新型脲取代联苯类化合物及其组合物及用途
【专利摘要】本发明涉及联苯类衍生物、其制备方法及其药物组合物和在医药上的应用。具体而言，本发明涉及一种新的脲取代联苯类衍生物、其药用的组合物及其制备方法，进一步涉及所述联苯衍生物及或含所述衍生物的药物组合物作为治疗剂，特别是作为GPR40激动剂和在制备治疗糖尿病和代谢性病症等疾病的药物中的用途。本发明涉及的化合物含有脲基团，该基团在本类化合物结构改造上具有独特性和新颖性。
【专利说明】新型脲取代联苯类化合物及其组合物及用途
【技术领域】
[0001] 本发明涉及具有调节GPR40活性的化合物及其药学可接受的组合物及用于制备 GPR40相关疾病药物的用途。特别的，本发明涉及一种新型脲取代联苯类化合物、含有这些 化合物的药物组合物及这些化合物在用于制备某些相关于GPR40活性的疾病药物中的用 途。本发明涉及的化合物含有脲基团，该基团在本类化合物结构改造上具有独特性和新颖 性。
[0002] 发明背景
[0003] GPR40是G-蛋白偶联受体（"GPRs"）的基因超家族的成员。GPRs是特征为具有7 个推定的跨膜区的膜蛋白，通过激活对多种生理机能至关重要的细胞内信号传递途径而响 应于各种分子。GPR40首先从人类基因组DNA片段中被鉴定为孤独受体（S卩，没有已知配体 的受体）。Sawzdargo 等人（1997) Biochem. Biophys. Res. Commun. 239 :543-547。GPR40 在 胰岛β细胞和胰岛素分泌细胞系中是高表达的。GPR40激活与细胞内信号传递蛋白的Gq家 族的调节和伴随的升高的钙水平的诱导相关联。脂肪酸作为GPR40的配体，并且脂肪酸通 过GPR40调节胰岛素分泌已经是公知的。Itoh等人（2003)Nature 422:173-176 ;Briscor 等人（2003) J. Biol. Chem. 278:11303-11311 ;Kotarsky 等人（2003) Biochem. Biophys. Res. Commun. 301 ：406-410〇
[0004] 虽然许多调节GPR40活性的化合物已被公开，但II型糖尿病、肥胖、高血压、心血 管疾病和血脂异常的高发病率，提示了对有效治疗或预防这些疾病的新疗法的需求迫切。
[0005] 本发明设计新颖的经取代的联苯类化合物，其具有调节GPR40的能力，因此所述 化合物潜在地用于治疗或者预防糖尿病及相关病症。 发明摘要
[0006] 本发明提供了可用于治疗糖尿病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性神经病、糖尿病性 肾病、胰岛素抗性、高血糖、高胰岛素血症、脂肪酸或甘油的升高水平、高脂血症、肥胖症、高 甘油三酯血症、X综合症、酮症酸中毒、葡萄糖耐受不良、高胆固醇血症、血脂异常、代谢综合 症、心血管疾病、肾脏疾病、血栓性病症，肾病、性功能障碍、皮肤病、消化不良、低血糖症、癌 症、水肿、糖尿病并发症、动脉粥样硬化或者高血压的化合物、药物组合物及方法。本发明化 合物或药物组合物对GPR40受体具有很好的调节作用。
[0007] -方面，本发明涉及一种如式（I)所示的化合物或式（I)所示的化合物的立体异 构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐 或前药，
[0008]
【权利要求】
1. 一种化合物，其为如式⑴所示的化合物，或式⑴所示的化合物的立体异构体、几 何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，
其中，B环为C2_1(l杂环基、C5_12稠合杂双环基、C 5_12螺杂双环基或C5_12桥杂双环基； R1为氢、Cp6烷基、C6,芳基或Cp9杂芳基，其中所述Cp 6烷基、C6_1(l芳基和Cp9杂芳基 各自独立地任选地被1、2、3或4个独立选自氢、氟、氯、溴、羟基、Cp6烷基、Cp6卤代烷基、CV 6 烧基横醜基、氣基横醜基或Cp6齒代烧基横醜基取代基取代；和 各R2独立地为氢、Cp6烷基、Cp6卤代烷基、氟、氯、溴、Cp 6烷基磺酰基或Cp6烷基磺酰 基Cp6烷基；或相邻的两个R2与其相连的原子一起组成C6_1(l芳环或Cp 9杂芳环，其中所述 C6_1Q芳环和Cp9杂芳环各自独立地任选地被1、2、3或4个独立选自氢、氟、氯、溴、羟基、CV 4 烷基、Cp4齒代烷基、CV4烷基磺酰基、氨基磺酰基或Cp4齒代烷基磺酰基取代基取代；和 η 为 1、2、3 或 4。
2. 根据权利要求1所述的化合物，其具有如式（II)所示的结构，或式（II)所示的化合 物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上 可接受的盐或前药，
其中，m为0、1、2或3。
3. 根据权利要求1所述的化合物，其中 B环为_
4. 根据权利要求1-3任一所述的化合物，其中 R1为氢、Cp4烷基、C6_1(l芳基、或CV 9杂芳基，其中所述Cp4烷基、C6_1(l芳基和Cp 9杂芳基 各自独立地任选地被1、2、3或4个独立选自氢、氟、氯、溴、羟基、Q_4烷基、Q_4卤代烷基、CV 4 烧基横醜基、氣基横醜基或Cp4齒代烧基横醜基取代基取代；和 各R2独立地为氢、Q_4烷基、Q_4卤代烷基、氟、氯、溴、Q_ 4烷基磺酰基或Q_4烷基磺酰 基Cp4烷基；或相邻的两个R2与其相连的原子一起组成C6_1(l芳环或Cp 9杂芳环，其中所述 C6_1Q芳环和Cp9杂芳环各自独立地任选地被I、2、3或4个独立选自氢、氟、氯、溴、羟基、CV 4 烷基、Cp4齒代烷基、CV4烷基磺酰基、氨基磺酰基或Cp4齒代烷基磺酰基取代基取代。
5. 根据权利要求1-3任一所述的化合物，其中 R1为氢、甲基、乙基、丙基、丁基、叔丁基或苯基，其中所述甲基、乙基、丙基、丁基、叔丁 基和苯基各自独立地任选地被1、2、3或4个独立选自氢、氟、氯、溴、羟基、甲基、乙基、丙基、 丁基、三氟甲基、甲基磺酰基、氨基磺酰基或三氟甲基磺酰基取代基取代；和 各R2独立地为氢、甲基、乙基、丙基、丁基、叔丁基、三氟甲基、氟、氯、溴、甲基磺酰基、 甲基磺酰基甲基、甲基磺酰基乙基或甲基磺酰基丙基；或相邻的两个R2与其相连的原子一 起组成苯基，吡啶基或萘基，其中所述的苯基，吡啶基和萘基各自独立地任选地被1、2、3或 4个独立选自氢、氟、氯、溴、羟基、甲基、乙基，丙基、丁基、三氟甲基、甲基磺酰基、乙基磺酰 基、氨基磺酰基或三氟甲基磺酰基取代基取代。
6. 根据权利要求1-3任一所述的化合物，包含以下其中之一的结构：
或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药 学上可接受的盐或前药。
7. -种药物组合物，该组合物包含权利要求1-6中任一项所述的化合物，进一步包含 药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂、媒介物或其组合。
8. 根据权利要求7所述的药物组合物，其更进一步地包含抗糖尿病药物、抗高血糖药 物、抗肥胖症药物、抗高血压药物、抗血小板药物、抗动脉粥样硬化药物、降脂药物、消炎药 物或其组合。
9. 根据权利要求7-8中任一项所述的药物组合物，其更进一步地包含至少一种GPR40 受体激动剂。
10. -种权利要求1-6中任一项所述的化合物或权利要求7-9中的任一项所述的药物 组合物在制备用于预防、治疗、减轻或延缓糖尿病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性神经病、糖 尿病性肾病、胰岛素抗性、高血糖、高胰岛素血症、脂肪酸或甘油的升高水平、高脂血症、月巴 胖症、商甘油二醋血症、X综合症、丽症酸中毒、匍萄糖耐受:不良、1?胆固醇血症、血脂异常、 代谢综合症、心血管疾病、肾脏疾病、血栓性病症、肾病、性功能障碍、皮肤病、消化不良、低 血糖症、癌症、水肿、糖尿病并发症、动脉粥样硬化或者高血压或用于增加高密度脂蛋白水 平药物中的用途。
【文档编号】A61P39/02GK104262330SQ201410429055
【公开日】2015年1月7日 申请日期:2014年8月27日 优先权日:2014年8月27日
【发明者】张英俊, 杨新业, 王晓军, 马发城, 吴守涛, 郑常春, 徐景宏 申请人:广东东阳光药业有限公司