专利名称：一种复方螺内酯纳米乳药物的制作方法
技术领域：
本发明属于医药领域，涉及一种抗高血压药物螺内酯的新剂型，特别涉及一种复方螺内酯纳米乳药物。
背景技术：
螺内 酉旨(spironolactone, Antisterone, Aldactine, Aldonar, Verospiron,spirolang)化学名为17 0 -轻基_3_氧_7 a -(乙酰硫基)-17 a -孕甾-4-烯_21_羧酸Y -内酯，分子式为 C24H32O4S,分子量 416. 57，CAS 号 52-01-7。现在市场上已有如螺内酯片剂的降压药物，虽然口服后能从胃肠道吸收，但吸收速度慢、吸收不完全，另外片剂中药物的溶出速率慢，生物利用度差，再加上螺内酯本身作用缓慢，使得螺内酯的药效无法迅速得到利用。
发明内容
针对上述现有技术中存在的缺陷与不足，本发明的目的在于提供一种分布均匀，稳定性好，生物利用度高，疗效显著的复方螺内酯纳米乳药物。实现上述发明目的的技术方案是一种复方螺内酯纳米乳药物，该纳米药物由下列质量百分的原料组成螺内酯1% 15%、表面活性剂15% 35%、助表面活性剂5% 20%、油5% 20%、山楂提取物0. 5% 10%、细辛提取物0.5% 10%、余量为蒸馏水，上述成分的质量百分比之和为100%。所述的表面活性剂用非离子表面活性剂聚氧乙烯醚-40氢化蓖麻油(CremophorRH 40)，蓖麻油聚氧乙烯醚40(EL40)、吐温80或泊洛沙姆188中的任意一种。这些表面活性剂对人体低毒、安全、无刺激。所述的油是大豆油、菜籽油、油酸、油酸乙酯、肉豆蘧酸异丙酯(IPM)或乙酸乙酯等可食用油类中的任意一种。为了达到更好的效果，本发明在上述表面活性剂中加入助表面活性剂无水乙醇、1，2-丙二醇、丙三醇、聚乙二醇200 (PEG200)、聚乙二醇400 (PEG400)或聚乙二醇600(PEG600)中的任意一种。本发明中助表面活性剂在复方螺内酯纳米乳的构建中同样是很好的药物助溶剂，本发明在药物中加入刺激性小的助表面如乙醇、1，2-丙二醇、丙三醇或聚乙二醇200，聚乙二醇400，聚乙二醇600，除了助溶作用外，助表面活性剂主要是为了调整表面活性剂的亲水亲油平衡值(HLB)，使得油水界面张力进一步降低，增大界膜的油水性和刚性。助表面活性剂掺入到界面膜中，促进曲率半径很小膜的形成，扩大复方螺内酯纳米乳的乳区面积。螺内酯降压的机制包括1.在肾脏阻滞Na+、K+交换过程，有弱的利尿作用和保钾排钠的作用，减少血容量从而降低血压。2.减少心肌、血管组织的损伤和纤维化。3.通过增加血管NO生物活性，从而改善内皮功能。
螺内酯为低效利尿药，与醛固酮有类似的化学结构，两者在远曲小管和集合管的皮质段部位起竟争作用，是在细胞质膜的糖皮质激素受体的水平上发生直接的拮抗作用，从而干扰醛固酮对上述部位钠重吸收的促进作用，促进Na+和Cl—的排出而产生利尿，因Na+，K+交换机制受抑，K+的排出减少，故为留钾利尿药。利尿作用缓慢、温和而持久。主要用于治疗高血压的辅助药物。因作用弱，一般不单用。
现代医学研究表明山楂有调节血脂代谢作用，即有降低总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL)和提高高密度脂蛋白(HDL)的功效，具有增加冠状动脉血流量、强降血压的作用。山楂含糖类、蛋白质、脂肪、维生素C、胡萝卜素、淀粉、苹果酸、枸橼酸、钙和铁等物质，具有降血脂、血压、强心和抗心律不齐等作用。由于山楂富含多种有机酸，能保持山楂中的维生素C，即使在加热的情况下，也不致被破坏，维生素C仍能保存。山楂还富含胡萝卜素、钙、齐墩果酸、鸟素酸、山楂素等三萜类烯酸和黄酮类等有益成分(黄酮类多聚黄烷、三聚黄烷、鞣质等多种化学成分)，能舒张血管、加强和调节心肌，增大心室和心运动振幅及冠状动脉血流量，降低血清胆固醇和降低血压；此外，山楂对心脏活动功能障碍、血管性神经官能症、颤动性心律失常等症也有辅助治疗作用；山植还含有槲皮苷，它有扩张血管、促进气管纤毛运动、排痰平喘之功能，故山楂是防治心血管病的理想保健食品和有较好疗效的食品，近来应用于高血压、高血脂、冠心病等的防治，均有较好效果。临床研究证实，山楂能显著降低血清胆固醇及甘油三酯，有效防治动脉粥样硬化；山楂还能通过增强心肌收缩力、增加心输出量、扩张冠状动脉血管、增加冠脉血流量、降低心肌耗氧量等起到强心和预防心绞痛的作用。此外，山楂中的总黄酮有扩张血管和持久降压的作用。细辛对降血压有很好的作用。北细辛浸膏，加水稀释成1:2的溶液(每Iml含生药2g，简称A. H)。在心肺制备犬中静脉注射A. H. 0. I 0. 4ml/kg。结果显示，LVSP上升、LVEDP下降、MAP 上升、CO 上升、HR 上升、SV 下降、dp/dtmax 上升、-dp/dtmax 上升、t-dp/dtmax下降、Vpm上升、Vce-cpip上升、Vmax上升；在麻醉开胸犬中，静脉注射0. 05 0. 4ml/kgA. H除可使MAP下降和SV上升外，其它结果与心肺制备实验基本一致；上述两个实验测得的Lis-sajous图形的正向前降支均向右上方移位。从而排除了前、后负荷的影响，表明泵功能的改善似由于A. H增强心肌收缩性能所致。A. H和北细辛中含的dl-去甲乌药碱(简称
H.G)以及异丙肾上腺素(简称I. S)三者进行比较。结果三者均能增强犬左室功能，但A. H可使SV增加，H. G和I. S却使SV减少。其原因可能与A. H使心率增快适度、心室舒张较完全有关。本发明的复方螺内酯纳米乳，一方面极大的提高了螺内酯的溶解度，减少了药物在体内的首过效应，促进药物的胃肠道吸收。螺内酯是BCS 二类药物，在水中极难溶解，使药物的转运及吸收变得困难，纳米乳基质为螺内酯提供了良好的溶解环境。口服时可经淋巴吸收，克服首过效应和分子通过胃肠道时的屏障；另一方面通过复配山楂水提物及细辛水提物，使得本药物降压更平稳，效果更持久。本发明的复方螺内酯纳米乳与现有技术相比，具有以下优点
I.本发明的螺内酯抗高血压纳米乳的药物粒径在10. I 50. 7nm之间，平均粒径为22. 89 nm,是将螺内酯溶于油相，加入表面活性剂和助表面活性剂，用溶解山楂水提物及细辛水提物的蒸馏水滴定到均匀、透明的纳米乳体系。形成的复方螺内酯纳米乳含螺内酯达9. 2%。
2.本发明的螺内酯抗高血压纳米乳分布均匀，体系透明、稳定性好，有较低的表面张力，油包水型纳米乳具有良好的流动性。3.本发明的螺内酯抗高血压纳米乳给药后迅速被网状内皮细胞吞噬，使药物迅速起效，并维持恒定的血药浓度及药理效应，提高药物的生物利用度，减少药物的用量和使用次数。4.本发明的螺内酯抗高血压纳米乳通过中西药结合，发挥两者优点，一方面降压迅速、起效快，另一刚面药效稳定、作用持久，符合高效安全的治疗标准。5.本发明的螺内酯抗高血压纳米乳药效稳定，生耗能低。 6.本发明制成纳米乳后可制成口服液直接服用、也可经胶囊包封或经冻干粉技术
等处理。
具体实施例方式发明人给出具体制备方法实施例及使用药效试验来进一步说明本发明药物的效果。试验例I本发明复方螺内酯纳米乳药物粒径大小分析
本发明的最优配比经透射电子显微镜检测，液滴呈类球形，分散性好，无粘连；经马尔文粒度分析仪检测其直径分布在10. I 50. 7nm之间，平均粒径为22. 89 nm。试验例2本发明复方螺内酯纳米乳抗高血压药物稳定性分析
通过以下离心试验、光稳定性试验、温度稳定性试验等观察本发明复方螺内酯纳米乳抗高血压药物的稳定性，观察本发明是否有分层、浑浊或晶体析出等不稳定现象。I.高速离心试验
取适量制备好的本发明复方螺内酯纳米乳抗高血压药物于离心管中，以10 000r/min的转速离心15 min，离心试验后，本发明复方螺内酯纳米乳抗高血压药物依然保持离心前的澄清透明，未见分层、浑浊或晶体析出等不稳定现象。2.光稳定性试验
将适量制备好的复方螺内酯纳米乳抗高血压药物装入透明好的无色、透明玻璃瓶中，密封，放置于正常光照条件下10(1，分别于1(1、2(1、4(1、6(1、8(1、10(1取样观察。结果表明复方螺内酯纳米乳抗高血压药物每份样品均保持澄清透明，未见分层、浑浊或晶体析出等不稳定现象。3.温度稳定性试验
将适量制备好的复方螺内酯纳米乳抗高血压药物装入透明好的无色、透明玻璃瓶中，密封，放置于4°C、室温(25°C)和40°C三中温度条件下留样考察各30d，每隔5d取样观察。结果表明，复方螺内酯纳米乳抗高血压药物在此三种温度条件下均保持澄清透明，未见分层、浑浊或晶体析出等不稳定现象。4.长期稳定性试验
将3批纳米乳密封于棕色玻璃瓶内，置于(25±2)°C、相对湿度(60±5)%条件下12个 月，分别于0、3、6、9和12个月时取样，考察纳米乳的性状及含量变化，并参考文献统计分析方法，计算复方螺内酯纳米乳抗高血压药物的有效期。试验结果表明在长期试验条件下，复方螺内酯纳米乳抗高血压药物的外观一直保持澄明、均一，未见分层、色变、絮凝和破乳等现象；体系中的螺内酯含量随时间延长而逐渐降低，其含量一时间变化曲线提供的线性回归方程，计算出复方螺内酯纳米乳抗高血压药物的有效期为29. 62个月。试验例3大鼠尾部测压法测定复方螺内酯纳米乳抗高血压药物的药效(与市售螺内酯片对比)
SHR大鼠3只随机分为3 组，每组10只，分别设为SHR阳性对照组、螺内酯片组、复方螺内酯纳米乳组(以实施例I制备的产品为试验品)，分别给予螺内酯片溶液、复方螺内酯纳米乳各20 mg/kg*d,溶于饮水中，均从饮水中给药，I次/d，连续14周。WKY6只为正常对照组，对照组不给药物，饮水不限。测量各组大鼠尾动脉血压。鼠龄为6周时(即用药前)测压I次，鼠龄7周(用药后I周)测压I次，以后每隔两周测I次血压，直到实验结束。结果见表I。表I各组大鼠SBP的比较(X土s , n = 6)_
权利要求
1.一种复方螺内酯纳米乳药物，其特征在于，该纳米药物由下列质量百分的原料组成螺内酯I % 15%、表面活性剂15% 35%、助表面活性剂5% 20%、油5% 20%、山楂提取物0.5% 10%、细辛提取物0.5% 10%、余量为蒸馏水，上述成分的质量百分比之和为100% ； 所述的表面活性剂为聚氧乙烯醚-40氢化蓖麻油、蓖麻油聚氧乙烯醚40、吐温80或泊洛沙姆188中的任意一种； 所述的油是大豆油、菜籽油、油酸、油酸乙酯、肉豆蘧酸异丙酯、乙酸乙酯中的任意一种； 所述的助表面活性剂是无水乙醇、1，2-丙二醇、丙三醇、聚乙二醇200、聚乙二醇400或聚乙二醇600中的任意一种。
2.根据权利要求I所述的复方螺内酯纳米乳药物，其特征在于，该纳米乳的粒径在I IOOnm之间。
全文摘要
本发明公开了一种复方螺内酯纳米乳药物，该纳米药物由下列质量百分的原料组成螺内酯1％～15％、表面活性剂15％～35％、助表面活性剂5％～20％、油5％～20％、山楂提取物0.5％～10％、细辛提取物0.5％～10％、余量为蒸馏水，上述成分的质量百分比之和为100%。本发明将螺内酯制备成纳米乳剂型后，明显增加了透过血脑屏障的能力、显著提高了原药的生物利用度，延长了药物的半衰期，减少给药次数；纳米乳提高了螺内酯的药物溶解及渗透能力，增加螺内酯的稳定性；而且与山楂和细辛的水提物复配后，具有明显的协同作用，药物疗效发挥更加充分。
文档编号A61P9/12GK102697900SQ20121016370
公开日2012年10月3日 申请日期2012年5月24日 优先权日2012年5月24日
发明者孙江宏, 曹统, 欧阳五庆 申请人:西北农林科技大学