Cddo乙基酯的多晶型物及其用途
【专利摘要】本发明涉及式I所示的化合物（即，乙基2-氰基-3,12-二氧代齐墩果烷-1,9（11）双烯-28-酯（CDDO乙基酯））的多晶型形态，和使用它们治疗各种疾病如癌症和伴有炎症的病情的方法。
【专利说明】CDDO乙基酯的多晶型物及其用途
[0001]交叉参考的相关申请
[0002]本申请要求2012年9月28日提交的国际申请号为PCT/CN2012/082278的PCT国际申请的优先权，该在先申请的全部内容在此通过引用并入本文。
【技术领域】
[0003]本申请涉及二職系化合物，乙基2_氰基_3，12-二氧代齐墩果烧-1,9(11)双烯-28-酯(CDD0乙基酯)的多晶型形态，及利用它们的至少一种多晶型形态治疗各种疾病状态，一般是与炎症有关的疾病状态的方法。
【背景技术】
[0004]三萜系化合物是通过植物里角鲨烯的环化反应进行生物合成。虽然三萜系化合物是候选的药物化合物，但是这些天然生成的分子表现出相对较弱的生物活性。因此，化学家们已尝试合成效力提高的类似化合物(Honda等人，1997和1998)。
[0005]据报道，一些合成的类似化合物抑制了由IFN-Y或LPS刺激的巨噬细胞中细胞因子可诱导的一氧化氮合酶(iNOS)和环氧酶-2 (C0X-2)的重新形成(Suh等人，1998 ；Honda等人，2002)。其中，2-氰基-3，12-二氧代齐墩果烷-1,9 (11)双烯-28-酯(CDDO)显示出抗炎性和抗增殖的活性(Honda等人，1998和2000)。如所述的，三萜系化合物作为iNOS活性的抑制物，特别是对NO的产生的抑制作用的研究，显示了 CDDO和CDDO甲基酯的高效力(IC5(l〈lnM水平)。参见Honda等人(2000)。无论怎样，相信它们的治疗潜能还没有完全被利用，迄今为止⑶DO乙基酯则更少。
[0006]为了认识如式I所示的CDDO乙基酯的治疗潜能，本发明人研究了该化合物的多晶型形态。因此，发明人揭示了 CDDO乙基酯的三种晶型形态，这三种晶型形态具有一些有利的性质(例如，较好的药物代谢动力学性能和较高的系统暴露)，这使它们成为理想的候选新药。
【发明内容】
[0007]一方面，本发明提供式I所示的化合物的多晶型物，和/或它的水合物或溶剂化物。
【权利要求】
1.一种式I所示的化合物的多晶型物
2.根据权利要求1所述的多晶型物，其特征在于，所述多晶型物是晶体形态I，它的X-射线粉末衍射图具有特征峰，表示晶面间距为8.6A, 6.3A和6.1A。
3.根据权利要求1所述的多晶型物，其特征在于，所述多晶型物是晶体形态I，它的X-射线粉末衍射图在衍射角2 Θ为大约10.3°，14.1° ,14.6° ,15.8° ,16.6°和19.6°处具有特征峰。
4.根据权利要求3所述的多晶型物，其特征在于，所述多晶型物是晶体形态I，它的X-射线粉末衍射图具有特征峰，表示晶面间距为8.6A, 63A，6.1Α? 5.6A, 5.3A和4.5 A0
5.根据权利要求1所述的多晶型物，其特征在于，所述多晶型物是晶体形态I，它的X-射线粉末衍射图在衍射角2 Θ为大约10.3°，14.1° ,14.6° ,15.7°，和16.6°处具有特征峰。`
6.根据权利要求5所述的多晶型物，其特征在于，所述多晶型物的X-射线粉末衍射图中，在衍射角2 Θ为大约9.3°和19.6°处具有额外的特征峰。
7.根据权利要求1-6之一所述的多晶型物，其特征在于，所述多晶型物的熔点是174-177。。。
8.根据权利要求1-6之一所述的多晶型物，其特征在于，所述多晶型物的纯度>85%。
9.根据权利要求8所述的多晶型物，其特征在于，所述多晶型物的纯度>95%。
10.根据权利要求9所述的多晶型物，其特征在于，所述多晶型物的纯度>99%。
11.一种制备式I所示化合物的多晶型物的方法，该方法包括下述步骤:将过量化合物加到溶剂中浆化，所述溶剂是CH2Cl2,乙酸乙酯，乙腈，乙醇，甲醇，庚烷或其混合物，至少经过24小时，回收生成的晶体多晶型。
12.根据权利要求11所述的方法，其特征在于，所述式I所示化合物的多晶型物是晶体形态I。
13.根据权利要求11所述的方法，其特征在于，所述式I所示化合物于室温或50°C的条件下，在混合溶剂中浆化。
14.根据权利要求11所述的方法，其特征在于，所述式I所示化合物在溶剂中浆化至少48小时。
15.根据权利要求11所述的方法，其特征在于，所述溶剂是CH2Cl2,乙酸乙酯，乙腈，乙醇，甲醇，庚烷，乙醇/庚烷混合物，乙酸乙酯/庚烷混合物，或其混合物。
16.根据权利要求12所述的方法，其特征在于，所述乙醇/庚烷混合物含有乙醇和庚烧，乙醇和庚烷的重量比或体积比的比例是1:10。
17.一种制备式I所示化合物的多晶型物的方法，该方法包括下述步骤:将所述化合物在室温条件下溶于乙醇和庚烷的混合溶剂，化合物自然沉淀形成晶体多晶型，回收生成的晶体多晶型。
18.—种药物组合物，其特征在于，该组合物含有治疗有效量的权利要求1-10之一所述的多晶型物，和药物可接受的赋形剂，辅料或载体。
19.根据权利要求18所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物进一步包括附加的活性成份。
20.根据权利要求18或19所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物通过口服方式给药。
21.根据权利要求18所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物以药片或胶囊形式使用。
22.根据权利要求18或19所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物包括1-99重量％的多晶型物。
23.根据权利要求22所述的药物 组合物，其特征在于，所述组合物包括1-70重量％的多晶型物。
24.根据权利要求23所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物包括10-30重量％的多晶型物。
25.权利要求1-10之一所述多晶型物的用途，用于制备用来抑制巨噬细胞内由IFN-Y诱导的NO的生成的药物。
26.权利要求1-10之一所述的多晶型物的用途，用于制备用来治疗癌症，或者伴有炎症的病情的药物。
27.根据权利要求26所述的多晶型物的用途，其特征在于，所述伴有炎症的病情是狼疮，或风湿性关节炎，克罗恩氏病或溃疡性的大肠炎，心血管疾病，糖尿病，或糖尿病的并发症。
28.根据权利要求27所述的多晶型物的用途，其特征在于，所述糖尿病的并发症是肥胖，高血压，动脉粥样硬化，冠心病，中风，外周血管疾病，肾病，神经病，肌坏死，视网膜病，代谢综合症，X染色体脆性综合症，或上述症状的组合。
29.一种制备权利要求1所示式I化合物的多晶型物的方法，包括如下图所示的步骤:
【文档编号】A61P1/00GK103755767SQ201410002086
【公开日】2014年4月30日 申请日期:2012年12月6日 优先权日:2012年9月28日
【发明者】张晓红, 律嵩, 孙文东, 刘锎扬, 韩春磊 申请人:北京志健金瑞生物医药科技有限公司, 王志健, 张晓红