专利名称：促进一氧化氮生成的用于心血管病防护的含精氨酸、三七提取物的组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及促进一氧化氮生成的用于心血管病防护的组合物，能够有效地用于心血管病防护疾病的预防和康复。
背景技术：
精氨酸是一种碱性氨基酸，人体的精氨酸来源于饮食、机体蛋白质的分解及内源性生成三部分。正常每天饮食中的精氨酸摄入量约5g，鱼和坚果中含有丰富的精氨酸。以往认为精氨酸是非必需氨基酸，但是在某些特殊疾病如脓毒症时，其数量不能满足机体的需求，故又将其称为条件必需氨基酸。体内通常以具有生理活性的左型精氨酸(L-Arginine，L-Arg)的形式来发挥其生物学功能，其代谢主要有两种途径一是直接或间接参与尿素循环，即在精氨酸酶作用下，分解为鸟氨酸和尿素，在体内产生的氨的脱毒过程中发挥重要作用；二是参与机体Arg/ΝΟ途径，即在一氧化氮合酶(NOS)作用下，分解为等分子的瓜氨酸和NO。其中NO是一种血管舒张因子，可通过作用于cGMP(鸟苷酸环化酶)引起平滑肌松弛，血管扩张，血压降低并抑制血小板聚集、粘附。对于第一种代谢途径，盐酸精氨酸((化学名称为L-2-氨基-5-胍基戊酸盐酸盐)药物本身P H值为3. O 5. 0，临床上正是利用盐酸精氨酸溶液的酸性治疗代谢性碱中毒，而给药方式都是静脉滴注。对于第二种代谢途径，因此，精氨酸通过L-Arg/NO代谢途径转变成NO，对防治高血压、动脉粥样硬化等一系列心血管疾病起到十分重要的作用。科研论文报道了，精氨酸其生理作用包括，由口服摄入精氨酸引起的血管舒张(《Journal of the AmericanCollege of Cardiology)),《美国心脏病学杂志》,2000, vol. 35, p. 706-713),抑制血压升高(((Laboratory Investigation y》，《实验室研究》，1993, vol. 68, ρ· 174-184),性功能的改善《非BJU International》，《英国国际泌尿学杂志》，，1999, vol. 83, ρ· 269-273)等。因此，精氨酸已经被用于促进一氧化氮生成的药品、功能性食品，并用于心血管病防护病人的治疗和保健，其使用方式都是采用口服，剂型是固体制剂。现代研究发现，老年心血管疾病患者常出现肝肾功能 不全甚至肝肾功能衰竭，长期过量使用精氨酸可能会加重肝肾负担。此时机体参与精氨酸代谢的精氨酸酶和精氨酸脱羧酶活性下降，而一氧化氮合酶(NOS)活性上升，补充的精氨酸可能造成机体产生过多的一氧化氮(NO)，造成细胞损害和免疫应激，不利于维护机体内环境稳定。国内研究已经发现L-精氨酸在治疗老年慢性心力衰竭出现尿素氮明显升高(《L-精氨酸治疗老年慢性心力衰竭的疗效及安全性初探》，《四川医学》，2004年7月，第25卷，第7期))。因此，加拿大营养指南不推荐危重患者使用精氨酸，尤其是脓毒症的非外科患者(《脓毒症中精氨酸代谢变化及应用的研究进展》，《广东医学》，2009年6月，第30卷，第6期)。因此，精氨酸是条件必需氨基酸，就第二种代谢途径而言，低剂量的NO具有改善组织血供、降低血小板黏附、抑制炎性反应、促进蛋白质合成和加速创面修复等有益作用。而高剂量的NO在激活免疫细胞的同时，可诱导产生大量炎性介质和自由基，促进炎性反应，加重组织损伤。对于老年心血管疾病患者而言，一氧化氮作用的多样性使疾病预防和临床治疗上精氨酸具有“双刃剑”作用，使用恰当能改善治疗效果，使用不当，反而加重损害，适得其反，因此，疾病预防和临床治疗上，在使用的时候需要采用特定的物质来抑制炎性介质和自由基的大量产生，来抑制尿素氮，保持氮平衡，同时保留一氧化氮的改善组织血供、降低血小板黏附的活力。技术方案本发明的目的是提供用于促进一氧化氮生成的用于心血管病防护的组合物，它能够有效地用于心血管病防护疾病的预防和康复，能抑制尿素氮，保持氮平衡。促进一氧化氮生成的用于心血管病防护的组合物，含有精氨酸、三七提取物。 促进一氧化氮生成的用于心血管病防护的组合物，含有精氨酸、三七提取物、瓜氨酸。促进一氧化氮生成的用于心血管病防护的组合物，含有精氨酸、三七提取物、瓜氨酸、牛磺酸、维生素C、维生素E、叶酸。促进一氧化氮生成的用于心血管病防护的组合物，含有精氨酸、三七皂苷、瓜氨酸、牛磺酸、维生素C、维生素E、叶酸。促进一氧化氮生成的用于心血管病防护的组合物，含有精氨酸、三七黄酮、瓜氨酸、牛磺酸、维生素C、维生素E、叶酸。促进一氧化氮生成的用于心血管病防护的组合物，含有精氨酸、三七多糖、瓜氨酸、牛磺酸、维生素C、维生素E、叶酸。促进一氧化氮生成的用于心血管病防护的组合物，含有精氨酸、三七皂苷、三七黄酮、瓜氨酸、牛磺酸、维生素C、维生素E、叶酸。促进一氧化氮生成的用于心血管病防护的组合物，含有精氨酸、三七皂苷、三七多糖、瓜氨酸、牛磺酸、维生素C、维生素E、叶酸。促进一氧化氮生成的用于心血管病防护的组合物，含有精氨酸、三七皂苷、三七黄酮、三七多糖、瓜氨酸、牛磺酸、维生素C、维生素E、叶酸。促进一氧化氮生成的用于心血管病防护的组合物，含有精氨酸、三七皂苷R1、三七皂苷Rgl、三七皂苷Rd、三七皂苷Re、三七皂苷bl、三七皂苷E、三七皂苷H、三七皂苷M、瓜氨酸、牛磺酸、维生素C、维生素E、叶酸。促进一氧化氮生成的用于心血管病防护的组合物，含有精氨酸、三七皂苷R1、三七皂苷Rgl、三七皂苷RcU三七皂苷Re、三七皂苷bl、三七皂苷E、三七皂苷H、三七皂苷M、三七黄酮、瓜氨酸、牛磺酸、维生素C、维生素E、叶酸。促进一氧化氮生成的用于心血管病防护的组合物，含有精氨酸、三七皂苷R1、三七皂苷Rgl、三七皂苷RcU三七皂苷Re、三七皂苷bl、三七皂苷E、三七皂苷H、三七皂苷M、三七多糖、瓜氨酸、牛磺酸、维生素C、维生素E、叶酸。促进一氧化氮生成的用于心血管病防护的组合物，含含有2-10g精氨酸、
2.5-10mg三七皂苷Rl、0· 5-10mg三七皂苷Rgl、0· 5-10mg三七皂苷Rd、0.1-1Omg三七皂苷Re,O.1-1Omg三七皂苷bl、200-1000mg三七多糖、O. 5_10g瓜氨酸、2. 8_10g牛磺酸、2. 6-10g维生素c、0. 6-10g维生素Ε、2· 5-10mg叶酸。促进一氧化氮生成的用于心血管病防护的组合物，含含有2-10g精氨酸、
2.5-10mg三七皂苷Rl、0· 5-10mg三七皂苷Rgl、0· 5-10mg三七皂苷Rd、0.1-1Omg三七皂苷Re,O.1-1Omg三七皂苷bl、0.1-1Omg三七皂苷E、0.1-1Omg三七皂苷H、0.1-1Omg三七皂苷M、200-1000mg三七多糖、O. 5_10g瓜氨酸、2. 8_10g牛磺酸、2. 6_10g维生素C、0. 6_10g维生素 Ε、2· 5-10mg 叶酸。促进一氧化氮生成的用于心血管病防护的组合物，含含有2-10g精氨酸、1-1Omg三七黄酮、200-1000mg三七多糖、O. 5-10g瓜氨酸、2. 8-10g牛磺酸、2. 6-10g维生素C、O. 6-10g 维生素 E、2. 5-10mg 叶酸。促进一氧化氮生成的用于心血管病防护的组合物，含含有2-10g精氨酸、
2.5-10mg三七皂苷Rl、0· 5-10mg三七皂苷Rgl、0· 5-10mg三七皂苷Rd、0.1-1Omg三七皂苷Re,O.1-1Omg三七皂苷bl、0.1-1Omg三七皂苷E、0.1-1Omg三七皂苷H、0.1-1Omg三七皂苷M、1-1Omg三七黄酮、200-1000mg三七多糖、O. 5-10g瓜氨酸、2. 8-10g牛磺酸、2. 6-10g维生素 C、0. 6-10g 维生素 Ε、2· 5-10mg 叶酸。本发明中使用的瓜氨酸和精氨酸可以是L-型、D-型和DL-型中的任何形式，优选L-型。本发明的口服制剂的剂型包括片剂、粉剂、颗粒剂、乳液、糖浆、胶囊等，优选为粉齐U、片剂和颗粒剂。本发明的口服制剂的添加剂包括赋形剂、黏合剂、崩解剂、润滑剂、分散剂、悬浮剂、乳化剂、稀释剂、缓冲剂、抗氧化剂、抑菌剂、矫味剂、香料、着色剂等。赋形剂可以添加糖类例如乳糖、白糖、葡萄糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇等，淀粉例如土豆、小麦、玉米等，无机物例如碳酸钙、硫酸钙、碳酸氢钠、氯化钠等，植物粉末(甘 草，黄龙胆粉等)等。崩解剂例如淀粉、琼脂、明胶粉、结晶纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、碳酸钙、碳酸氢钠、藻酸钠等， 润滑剂例如硬脂酸镁、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇、硅油等，黏合剂例如聚乙烯醇、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素、明胶、淀粉胶溶液等，表面活性剂例如脂肪酸酯等，增塑剂例如甘油等。香料例如草莓香料、薄荷等。本发明的剂型是盒装或套装形式。本发明的剂型是口服制剂，本发明的产品，其用于如下用途的药物的制备本发明的产品，其用于用于促进血液流动。本发明的产品，其用于预防或改善由血液流动降低引起的症状。本发明的产品，其用于由血液流动降低引起的症状是肩膀僵硬、怕冷、勃起功能障碍的至少一种症状。 本发明的产品，其用于抑制血氨水平提高。本发明的产品，其用于抑制尿素氮，清除自由基，保持氮平衡。
本发明的产品，其用于增强耐缺氧和抗疲劳能力。本发明的产品，其用于心血管病防护疾病的预防和康复.本发明的产品，其用于降低血压·发明效果因为本发明能够有效地促进血液流动，安全性提高，有效预防副作用症状的发生。尽管本发明的口服制剂用于摄入或给药的剂量和给药频率依赖于给药形式、给药对象的年龄、体重等而变化，但瓜氨酸或其盐和精氨酸或其盐的总量，对于成年人每天来说，以游离瓜氨酸和精氨酸计，一般为2mg 20g,优选为2mg IOg,特别优选为200mg 5g，一般一天一次到分几次给药。此外，尽管用药时间没有具体限制，但一般为I天 I年， 优选为I周 3个月。由于本发明采用了精氨酸和三七提取物的复方制剂，降低了游离瓜氨酸和精氨酸计的成年人的用量防止由长期过量使用精氨酸导致的肝肾负担。本发明采用的三七多糖、三七黄酮、三七皂苷按照本领域的常规技术制备，能有效的减少添加剂的使用，节省了成本，比不采用三七多糖、三七黄酮的产品，本发明产品提高了制剂的稳定性，保质期延长了 35%，瓜氨酸、精氨酸、三七皂苷的稳定性增强了 25%，不容易分解。
具体实施例方式具体实施例1促进一氧化氮生成的用于心血管病防护的组合物，含含有2g精氨酸、2. 5mg三七皂苷R1、0. 5mg三七皂苷Rgl、0. 5mg三七皂苷Rd、0.1mg三七皂苷Re、0.1mg三七皂苷bl、200mg三七多糖、O. 5g瓜氨酸、2. 8g牛磺酸、2. 6g维生素C、0. 6g维生素Ε、2· 5mg叶酸。将以上粉末100g，与蔗糖脂肪酸酯5g、磷酸钙2g、二氧化硅O. 2g混合并搅拌，干燥，灭菌，既得。还可以将将获得的混合物填充到硬质胶囊中以制造硬胶囊。硬胶囊的表面用玉米蛋白溶液涂层，制造肠溶胶囊。还可以将将获得的混合物压片。具体实施例2促进一氧化氮生成的用于心血管病防护的组合物，含含有2g精氨酸、Img三七黄酮、200mg三七多糖、O. 5g瓜氨酸、2. 8g牛磺酸、2. 6g维生素C、0. 6g维生素Ε、2· 5mg叶酸。将以上粉末100g，与蔗糖脂肪酸酯5g、磷酸钙2g、二氧化硅O. 2g混合并搅拌，干燥，灭菌，既得。还可以将将获得的混合物填充到硬质胶囊中以制造硬胶囊。 硬胶囊的表面用玉米蛋白溶液涂层，制造肠溶胶囊。还可以将将获得的混合物压片。具体实施例3促进一氧化氮生成的用于心血管病防护的组合物，含含有2g精氨酸、2. 5mg三七皂苷R1、0. 5mg三七皂苷Rgl、0. 5mg三七皂苷Rd、0.1mg三七皂苷Re、0.1mg三七皂苷bl、
O.1mg三七皂苷Ε、0· Img三七皂苷Η、0· Img三七皂苷M、Img三七黄酮、200mg三七多糖、O. 5g瓜氨酸、2. 8g牛磺酸、2. 6g维生素C、0. 6g维生素Ε、2· 5mg叶酸。将以上粉末100g，与蔗糖脂肪酸酯5g、磷酸钙2g、二氧化硅O. 2g混合并搅拌，干燥，灭菌，既得。还可以将将获得的混合物填充到硬质胶囊中以制造硬胶囊。硬胶囊的表面用玉米蛋白溶液涂层，制造肠溶胶囊。还可以将将获得的混合物压片。具体实施例4促进一氧化氮生成的用于心血管病防护的组合物，含含有2g精氨酸、2. 5mg三七皂苷R1、0. 5mg三七皂苷Rgl、0. 5mg三七皂苷Rd、0.1mg三七皂苷Re、0.1mg三七皂苷bl、 O.1mg三七皂苷E、0.1mg三七皂苷H、0.1mg三七皂苷M、200mg三七多糖、O. 5g瓜氨酸、2. 8g牛磺酸、2. 6g维生素C、0. 6g维生素Ε、2· 5mg叶酸。将以上粉末100g，与蔗糖脂肪酸酯5g、磷酸钙2g、二氧化硅O. 2g混合并搅拌，干燥，灭菌，既得。还可以将将获得的混合物填充到硬质胶囊中以制造硬胶囊。硬胶囊的表面用玉米蛋白溶液涂层，制造肠溶胶囊。还可以将将获得的混合物压片。具体实施例5促进一氧化氮生成的用于心血管病防护的组合物，含含有2g精氨酸、2. 5mg三七皂苷R1、0. 5mg三七皂苷Rgl、0. 5mg三七皂苷Rd、0.1mg三七皂苷Re、0.1mg三七皂苷bl、O.1mg三七皂苷Ε、0· Img三七皂苷Η、0· Img三七皂苷M、Img三七黄酮、200mg三七多糖、O. 5g瓜氨酸、2. 8g牛磺酸、2. 6g维生素C、0. 6g维生素Ε、2· 5mg叶酸。将以上粉末100g，与蔗糖脂肪酸酯5g、磷酸钙2g、二氧化硅0. 2g混合并搅拌，干燥，灭菌，既得。还可以将将获得的混合物填充到硬质胶囊中以制造硬胶囊。硬胶囊的表面用玉米蛋白溶液涂层，制造肠溶胶囊。还可以将将获得的混合物压片。具体实施例6正常组取10只10周龄雄性SD正常大鼠(220-240克)，将导管留置于正常大鼠的颈静脉中。模型组50只10周龄雄性SD (220-240克)建立异丙肾上腺素诱导心肌缺血损伤模型(〈异丙肾上腺素诱导心肌缺血损伤模型的研究进展 >，〈医学综述>，2010年23期)。将导管留置于模型大鼠的颈静脉中。模型大鼠和正常大鼠都预先饲养3天，平均分成组。在未禁食条件下，给第I组正常大鼠口服L-精氨酸，400mg/kg。在未禁食条件下，给第2组模型大鼠口服L-精氨酸，400mg/kg。在未禁食条件下，给第3组模型大鼠同时口服L-精氨酸+L-瓜氨酸，其中L-精氨酸和L-瓜氨酸经换算之后为400mg/kg和100mg/kg。给第4-6组模型大鼠口服具体实施例1-3的不含有制剂辅料的粉末，其中L-精氨酸和L-瓜氨酸经换算之后为400mg/kg和100mg/kg。
在服药前，以及服药后30分钟、1、2、4、8小时，从颈静脉收集血液。将血液收集在其中含有事先分配的1%肝素的1. 5mL管中，并离心(12000rpm，10min，4°C )以得到血浆。然后，加入与血浆同样量的3%磺基水杨酸并混合，将混合物在冰上静置I小时并离心(12000rpm，10min，4°C)，以给脱蛋白的血浆作为分析用样品。用于分析的样品中的L-精氨
酸的含量。在服药前，以及服药后30分钟、1、2、4、8小时，收集尿液，检测尿素氮的含量。8小时之后，随后经腹主动脉抽血，分2管分别收集血浆和血清。全部大鼠处死，开胸，摘取心脏，在4°C生理盐水中洗去血溃，吸干多余水分，称量心脏质量。做病理的心脏放入4%多聚甲醛固定；切下部分左心室前壁心肌，按重量比1: 9加入生理盐水制备10%匀浆，3000r/min，4°C 离心去上清待测。测超氧化物歧化酶(S0D)、丙二醛(MDA)、总抗氧化能力(T-AOC)。结果分析第4-6组中给予了具体实施例1-3的产品，与第2组和第3组相比，精氨酸的最大药物浓度(Cniax)显著提高。精氨酸的血液浓度-时间曲线下面积的显著增加。尿素氮的最大药物浓度(Cmax)显著降低和最大药物浓度时间(Tmax)缩短。尿素氮的血液浓度-时间曲线下面积的显著缩小。第4-6组中给予了具体实施例1-3的产品，与第I组相比，尿素氮的最大药物浓度(Cfflax)没有明显升高，尿素氮的血液浓度-时间曲线下面积没有明显升高。该实验表明，本发明的产品可有效提高血液精氨酸水平，预防血氨水平升高所引起的各种不同症状。精氨酸浓度的变化
权利要求
1.促进一氧化氮生成的用于心血管病防护的组合物，含有精氨酸、三七提取物。
2.促进一氧化氮生成的用于心血管病防护的组合物，含有精氨酸、三七提取物、瓜氨酸。
3.促进一氧化氮生成的用于心血管病防护的组合物，含有精氨酸、三七提取物、瓜氨酸、牛磺酸、维生素C、维生素E、叶酸。
4.促进一氧化氮生成的用于心血管病防护的组合物，含有精氨酸、三七皂苷、瓜氨酸、 牛磺酸、维生素C、维生素E、叶酸。
5.促进一氧化氮生成的用于心血管病防护的组合物，含有精氨酸、三七黄酮、瓜氨酸、 牛磺酸、维生素C、维生素E、叶酸。
6.促进一氧化氮生成的用于心血管病防护的组合物，含有精氨酸、三七多糖、瓜氨酸、 牛磺酸、维生素C、维生素E、叶酸。
7.促进一氧化氮生成的用于心血管病防护的组合物，含有精氨酸、三七皂苷、三七黄酮、瓜氨酸、牛磺酸、维生素C、维生素E、叶酸。
8.促进一氧化氮生成的用于心血管病防护的组合物，含有精氨酸、三七皂苷、三七多糖、瓜氨酸、牛磺酸、维生素C、维生素E、叶酸。
9.促进一氧化氮生成的用于心血管病防护的组合物，含有精氨酸、三七皂苷、三七黄酮、三七多糖、瓜氨酸、牛磺酸、维生素C、维生素E、叶酸。
全文摘要
本发明提供了促进一氧化氮生成的用于心血管病防护的含精氨酸、三七提取物的组合物。本发明的产品能抑制尿素氮，清除了自由基，保持了氮平衡，极大地一氧化氮的改善组织血供、降低血小板黏附的活力，能有效地用于心血管疾病的预防和康复。
文档编号A61K36/258GK103006730SQ20121058490
公开日2013年4月3日 申请日期2012年12月31日 优先权日2012年12月31日
发明者张奕华, 丁家宜, 潘珂, 赵明强 申请人:丁家宜