西达苯胺固体分散制剂的制作方法
【专利摘要】本发明涉及一种固体分散制剂，含有西达苯胺或4-氟西达苯胺固体分散体，以及稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂等辅料，所述固体分散体含有活性成分以及聚乙烯吡咯烷酮。将聚乙烯吡咯烷酮和活性成分溶解于有机溶剂中，搅匀，除去有机溶剂，粉碎过筛即得固体分散体，再加入辅料，可进一步制成各种形式的固体分散制剂。口服后药物起效快，生物利用度高、质量稳定、重现性好。
【专利说明】西达苯胺固体分散制剂
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种人用药物制剂，特别是涉及一种西达苯胺固体分散制剂。
【背景技术】
[0002]组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase,HDAC)是一类蛋白酶,对染色体的结构修饰和基因表达调控发挥着重要的作用。一般情况下，组蛋白的乙酰化有利于DNA与组蛋白八聚体的解离，核小体结构松弛，从而使各种转录因子和协同转录因子能与DNA结合位点特异性结合，激活基因的转录。在细胞核内，组蛋白乙酰化与组蛋白去乙酰化过程处于动态平衡，并由组蛋白乙酰化转移酶(histone acetyl transferase, HAT)和组蛋白去乙酰化酶共同调控。HAT将乙酰辅酶A的乙酰基转移到组蛋白氨基末端特定的赖氨酸残基上，HDAC使组蛋白去乙酰化，与带负电荷的DNA紧密结合，染色质致密卷曲，基因的转录受到抑制。在癌细胞中，HDAC的过度表达导致去乙酰化作用的增强，通过恢复组蛋白正电荷，从而增加DNA与组蛋白之间的引力，使松弛的核小体变得十分紧密，不利于特定基因的表达，包括一些肿瘤抑制基因。组蛋白去乙酰化酶抑制剂(histone deacetylase inhibitors, HDACi)则可通过提高染色质特定区域组蛋白乙酰化，从而调控细胞凋亡及分化相关蛋白的表达和稳定性，诱导细胞凋亡及分化，成为一类新的抗肿瘤药物。HDACi不仅对多种血液系统肿瘤和实体瘤具有良好的治疗作用，而且具有肿瘤细胞相对较高选择性和低毒的优点。
[0003]临床试验研究结果证实，HDAC抑制剂对血液/淋巴系统肿瘤具有较好的临床疗效，包括CTCL、PTCL、急性髓细胞性白血病(AML)、骨髓增生异常综合征(MDS)、多发性骨髓瘤(MM)等。迄今，两种HDAC抑制剂药物已被美国FDA批准用于治疗CTCL，分别为SAHA和FK228。2011年5月FK228又被FDA批准用于PTCL的治疗。
[0004]1999年，Suzuki提.出邻苯甲酰胺基苯胺类化合物作为新型HDAC抑制剂，其中恩替司他(Entinostat，MS-275)对HDAC的抑制活性为4.8 μ mol/L，对多种肿瘤细胞，如乳腺癌、结肠癌、白血病、肺癌、卵巢癌和胰腺癌等，具有抗增殖活性，同时对实体瘤和淋巴瘤具有显著的口服抗癌活性。美国专利US7244751B2实施例2公开了化合物CS02100055，化学名称N-(2-氨基-4-氟苯基)-4-[N-3-(3-卩比唳)丙烯酰基]氨基甲基]苯甲酰胺，分子式C22H19FN4O2，结构式如下:
[0005]
【权利要求】
1.一种固体分散体，含有活性成分以及聚乙烯吡咯烷酮，二者的质量比是1:0.5?10，所述活性成分是N-(2-氨基-4-氟苯基)-4-[N-3-(3-吡啶)丙烯酰基]氨基甲基]苯甲酰胺或西达苯胺。
2.根据权利要求1所述的固体分散体，其中活性成分与聚乙烯吡咯烷酮二者的质量比是1:1?7。
3.根据权利要求1所述的固体分散体，所述活性成分是N-(2-氨基-4-氟苯基)-4-[N-(E)-3-(3-吡啶)丙烯酰基]氨基甲基]苯甲酰胺。
4.一种固体分散制剂，含有权利要求1所述的固体分散体，以及稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂中的一种或几种辅料。
5.根据权利要求4所述的固体分散制剂，所述制剂是片剂或胶囊剂。
6.根据权利要求4所述的固体分散制剂，其中活性成分占固体分散制剂总重量的0.1_30%，崩解剂用量为固体制剂全部重量的0.1% -20%，粘合剂用量为固体制剂全部重量的0.2% -30%，润滑剂用量为固体制剂全部重量的0.1% -10%，其他成分是稀释剂。·
7.根据权利要求6所述的固体分散制剂，其中活性成分占固体分散制剂总重量的0.5-10 %，崩解剂用量为固体制剂全部重量的0.2 % -10 %，粘合剂用量为固体制剂全部重量的0.5% -20%，润滑剂用量为固体制剂全部重量的0.1% _5%，其他成分是稀释剂。
8.—种固体分散片剂，含有权利要求1所述的固体分散体，以及崩解剂0.5%-8%和润滑剂0.5% _5%，其余成分是填充剂，活性成分占片剂总重量的0.5-10%。·
9.一种固体分散片剂，含有权利要求1所述的固体分散体，以及羧甲基淀粉钠0.5% -8%和滑石粉0.5% _5%，其余成分是乳糖和微晶纤维素，活性成分占片剂总重量的0.5-10%。
10.根据权利要求8或9所述的固体分散片剂，所述活性成分是N-(2-氨基-4-氟苯基)-4-[N-(E)-3-(3-吡啶)丙烯酰基]氨基甲基]苯甲酰胺。
【文档编号】A61K47/32GK103432077SQ201310364845
【公开日】2013年12月11日 申请日期:2013年8月21日 优先权日:2013年8月21日
【发明者】陈国泉 申请人:北京淦航医药科技有限公司