一种稳定的盐酸氨溴索掩味颗粒及其制备方法与流程

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种稳定的盐酸氨溴索掩味颗粒及其制备方法。
背景技术：
：近年环境等多种因素的影响，我国呼吸系统病的发病率及病死率均居高不下，国家卫生部有关统计资料表明，我国每年约有8000多万人患有呼吸系统疾病。从患者的年龄结构上看，老年人和儿童正是呼吸系统疾病的高发人群。随着我国步入老年化社会，呼吸系统疾病用药的前景将十分广阔，在呼吸系统用药中，盐酸氨溴索占有重要的地位。盐酸氨溴索，化学名为：反式4-[(2-氨基-3，5二溴-苯基)甲基-氨基]环己醇盐酸盐，为白色至微黄色结晶性粉末，在甲醇中溶解，在水中略溶，在乙醇中微溶，具有如下结构系列是目前临床上作用最强的祛痰药，国内外对其疗效十分肯定。盐酸氨溴索是临床颇受重视的新型的粘痰溶解剂。主要作用于呼吸道分泌细胞，调节粘液性及浆液性物质的分泌，使浆液分泌增加，还能够裂解痰液中的酸性糖蛋白的多糖纤维，抑制粘液腺和杯状细胞中酸性蛋白合成，降低痰液的粘稠度，使痰液变得稀薄，易于排出；同时该药也可增加呼吸道纤毛的运动频率和强度，促进痰液排出，增加呼吸道自净作用，改善呼吸状况。国内外有关盐酸氨溴索的研究报道较多，20世纪80年代初期，盐酸氨溴索由德国勃林格殷格翰公司最先申报并上市，其学名为盐酸氨溴索(AmbroxolHCl)，商品名沐舒坦(Mucosolvan)。已上市的盐酸氨溴索剂型有口服溶液、注射液、普通片剂、缓释胶囊、口腔崩解片、分散片、糖浆、胶囊、咀嚼片、颗粒等。由于盐酸氨溴索具有极强的苦味，限制了老人和儿童的应用。对于要制成可以给儿童服用的糖浆剂、咀嚼片和颗粒剂以及以及胶囊剂来说，掩味是需要突破的技术难题。现有技术中为掩味均是采用加入大量的矫味剂、甜味剂和糖浆来掩藏药物自身的异味，不仅不能完全的掩盖药物的异味，对药物异味及苦味的包封率不足，服用后在口腔中残留的味道依然显著，服药后令患者产生厌烦感。而且，对于颗粒剂来说，含糖量太高，易于吸潮、结块，导致药效降低，不能够长期保存，失去其实际应用价值。中国发明专利申请200410081177.5中公开了一种盐酸氨溴索颗粒及其生产工艺，该方法采用大量蔗糖制粒，制粒过程容易粘壁，长期存放稳定性差。中国发明专利申请201310491177.5公开了一种盐酸氨溴索颗粒，可以提高氨溴索颗粒剂的稳定性，但该颗粒剂需要使用大量的甘露醇，并且要使用粘合剂和甜菊素。中国发明专利申请201310245823.6公开了一种掩味的盐酸氨溴索药物复合物，以聚立克林IRP64、波拉克磷钾IRP88、聚苯乙烯磺酸钠IRP69作为掩味剂，该颗粒剂并未有效掩盖盐酸氨溴索的苦味，且其稳定性并不能满足要求。技术实现要素：本发明的目的之一在于提供一种稳定的盐酸氨溴索掩味颗粒，该颗粒由掩味层包复的载有活性成分盐酸氨溴索的载药微丸与轿味物料混合制备得到，其中载药微丸由内至外具有载药丸芯、隔离层和掩味层三层结构，通过将主药盐酸氨溴索与适量粘合剂、抗粘剂、纯化水采用流化床混悬液上药的方式制备载药丸芯，然后采用高分子材料进行隔离层、掩味功能膜包衣，制备得到完全掩盖了药物的苦味和异味，并能达到快速释药的盐酸氨溴索掩味颗粒剂，药物起效快，制剂微丸外混合一部分甜味剂、矫味剂及顺滑剂，使患者服用过程无需喝水即可吞咽，服用过程无不良口感和苦味，有效的改善用药依从性；提高了患者的适用人群，利于儿童给药。本发明盐酸氨溴索掩味颗粒由掩味层包复的载药微丸与轿味物料制备得到，其中掩味层包复的载药微丸由内至外具有载药丸芯、隔离层和掩味层三层结构。上述载药丸芯由活性成分盐酸氨溴索、蔗糖型丸芯(优选粒径为0.5-0.6mm蔗糖型丸芯)、高分子材料羟丙甲纤维素603、抗粘剂滑石粉与溶剂(例如纯化水)制备而成，其中按重量计，蔗糖型丸芯：盐酸氨溴索：高分子材料羟丙甲纤维素603：抗粘剂滑石粉：溶剂纯化水＝150～800：10～30：5～20：1～8：200～500，优选＝150～500：10～20：5～15：1～5：200～400，进一步优选＝150～300：10～15：10～15：2～4：250～350，最优选＝200：15：10：3：305。包复在载药丸芯之外的隔离层由高分子材料羟丙甲纤维素603和聚乙二醇6000和滑石粉组成，将上述成分加溶剂纯化水经流化床工艺包复在上述载药丸芯上制备得到隔离层包复的载药微丸。隔离层各成分与微丸中的活性成分盐酸氨溴索的重量比为羟丙甲纤维素603：聚乙二醇6000：滑石粉：盐酸氨溴索＝8～15：0.3～1：1～5：10～30，优选10～13：0.4～0.8：2～5：10～20，进一步10～12：0.4～0.6：2～4：10～20，最优选11.4：0.57：3.42：15。包复在上述隔离层之外的掩味层由尤特奇E100、滑石粉、柠檬酸三乙酯、硬脂酸镁组成，将上述成分加溶剂(优选纯化水和乙醇)溶解后经流化床工艺包复在上述包复了隔离层的载药微丸上便可制备得到掩味层包复的盐酸氨溴索微丸。其中尤特奇E100、滑石粉、柠檬酸三乙酯、硬脂酸镁与微丸中的活性成分盐酸氨溴索的重量配比为15～30：1～3：30～60：1.5～5：10～30，优选18～26：1.5～3：35～55：1.5～3.5：10～20，进一步优选20～25：2～2.5：40～50：1.5～3：10～20，最优选24.34：2.01：44.44：2.81：15。最后将上述掩味层包复的盐酸氨溴索微丸与轿味物料混合制粒便可得到本发明最终产品－无水吞服的盐酸氨溴索颗粒。掩味物料可以是任何可以遮盖盐酸氨溴索异味并易于被患者，特别是儿童患者接受的药用辅料或其混合物，例如香精、蔗糖、甜菊素、聚立克林IRP64、波拉克磷钾IRP88、聚苯乙烯磺酸钠IRP69、山梨醇、香精、羧甲基纤维素钠、柠檬酸、阿斯帕甜等等，在本发明的一个优选方案中，轿味物料由山梨醇、羧甲基纤维素钠、香精、柠檬酸、阿斯帕甜和硬脂酸镁组成，且山梨醇、羧甲基纤维素钠、香精、阿斯帕甜、柠檬酸、硬脂酸镁和微丸中的活性成分盐酸氨溴索的重量配比为300～800：5～20：10～30：1～5：5～20：1～5：10～30，优选400～600：6～15：12～25：1～4：8～15：1.5～4：10～20，进一步优选500～600：8～12：15～20：1.8～3：8～12：2.5～3.5：12～18，最优选588.0：10.7：19.3：2.2：10.7：3.2：15。本发明的另一目的是提供一种稳定的盐酸氨溴索掩味颗粒的制备方法，该方法包括载药微丸的制备、隔离层的包制、掩味层的包制、矫味物料的制备以及微丸与矫味物料的混合。本发明载药微丸采用流化床混悬液上药的方式进行制备，依次在载药丸芯外包制隔离层和掩味层，各层均采用流化床进行包制，矫味物料由湿法制粒制得，将微丸与矫味物料混合制得半成品。具体而言，本发明方法包括如下步骤1、载药微丸的制备采用流化床上药的方式对载药丸芯进行制备。1.1上药混悬液的制备：将高分子材料羟丙甲纤维素603溶于纯化水中，溶液在搅拌的状态下依次加入盐酸氨溴索和抗粘剂滑石粉，搅拌形成均一的混悬溶液。1.2流化床上药工序：以蔗糖型丸芯(优选粒径为0.5-0.6mm)为载药基丸，采用流化床底喷进行混悬液的上药工序，上药过程中控制物料温度为30～50℃，40±5℃，上药结束后继续对微丸进行干燥，微丸水分控制在3％(重量)以下。2、隔离层的包制2.1隔离衣溶液的配制：根据处方用量将羟丙甲纤维素603配成浓度为5％的水溶液。2.2隔离衣的包制：采用流化床进行隔离衣的包制，包衣过程控制物料温度为30～60℃，优选40±5℃。3、掩味层的包制3.1掩味层溶液的配制：将处方量的乙醇和水混合，配制成醇水溶剂，取上述50％的溶剂溶解尤特奇E100，剩余50％的溶剂分散处方中剩余部分，最终将分散液加入搅拌状态的尤特奇溶液中，搅拌10～50min，优选20min形成最终溶液。3.2掩味层的包制：采用流化床进行掩味层的包制，包衣过程控制物料为20～50℃，优选30±5℃。4、矫味物料的制备4.1制粒：将轿味剂，例如山梨醇、香精、阿斯帕甜、柠檬酸置湿法制粒机中，开启制粒机的底桨和侧桨，对物料进行混合，物料在搅拌的状态下，以雾化的形式加入适量的纯化水，粒化一定时间，采用20目筛网进行湿整粒。4.2干燥：采用流化床进行干燥，干燥过程中控制物料温度为40～60℃，优选50℃，颗粒水分小于3％(重量)即达到干燥终点，采用20目筛进行干整粒。4.3其他组分的混合：根据物料的收率向颗粒中加入处方比例羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁，混合均匀形成矫味物料。5、微丸与矫味物料的混合：为掩盖药物的不良味道提高儿童的用药依从性，将上述制备得到的包衣微丸与矫味物料进行混合，制得盐酸氨溴索无水吞服颗粒。本发明的盐酸氨溴索颗粒完全掩盖了药物的自身异味，提高了儿童用药的依从性，并增加适用小儿服用的甜味剂及含糖颗粒剂，以除去化学药物的苦味和异味，除加糖外还加上一些水果香精，这样就大大改善药物的口感，使患儿易于接受或主动要求接受，从而提高了小儿用药的依从性。本发明盐酸氨溴索颗粒具有上药工艺的优越性：盐酸氨溴索掩味颗粒上药工艺为流化床底喷混悬液载药，此上药工序与其他掩味制剂相比，减少工艺过程，整个制备过程均采用流化床底喷进行，减少能耗及节省设备成本，利于工业化生产。本发明的原料药粒径控制在15μm以下，优选12μm以下，最优选10μm以下，通过控制原料药的粒径来增加上药收率，提高载药微丸的含量，减少单位制剂中微丸的质点数，从而减少掩味层的增重范围，做到节省工时和成本并达到提高产量的目的。本发明在上药处方中加入抗粘剂，可以制备得到无水吞服颗粒。由于原料药自身的性质，配制成水混悬液进行流化床上药工序，存在粘丸的现象，影响上药收率，从而影响后续的包衣过程，为减少单个工艺过程对后续制备过程的累计影响，向处方中增加滑石粉为抗粘剂，以此来改善粘丸现象提高上药收率，减少对后续过程的影响。为掩盖药物的不良味道提高儿童的用药依从性，将包衣微丸与矫味物料进行混合，制得盐酸氨溴索无水吞服颗粒。具体地，本发明稳定的盐酸氨溴索掩味颗粒由载药丸芯外包复隔离层，之后用掩味层包复，最后与香精等轿味剂混合后制备得到。载药丸芯由蔗糖丸芯、盐酸氨溴索、羟丙甲基纤维素603、滑石粉与纯化水制备而成，其中蔗糖丸芯、活性成分盐酸氨溴索、羟丙甲基纤维素603、滑石粉与纯化水的重量比为15～80：1～2：1～2：0.1～0.5：20～50，优选15～50：1～2：1～1.5：0.2～0.5：20～40，进一步优选15～30：1～2：1～1.5：0.2～0.5：25～35，最优选20：1.5：1：0.3：30.5。隔离层由羟丙甲基纤维素603、聚乙二醇6000、滑石粉和纯化水制备而成，其中羟丙甲基纤维素603、聚乙二醇6000、滑石粉、纯化水与活性成分盐酸氨溴索的重量配比为8～15：0.3～1：1～5：150～300：10～30，优选10～13：0.4～0.8：2～5：150～250：10～20，进一步10～12：0.4～0.6：2～4：200～250：10～20，最优选11.4：0.57：3.42：212.61：15。掩味层由尤特奇E100、柠檬酸三乙酯、滑石粉、硬脂酸镁、纯化水和乙醇制备而成，其中尤特奇E100、柠檬酸三乙酯、滑石粉、硬脂酸镁、纯化水、乙醇和活性成分盐酸氨溴索的重量配比为15～30：1～3：30～60：1.5～5：10～30：150～300：10～30，优选18～26：1.5～3：35～55：1.5～3.5：10～25：180～250：10～20，进一步优选20～25：2～2.5：40～50：1.5～3：15～20：200～220：10～20，最优选24.34：2.01：44.44：2.81：16.10：203.17：15。轿味剂的组成为山梨醇、羧甲基纤维素钠、香精、阿斯帕甜、柠檬酸和硬脂酸镁，其中山梨醇、羧甲基纤维素钠、香精、阿斯帕甜、柠檬酸、硬脂酸镁和活性成分盐酸氨溴索的重量配比为300～800：5～20：10～30：1～5：5～20：1～5：10～30，优选400～600：6～15：12～25：1～4：8～15：1.5～4：10～20，进一步优选500～600：8～12：15～20：1.8～3：8～12：2.5～3.5：12～18，最优选588.0：10.7：19.3：2.2：10.7：3.2：15。在本发明的一个具体实施方式中，盐酸氨溴索掩味颗粒具有如下处方：附图说明图1实施例1药物制剂释放度的曲线图图2掩味层包衣增重5％、10％、15％的释放度曲线图具体实施方式通过以下实施例来对本发明的稳定的盐酸氨溴索掩味颗粒做进一步具体说明，但并本发明不限于以下实施例。所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属于本发明要求保护的范围。实施例1处方：制备过程：载药丸芯采用流化床混悬液上药的方式进行制备，依次在载药丸芯外包制隔离层和掩味层，各层均采用流化床进行包制，矫味物料由湿法制粒制得，将微丸与矫味物料混合制得半成品。1、载药丸芯的制备：采用流化床上药的方式对载药丸芯进行制备。1.1上药混悬液的制备：将羟丙甲纤维素603溶于纯化水中，溶液在搅拌的状态下依次加入盐酸氨溴索和滑石粉，搅拌形成均一的混悬溶液。1.2流化床上药工序：以0.5-0.6mm蔗糖型丸芯为载药基丸，采用流化床底喷进行混悬液的上药工序，上药过程中控制物料温度为40±5℃，上药结束后继续对微丸进行干燥，微丸水分控制在3％以下。2、隔离层的包制2.1隔离衣溶液的配制：根据处方用量将羟丙甲纤维素603配成浓度为5％的水溶液。2.2隔离衣的包制：采用流化床进行隔离衣的包制，包衣过程控制物料温度为40±5℃。3、掩味层的包制3.1掩味层溶液的配制：将处方量的乙醇和水混合，配制成醇水溶剂，取上述50％的溶剂溶解尤特奇E100，剩余50％的溶剂分散处方中剩余部分，最终将分散液加入搅拌状态的尤特奇溶液中，搅拌20min形成最终溶液。3.2掩味层的包制：采用流化床进行掩味层的包制，包衣过程控制物料为30±5℃。4、矫味物料的制备4.1制粒：将山梨醇、香精、阿斯帕甜、柠檬酸置湿法制粒机中，开启制粒机的底桨和侧桨，对物料进行混合，物料在搅拌的状态下，以雾化的形式加入适量的纯化水，粒化一定时间，采用20目筛网进行湿整粒。4.2干燥：采用流化床进行干燥，干燥过程中控制物料温度为50℃，颗粒水分小于3％即达到干燥终点，采用20目筛进行干整粒。4.3其他组分的混合：根据物料的收率向颗粒中加入处方比例羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁，混合均匀形成矫味组分。5、微丸与矫味物料的混合：为掩盖药物的不良味道提高儿童的用药依从性，将包衣微丸与矫味物料进行混合，制得盐酸氨溴索无水吞服颗粒。实验例：原料药粒径对上药工艺的影响1.1上药处方(对比例)：名称单位制剂0.5～0.6mm蔗糖型丸200.0芯盐酸氨溴索15.0羟丙甲纤维素60310.0纯化水308.01.2分别比较原料药粒径为d(0.9):27.886μm和d(0.9)：6.933μm对上药收率的影响。1.3评价指标：上药收率1.4结果：1)粒径为d(0.9)：27.886μm的原料药物理收率为97.2％，含量收率为64.0％。2)粒径为d(0.9)：6.933μm的原料药物理收率为99.9％，含量收率为91.1％。1.5结论：粒径为d(0.9)：6.933μm的原料药，收率满足工艺制备要求。2、抗粘剂的加入对上药工艺的影响2.1上药处方(实施例1处方)：名称单位制剂0.5～0.6mm蔗糖型丸芯200.0盐酸氨溴索15.0羟丙甲纤维素60310.0滑石粉3.0纯化水305.02.2试验结果及结论：比较上药处方中增加抗粘剂对上药过程中粘丸现象的影响试验，处方中增加抗粘剂明显改善上药过程中粘丸的现象，并且上药效率显著提高，缩短上药工时，由于载药丸芯含量的提高后续掩味层增重也随之减少。药物的评价指标1、口感结果如下：无水吞服效果评价：将实施例1制备得到的药物制剂产品经10位20～30岁男性志愿者和10位20～30岁女性志愿者尝试，95％的志愿者反应药物进入口腔后唾液分泌量和分泌的速度均可满足药物吞咽的要求，2min内即可完成服药并且无不良异味，剩下5％的志愿者由于个体差异，认为口腔中个别微丸破碎导致口腔中存在微弱的味苦，但在可接受范围内，总体药物的在掩味和吞咽效果方面满足质量要求。2、释放度实施例1药物制剂释放度检测结果如下：释放度曲线如图1所示。结果说明：药物制剂满足掩味的同时在酸中均达到了快速释药的要求，同样满足在胃中快速释药的效果，实现了快速起效。制剂掩味及吞服效果良好，口服后产生让人愉悦的清爽感，控制矫味物料的粒径和矫味物料的关键处方来满足吞咽的效果，工艺可控性增加，无水吞服效果稳定且易于患者接受。掩味层包衣增重对药物释放度及掩味效果的影响方法：1)载药丸微丸及隔离层增重与实施例1中相同2)分别考察掩味层增重为5％、10％、15％(按聚合物计)处方：掩味层处方如下释放度结果：释放度曲线图如图2所示。结果说明：5％～10％增重的样品释放度满足30min释放80％的限度要求，但15％增重的样品释放度接近限度。口感尝试：三个增重的样品吞咽后均没有显著的苦味，满足掩味要求。上药溶液稳定性考察试验试验目的：考察上药溶液放置过程中药物稳定性情况方法：将实施例1药物配制成上药混悬液，分别检测0h、12h、24h溶液有关物质情况。评价指标：1)有关物质2)溶液性状有关物质结果：时间有关物质量0h0.016％12h0.017％24h0.018％限度1.0％结果说明：上药混悬液放置24h内，药物稳定性良好有关物质无显著增长趋势，且混悬液性状无变化，上药处方完全满足工艺制备要求。当前第1页1 2 3