衍生物通过抑制亲环蛋白拥有抗HBV活性(Chokshi, S.,等人，2011, Abstract 190 (Poster Presentations), 46thAnnual Meetingof the European Association for the Study of the Liver(EASL 2011), Berlin,March 30-April 3 ；Tian, X.C.，等人，2010, J.Virol.，84，3373-3381 ；Xia, W.L.，等人，2004, Hepatobiliary Pancreat Dis Int.,4,18-22 ；Michael, J.,等人，2003, J.Virol.,77,7713-7719 ;其中的每一个通过引用并入本文)。另外，报告亲环蛋白调节多种病毒包括甲型流感病毒、严重急性呼吸系统综合征冠状病毒、和牛痘病毒的生命周期和发病机制(Castro，A.P.，等人，2003，J.Virol.,77,9052-9068 ；Chen, Z.，L.，等人，2005，J.1nfect.Dis.191,755-760 ；Liu, X.L.，等人，2009，Cell Microbiol.，11,730-741 ;其中的每一个通过引用并入本文)。环孢菌素A和其非免疫抑制性衍生物也拥有这样的抗病毒活性。N-MeVal-4-环孢菌素(SDZ 220-384)，另一种非免疫抑制性环孢菌素衍生物，被报告具有与NM-811相似的生物活性(Fliri，H.，等人，1993，Ann.N Y Acad Sc1.696，47-53 ；Zenke, G.，等人，1993，Ann N Y Acad Sc1.23 ；685:330-5)。丙型肝炎病毒(HCV)是黄病毒科的小的(大小为55_65nm)、有包膜的、正义单链RNA病毒。HCV具有高复制率和异常高的突变率。感染HCV的大多数人(约80% )发展慢性、持久的感染。超过400万美国人已感染HCV和预计全球超过2亿人具有慢性感染。预计每年美国发生约35，000例丙型肝炎新病例。在美国，HCV感染造成全部慢性肝病的约50%、全部肝移植的30%和全部肝硬化、末期肝病和肝癌的30%。peg-干扰素和利巴韦林组合是用于慢性丙型肝炎的标准治疗但具有低的对抗HCV感染的效力。最近，FDA批准了Vertex的Incivek (特拉匹韦)和Merck的Victrelis (波西普韦)作为目前治疗HCV的干扰素/利巴韦林疗法的附加疗法。两种药物均是HCV蛋白酶抑制剂并靶向病毒以阻止其复制。然而，由于HCV的快速突变，可在短时间内发展对新药物的药物抗性。存在对用于HCV治疗的有效治疗剂的需求。
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乙型肝炎病毒(HBV)是42nm的部分双链的DNA病毒,主要包括被含有表面抗原(HBsAg)的外部脂蛋白包膜围绕的27nm核衣壳蛋白核心(HBcAg)。世界人口的约四分之一，超过20亿人，已感染乙型肝炎病毒。这包括3.50亿病毒的长期携带者。该病在亚洲和非洲的部分地区导致流行病，并且其是中国的地方病。慢性乙型肝炎将导致肝硬化和肝癌一一种对目前的化疗响应非常差的致命性疾病。虽然该感染是可通过疫苗接种预防的，且HBV载量和复制可通过目前的抗病毒药物拉米夫定(Epivir)、阿德福韦Otepsera)、替诺福韦(Viread)、替比夫定(Tyzeka)和恩替卡韦(Baraclude)和两种免疫系统调节物干扰素a-2a和聚乙二醇化干扰素a-2a(PegaSyS)降低，但是可用药物中没有一个能清除感染。仍存在对用于治疗或预防HBV感染的有效治疗剂的需要。非免疫抑制性环孢菌素衍生物结合亲环蛋白，亲环蛋白是在对用于病毒复制的病毒蛋白的加工、成熟至关重要的蛋白折叠中催化顺式-反式肽基-脯氨酰基异构化的宿主蛋白家族。其还不同于目前的抗HIV和抗HCV药物，环孢菌素衍生物靶向宿主辅因子-亲环蛋白的优点是推测的对发展抗性的更高遗传障碍(Rosenwirth，B.，等人，1994, Antimicrob.Agents Chemother., 38,1763-1772 ；Tang, H.L.等人，2010, Viruses,2，1621-1634;Hopkins, S.等人，2010, Oral Presentation, Scynexis， s SCY-635Demonstrates Impressive Barrier to Resistance in HCV Treatment,the 45th AnnualMeeting of the European Association for the Study of the Liver(EASL 2010),Vienna, Austria, April 14-18 ;其中的每一个通过引用并入本文)。环孢菌素衍生物影响新的靶标一亲环蛋白，并因此代表对抗HCV的新的作用机制。亲环蛋白是辅助细胞内合成的其他蛋白的折叠和运输的酶家族。蛋白折叠或错误折叠在诸如以下的许多严重疾病的病理生理学中起重要作用:病毒病(HCV、HIV、和单纯疱疹病毒)、中枢神经系统疾患(中风、外伤性脑和脊椎损伤、阿尔茨海默病、帕金森病、和亨廷顿病的线粒体保护)、心血管疾病(心肌梗塞、心脏病发作、和慢性心力衰竭中的再灌注损伤)、癌症、炎症(呼吸系统炎症、哮喘、类风湿性关节炎、干眼病)和包括炎性肠病(克罗恩病和溃疡性结肠炎)、特应性皮炎、抗真菌和抗寄生虫治疗、头发生长、以及肥胖症、糖尿病、肌肉萎缩症、和NSAID诱导的肠病。环孢菌素衍生物靶向亲环蛋白并可在对这些疾病的治疗起关键作用。除非另外定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的含义相同的含义。虽然与本文中描述的方法和材料相似或等同的那些可用于本发明的实践或试验，但是下面描述了合适的方法和材料。本文提及的所有出版物、专利申请、和其他参考文献通过引用整体并入。此外，所述材料、方法、和实施例仅是说明性的，而不意图是限制性的。发明概述在一方面，本发明提供式(I)的化合物:
权利要求
1.一种式⑴的化合物:
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R8是正丁基。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中R8是(E)-丁 -2-烯基。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中R2是乙基。
5.权利要求1所述的化合物，具有式(II)至(V)的结构:
6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中W是O。
7.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中W是S。
8.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中W是％。
9.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中W是ΝΗ。
10.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中W是N(C1-C4)烷基。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中R3是H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、CH2CMe3、苯基、CH2-苯基、^^oh、或。
12.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中R3是-(CH2)i1NRaRb，其中η是为1、2、3、4、5或6的整数；且其中每次出现时Ra和Rb独立地是氢；(C1-C4)烷基，任选地被可以相同或不同的一个或多个基团Rd取代，其中每次出现时Rd独立地是卤素、羟基、O(C1-C4)烷基、C( = 0) (C1-C4)烷基、C( = 0)0(C1-C4)烷基；或Ra和Rb连同它们所连接的氮原子一起形成含有三至七个环原子的饱和的或不饱和的杂环，所述环可任选地含有选自由氮、氧和硫组成的组的另一个杂原子并可任选地被可以相同或不同的选自(C1-C4)烷基、苯基和苄基的一至四个基团取代。
13.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中R3是_(CH2)i1NRaRb，其中η是为1、2、3、4、5或6的整数；且其中Ra和Rb，连同它们所连接的氮原子一起，形成含有三至七个环原子的饱和的或不饱和的杂环，所述环可任选地含有选自氮、氧和硫的另一个杂原子并可任选地被可以相同或不同的选自(C1-C4)烷基、苯基和苄基的一至四个基团取代。
14.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中R3是2-氨基乙基、2-氨基丁基、3-氨基丁基、2-单烷基氨基乙基、2-单烷基氨基丁基、3-单烷基氨基丁基、2-二烷基氨基乙基、2-二烧基氨基丁基或3-二烧基氨基丁基，其中所述烧基是(C1-C4)烧基。
15.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中R3是二甲基氨基乙基、二乙基氨基乙基、甲基乙基氨基乙基、甲基-异-丁基氨基乙基、乙基-异-丁基氨基乙基、甲基_叔_ 丁基氨基乙基或乙基_叔_ 丁基氨基乙基。
16.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中R3是:
17.根据权利要求1-16中任一项所述的化合物，其中R5是H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、苯基、苄基、CH2-S-(C1-C6)烷基、CH2-O-(C1-C6)烷基、(C2-C6)ORa' (C1-C6)-单烷基胺、(C1-C6)-二烷基胺或(C1-C6)-环状胺，其中所述苯基或苄基任选地被选自(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧和卤素的一至三个取代基取代；且^是H、(C「C6)烷基、苯基、CH2-苯基、(C1-C6)烷基 OH、(CH2)pO (CH2)m0H、(CH2)pO (CH2)mO (CH2)m0H、(C「C6)烷基 0(C「C4)烷基、(CH2)pO(CH2)W(C1-C4)烷基或(CH2)pO(CH2)mO(CH2)mO(C1-C4)烷基；p 是为 O、1、2、3、4 或 5 的整数；且 m 是为1、2、3、4或5的整数。
18.根据权利要求1-17中任一项所述的化合物，其中每次出现时Ra和Rb独立地是H、(C1-C6)烷基、苯基、CH2-苯基、(C1-C6)烷基 OH、(CH2)pO (CH2)mOH 或(CH2)pO (CH2)mO (CH2) m0H、(C「C6)烧基 0(C「C4)烷基、(CH2)p0(CH2)m0(C「C4)烷基或(CH2)pO(CH2)mO(CH2)mO(Q-C4)烷基。
19.根据权利要求1-17中任一项所述的化合物，其中Ra和Rb连同它们所连接的氮原子一起形成选自
20.根据权利要求5-19中任一项所述的化合物，其中I代表单键。
21.根据权利要求5-19中任一项所述的化合物，其中Il代表双键。
22.权利要I所述的化合物，具有式(IIa)-(Va)的结构:
23.权利要求1所述的化合物，具有式(IIb)-(Vb)的结构:
24.根据权利要求23所述的化合物，其中R1是氢或(C1-C6)烷基，和R3是(C1-C6)烷基。
25.根据权利要求23所述的化合物，其中R1和R3连同它们所连接的氮原子一起形成选自
26.根据权利要求5所述的化合物，其中: Il代表单键或双键； 每个W独立地是O、S或NR1 ； 每个R1独立地是氢； (C1-C6)烷基，任选地被可以相同或不同的一个或多个基团Rd取代； (C2-C6)烯基或(C2-C6)炔基； (C3-C7)环烷基，任选地用(C1-C6)烷基取代； 苯基，任选地用可以相同或不同的选自卤素、-O(C1-C6)烷基、-c( = O)O(C1-C6)烷基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基的一至五个基团取代； 或杂环，其可以是饱和的或不饱和的，含有五个或六个环原子和可以相同或不同的选自氮、硫和氧的一至三个杂原子； 每个 R3 独立地是
27.根据权利要求22所述的化合物，其中q是I或2。
28.根据权利要求22-27中任一项所述的化合物，其中W是O。
29.根据权利要求22-27中任一项所述的化合物，其中W是S。
30.根据权利要求22-27中任一项所述的化合物，其中W是NH。
31.根据权利要求22-27中任一项所述的化合物，其中W是N-(C1-C4)烷基。
32.根据权利要求22-31中任一项所述的化合物，其中: R5 是 H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、苯基、苄基、CH2-S-(C1-C6)烷基、CH2-O-(C1-C6)烷基、(C2-C6) ORa, (C1-C6)-单烷基胺、(C1-C6) - 二烷基胺或(C1-C6)-环状胺，其中所述苯基或苄基任选地被选自(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧和卤素的一至三个取代基取代；且^是11、(C1-C6)烷基、苯基、CH2-苯基、(C1-C6)烷基 OH、(CH2)pO (CH2)m0H、(CH2)pO (CH2)mO (CH2)m0H、(C1-C6)烷基 O (C1-C4)烷基、(CH2)p0(CH2)m0(C「C4)烷基或(CH2)p0(CH2)m0(CH2)m0(C「C4)烷基；P 是为0、1、2、3、4或5的整数；且111是为1、2、3、4或5的整数。
33.根据权利要求22-31中任一项所述的化合物，其中: R5 是 H、(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、苯基、苄基、CH2-S-(C1-C4)烷基、CH2-O-(C1-C4)烷基、(CH2)2OH 或(CH2)2O(C1-C4)烷基。
34.根据权利要求22-31中任一项所述的化合物，其中R5是H。
35.根据权利要求22-31中任一项所述的化合物，其中R5是甲基。
36.根据权利要求22-35中任一项所述的化合物，其中每次出现时Ra和Rb独立地是H、(C「C6)烷基、苯基、CH2-苯基、(C1-C6)烷基-OH、(CH2)pO (CH2)mOH 或(CH2)pO (CH2)mO (CH2) m0H、(C「C6)烷基-0-(C「C4)烷基、(CH2)p0(CH2)m0(C「C4)烷基或(CH2)p0(CH2)m0(CH2)m0(C「C4)烷基。
37.根据权利要求22-35中任一项所述的化合物，其中每次出现时Ra和Rb独立地是H或(C1-C6)烷基。
38.根据权利要求22-35中任一项所述的化合物，其中Ra和Rb连同它们所连接的氮原子一起形成选自
39.一种化合物，选自: [(R)-(2-(N，N-二乙基氨基)乙基硫)甲基-Sar]-3-[( Y-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素、 [(R)-(2-(N-乙基-N-异丙基氨基)乙基硫)甲基-Sar]-3-[(Y-羟基)-N-MeLeu] _4_环抱菌素、[(R)-(2-(N-异丁基氨基)乙基硫)甲基-Sar]-3-[( Y-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素、 [(R)-(2-(N-乙基-N-异丁基氨基)乙基硫)甲基-Sar]-3-[(Y-羟基)-N-MeLeu] _4_环抱菌素、 [(R)-(2-(N-异丁基-N-甲基氨基)乙基硫)甲基-Sar]-3-[U-羟基)-N-MeLeu] _4_环抱菌素、` [(R)-(2-(N-新戊基氨基)乙基硫)甲基-Sar]-3-[( Y-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素、 [(R)-(2-(N-甲基-N-新戊基氨基)乙基硫)甲基-Sar]-3-[(Y-羟基)-N-MeLeu] _4_环抱菌素、 [(R)-(2-(N-乙基-N-新戊基氨基)乙基硫)甲基-Sar]-3-[(Y-羟基)-N-MeLeu] _4_环抱菌素、 [(R)-(2-(N-哌啶基)乙基硫)甲基-Sar]-3-[( Y-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素、 [(R)-(2-(N-吗啉基)乙基硫)甲基-Sar]-3-[( Y-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素、 [(R)-(2-(N-硫代吗啉基)乙基硫)甲基-Sar]-3-[( Y-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素、 [(R) - (2- (4-甲基-N-哌嗪基)乙基硫)甲基-Sar] -3-[(y-羟基)-N-MeLeu] ~4~ 环孢菌素， [(R)-(3-(N，N-二乙基氨基)丙基硫)甲基-Sar]-3-[( Y-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素、 [(R)-(3-(N-乙基-N-异丙基氨基)丙基硫)甲基-Sar]-3-[(Y-羟基)-N-MeLeu] _4_环抱菌素、 [(R)-(3-(N-新戊基氨基)丙基硫)甲基-Sar]-3-[( Y-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素、[(R)-(3-(N-吡咯烷基)丙基硫)甲基-3&1']-3-[(￥-羟基)4^61^11]-4-环孢菌素， [(R) - (3- (N-哌啶基)丙基硫)甲基-Sar] -3-[(y-羟基)-N-MeLeu] -4-环孢菌素、 [(R)-(3-(N-吗啉基)丙基硫)甲基-Sar]-3-[( Y-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素、 [(R) - (3- (N-硫代吗啉基)丙基硫)甲基-Sar] -3-[(y-羟基)-N-MeLeu] -4-环孢菌素、 [(R) - (3- (4-甲基-N-哌嗪基)丙基硫)甲基-Sar] -3-[(y-羟基)-N-MeLeu] ~4~ 环孢菌素、 [(R) - (4- (N，N- 二乙基氨基)丁基硫)甲基-Sar] -3-[(y-羟基)-N-MeLeu] -4-环孢菌素、 [(R)-(4-(N-乙基-N-异丙基氨基)丁基硫)甲基-Sar]-3-[(Y-羟基)-N-MeLeu] _4_环抱菌素、 [(R) - (4- (N-异丁基氨基)丁基硫)甲基-Sar] -3- [ ( Y -轻基)-N-MeLeu] ~4~ 环孢菌素、 [(R)-(4-(N-异丁基-N-甲基氨基)丁基硫)甲基-Sar]-3-[U-羟基)-N-MeLeu] _4_环抱菌素， [(R)-(4-(N-乙基-N-异丁基氨基)丁基硫)甲基-Sar]-3-[(Y-羟基)-N-MeLeu] _4_环抱菌素、 [(R) - (4- (N-新戊基氨基)丁基硫)甲基-Sar] -3-[(y-羟基)-N-MeLeu] -4-环孢菌素、 [(R)-(4-(N-甲基-N-新戊基氨基)丁基硫)甲基-Sar]-3-[(Y-羟基)-N-MeLeu] _4_环抱菌素、 [(R) -(4-(N-哌唳基)丁基硫)甲基-Sar]_3_[ ( Y -轻基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素、 [(R) -(4-(N-吗啉基)丁基硫)甲基-Sar]_3_[ ( Y -轻基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素、 [(R) - (4- (N-硫代吗啉基)丁基硫)甲基-Sar] -3-[(y-羟基)-N-MeLeu] -4-环孢菌素、 [(R) - (4- (4-甲基-N-哌嗪基)丁基硫)甲基-Sar] -3-[(y-羟基)-N-MeLeu] ~4~ 环孢菌素、 [(R)-(3-(N-吗啉基)丙氧基)甲基-Sar]-3-[( Y-羟基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素、[(R)-(2-(N，N-二乙基氨基)乙基硫)甲基-Sar]-3-[( Y-甲氧基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素、 [(R)-(2-(N-吡咯烷基)乙基硫)甲基-Sar]-3-[( Y-甲氧基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素、 [(R)-(3-(N，N-二甲基氨基)丙基硫)甲基-Sar]-3-[( Y-甲氧基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素、 [(R)-(3-(N，N-二乙基氨基)丙基硫)甲基-Sar]-3-[( Y-甲氧基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素、 [(R)-(3-(N-哌啶基)丙基硫)甲基-Sar]-3-[( Y-甲氧基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素、 [(R) -(4-(N-哌唳基)丁基硫)甲基-Sar]_3_[ ( Y -甲氧基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素、 [(R)-(2-(N，N-二乙基氨基 )乙氧基)甲基-Sar]-3-[( Y-甲氧基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素、和 [(R)-(3-(N，N-二乙基氨基)丙氧基)甲基-Sar]-3-[( Y-甲氧基)-N-MeLeu]-4-环孢菌素。
40.一种化合物，具有以下结构:
41.一种药物组合物,包含至少一种根据权利要求1-36中任一项所述的化合物和药学上可接受的载体或稀释剂。
42.一种在有相应需要的哺乳动物物种中治疗或预防病毒感染的方法，所述方法包含向所述哺乳动物物种施用治疗有效量的至少一种根据权利要求1-36中任一项所述的化合物。
43.一种在有相应需要的哺乳动物物种中治疗或预防丙型肝炎病毒感染的方法，所述方法包含向所述哺乳动物物种施用治疗有效量的至少一种根据权利要求1-36中任一项所述的化合物。
44.一种在有相应需要的哺乳动物物种中治疗或预防HIV感染的方法，所述方法包含向所述哺乳动物物种施用治疗有效量的至少一种根据权利要求1-36中任一项所述的化合物。
全文摘要
本发明涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中符号如说明书中所定义；包含其的药物组合物，使用其治疗或预防病毒感染的方法。
文档编号A61K38/13GK103249424SQ201180058384
公开日2013年8月14日 申请日期2011年12月5日 优先权日2010年12月3日
发明者苏壮, 龙正宇, 黄震年, 杨遂周 申请人:美国科技环球有限公司