生物可降解泪道栓及其制备方法和应用与流程

本发明涉及医用器械技术领域，特别是涉及一种生物可降解泪道栓及其制备方法和应用。

背景技术：

干眼症是指任何原因造成的泪液质或量异常或动力学异常，导致泪膜稳定性下降，并伴有眼部不适和(或)眼表组织病变特征的多种疾病的总称。

由于干眼症发病机制复杂，目前治疗干眼症尚没有根治病因的治疗方法和药物，临床上常用治疗方式为人工泪液替代法。

但是，一般的人工泪液均含有一定的添加剂成分，长期使用会导致较严重的毒副作用而更加加重干眼病症；而使用含糖皮质激素等药物类滴眼液容易诱发较多并发症危险。

对于水液缺乏型干眼、粘蛋白缺乏型干眼和混合型干眼，临床诊断专家的共识指出，均可使用泪道栓子来治疗。通过临时性或永久堵塞泪道，可以保留病人自身泪液，从而减少人工泪液的用量，避免频繁使用和长期使用人工泪液造成的毒副作用。而对于顽固性的干眼症，泪道栓塞几乎是目前临床最好的治疗方法。泪道栓塞植入是通过部分封闭泪液排出管道，以增加眼表面其润滑作用的自然泪液。这种治疗能够长期有效的缓解干眼症状。对许多人而言泪道栓塞术可以有效减少，甚至免除人工泪液的使用。其治疗过程是在泪小点临时性或永久性放置一栓子将泪道堵塞，由于自然过程中，眼泪是通过泪小点和泪道进入鼻腔和咽喉部的，所以阻塞泪液流出的通道，可以使自然泪液在眼表面停留更长的时间，提高泪河高度。

目前，国内临床上使用的泪道栓子主要有两种：永久型和可降解型，均产自美国。前者由热记忆性疏水丙烯酸酯材料制成，该产品虽然有较好的热记忆功能，在植入泪道后可由细长棒自动形变为较短圆棒而封闭泪点，但长期转归效果来看，临床所诱发的泪道炎症等并发症比率较高，并发症出现后往往产品与病人泪道组织发生粘连，不易取出清除。而可降解型产品又存在不易植入，维持时间较短，且价格昂贵的缺陷，且有一定比例的植入后局部炎症、包裹等并发症的发生。

因此研制一种新型的生物相容性好的可降解型泪道栓子，使其结构简单，便于植入是该技术领域亟待解决的问题。

技术实现要素：

基于此，本发明提供一种生物可降解泪道栓及其制备方法和应用，采用该生物可降解泪道栓，能够阻止泪液快速流到泪道内，提高泪河高度，可用于治疗干眼综合症、预防眼科手术后并发干眼症状和延长药物或滴眼液保留在眼部的时间。

一种生物可降解泪道栓，包括：

生物可降解材料制成的导入部，包括尖头端和基体端，所述导入部的径向尺寸由所述尖头端向所述基体端逐渐增大，在所述尖头端边缘形成光滑的过渡面；以及

生物可降解材料制成的主体部，为柱状，所述基体端与所述主体部连接，且所述基体端的最大径向尺寸与所述主体部的最大径向尺寸一致。

上述生物可降解泪道栓，通过导入部和主体部的配合，利于操作者进行泪道栓塞手术时，顺利简便得将该泪道栓植入泪道，减少该泪道栓使用时对患者眼表细胞和泪道上皮细胞的损伤。

在其中一个实施例中，所述基体端的端面的形状和尺寸与所述主体部的截面的形状和尺寸一致。优选的，所述主体部的截面为圆形。

在其中一个实施例中，所述导入部的轴向剖面为半圆形、半椭圆形、弓形、三角形、或梯形。优选的，所述导入部的轴向剖面为半椭圆形，具有更易于插入泪点且不因锐利角而损伤泪道周边组织的优点。

在其中一个实施例中，所述主体部的最大径向尺寸为1.15-0.85mm，所述主体部的轴向长度为1.5-5mm，所述导入部的轴向长度为0.1-2.5mm。

在其中一个实施例中，所述生物可降解材料包括聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚己内酯、和聚对氧环己酮中的一种或至少两种的共聚物；

其中：聚乳酸-羟基乙酸共聚物由丙交酯和乙交酯两种单体开环聚合得到，其中丙交酯的摩尔百分比为40％-90％，该聚乳酸-羟基乙酸共聚物的重均分子量为1.5万-100万；

聚己内酯由己内酯开环聚合得到，该聚己内酯的重均分子量为1.5万-50万；

聚对氧环己酮由对氧环己酮通过开环聚合得到，该聚对氧环己酮的重均分子量为1万-100万；

采用上述生物可降解材料制得该泪道栓，进一步提高了该泪道栓的生物相容性，进而减少了该泪道栓使用时对患者眼表细胞和泪道上皮细胞的刺激或损伤。

在其中一个实施例中，所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物中，丙交酯的摩尔百分比为50％-85％，优选65％-85％，该聚乳酸-羟基乙酸共聚物的重均分子量为2.5万-25万，优选6万-10万；

所述聚己内酯中，聚己内酯的重均分子量为1.5万-15万，优选2万-5万；

所述聚对氧环己酮中，聚对氧环己酮的重均分子量为2万-20万；

上述共聚物，具有降解时间适中，经实验证实约为2周至2年，既具有治疗干眼症状的效果，又避免了干眼症状消失后永久植入异物滞留于泪道管中而引起慢性炎症等问题的产生。

在其中一个实施例中，该生物可降解材料还包括药学上可接受的颜料。通过在材料中加入药学上可接受的颜料，使该材料具有一定的颜色，提高识别度，便于操作者使用该材料制备的泪道栓进行植入手术。

在其中一个实施例中，所述颜料为酸性紫、酞菁蓝和酞菁绿中的至少一种。所述颜料的浓度为0.05wt％-0.5wt％。采用上述颜料与共聚物配合，具有区分植入材料和周边软组织、易于植入深度的定位和识别的优点。

本发明还公开了一种上述的生物可降解泪道栓的制备方法，包括以下步骤：

以生物可降解材料作为原料，通过熔融挤出成型机或3D打印机挤出或打印，或打印后，在末端进行拉伸形成导入部，得到若干相连的泪道栓，随后进行切割，即得所述泪道栓。

通过熔融挤出成型机或3D打印机制备该泪道栓，具有操作性强、实用性高的特点。

在其中一个实施例中，控制挤出或打印时原料的温度为130℃-170℃，挤出或打印的速度为1mm/s-3mm/s。

在上述温度下制备泪道栓，能够避免共聚物产生变化，确保其各项性能保持不变，以上述速度挤出或打印泪道栓，具有主体部分尺寸均一优点。

本发明还公开了一种上述的生物可降解泪道栓在制备用于治疗或预防干眼症、延长药物或滴眼液保留在眼部的植入物中的应用。

与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：

本发明的一种生物可降解泪道栓，通过导入部和主体部的配合，利于操作者进行泪道栓塞手术时，顺利简便得将该泪道栓植入泪道，减少该泪道栓使用时对患者眼表细胞和泪道上皮细胞的损伤。特别是导入部的平滑过渡，具有缓慢扩展闭合的泪道开口软组织优点。

并且，该泪道栓由生物可降解材料制得，在体内能够完全降解，具有生物相容性好，对生物机体无损伤的优点。并且，该泪道栓还具有硬度适中，既便于手术植入操作，植入后在体内缓慢变成柔软状或凝胶状以消除植入后异物感优点。

附图说明

图1为实施例1中泪道栓外形示意图；

图2为实施例2中泪道栓外形示意图；

图3为实施例3中泪道栓外形示意图；

图4为实施例1-3中的泪道栓主体部尾端的显微镜下照片(放大倍数为100倍)；

图5为实施例1的泪道栓显微镜下照片(放大倍数为200倍)；

图6为实施例2的泪道栓显微镜下照片(放大倍数为50倍)；

图7为实施例1的泪道栓植入后1天泪道口病理标本(放大倍数100倍)；

图8为实施例2的泪道栓植入后8周泪道病理标本(放大倍数100倍)。

其中：100.导入部；200.主体部。

具体实施方式

为了便于理解本发明，下面将参照相关附图对本发明进行更全面的描述。附图中给出了本发明的较佳实施例。但是，本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施例。相反地，提供这些实施例的目的是使对本发明的公开内容的理解更加透彻全面。

需要说明的是，当一个元件被认为是“连接”另一个元件，它可以是直接连接到另一个元件或者可能同时存在居中元件。

除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。

实施例1

一种生物可降解泪道栓，通过以下方法制备得到：

一、生物可降解材料的制备。

1、共聚物的制备。

本实施例以聚乳酸-羟基乙酸共聚物作为生物可降解材料，聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)以开环共聚制备，其中丙交酯的摩尔百分比例为65-85％，PLGA重均分子量为8万。

具体方法如下：

将丙交酯单体和乙交酯单体按照摩尔比为3：1的量，置于经过硅烷化处理的聚合容器中，在辛酸亚锡为引发剂和氮气保护的条件下，控制温度125-150摄氏度进行熔融聚合10小时。

2、共聚物的纯化。

合成出PLGA后重结晶3至5次用以纯化，纯化后产物经测定后确认其重均分子量为8万。

具体方法如下：

取PLGA初产品用氯仿溶解，完全溶解后搅拌均匀，用甲醇萃取得到聚合物的沉淀，过滤收集沉淀产物，于40℃下真空干燥24-48h以去除溶剂，重复以上步骤3至5次以获得纯化后的PLGA共聚物产品。

3、染色。

称取纯化后的PLGA 1克至10克用50ml至250ml的二氯甲烷溶解成4mg/ml-200mg/ml的溶液，在本实施例中为25mg/ml，称取酸性紫粉体0.2mg至50mg溶于20ml至100ml乙醇形成浓度为0.002mg/ml至0.5mg/ml酸性紫溶液，，在本实施例中为0.015mg/ml，两溶液混合后搅拌均匀，于真空干燥箱中浓缩挥发去除二氯甲烷和乙醇，保持温度70℃，真空恒温48小时，直至形成带有淡蓝色至蓝紫色(因酸性紫浓度不同其颜色可在淡蓝色至蓝紫色之间变化)的生物可降解材料(即泪道栓原材料)。

二、泪道栓的制备。

将上述制得的泪道栓原材料置于微型高温熔融挤出成型机，控制温度160℃，调整挤出速度1.5mm/s，挤出后在末端进行拉伸形成导入部，得到若干相连的泪道栓，随后按要求冷切割为2mm长的泪道栓。

本实施例制备得到的泪道栓包括生物可降解材料制成的导入部100和主体部200。

所述导入部包括尖头端和基体端，所述导入部的径向尺寸由所述尖头端向所述基体端逐渐增大，在所述尖头端边缘形成光滑的过渡面。

所述主体部为柱状，所述基体端与所述主体部连接，且所述基体端的端面的形状和尺寸与所述主体部的截面的形状和尺寸一致，在本实施中，所述主体部的截面为圆形。

在本实施例中，所述导入部的轴向剖面为半椭圆形，如图1和5所示，其中，该泪道栓主体部的最大径向尺寸为0.85mm，主体部的轴向长度为2mm，导入部的轴向长度为0.5mm。

实施例2

一种生物可降解泪道栓，通过以下方法制备得到：

一、生物可降解材料的制备。

1、聚合物的制备

本实施例以聚己内酯(PCL)作为生物可降解材料，该聚己内酯由己内酯开环聚合得到，重均分子量为3.5万；

具体方法如下：

将50ml已经纯化过的己内酯单体加入到装有温度计、搅拌器和冷凝管的干燥好的三口烧瓶中，用移液管加入催化剂异辛酸亚锡1.28g和0.12g十六醇，在氮气的保护下，升温至140℃，控制搅拌速度1500rpm，24h后聚合完成获得沉淀物粗产品。

2、聚合物纯化

粗产品取出后溶解于的甲苯溶液中，室温静置24h，减压抽滤去除不溶解杂志物质，所获滤液用6倍体积的甲醇中，所得沉淀重复上述溶解-抽滤-沉淀的步骤3次，最后将沉淀物在40℃烘箱中干燥48h获得PCL，纯化后产物经测定后确认其重均分子量为3.5万。

3、染色

称取纯化后的PCL 2克溶解于100ml二氯甲烷中，称取酸性紫粉体0.5mg溶于200ml乙醇中，两溶液混合后搅拌均匀，于真空干燥箱中浓缩挥发去除二氯甲烷和乙醇，真空干燥48h，获得生物可降解泪道栓原材料。

二、泪道栓的制备。

将上述制得的泪道栓原材料置于3D打印机内，具体方法如下：

3D打印仪器开机，打开连接的氮气气阀，打开仪器专属软件，选择打印模型；称取2克泪道栓原材料装入3D打印机不锈钢料筒中，设置3D打印的温度155℃，气压1.4Bar，将不锈钢料筒链接至加热平台，点击软件开始加热，达到预定温度后保温30min，随后调节打印速度为0.5mm/s开始打印，设置打印时间为6s，获得可降解泪道栓子。

本实施例制备得到的泪道栓包括生物可降解材料制成的导入部100和主体部200。

所述导入部包括尖头端和基体端，所述导入部的径向尺寸由所述尖头端向所述基体端逐渐增大，在所述尖头端边缘形成光滑的过渡面。

所述主体部为柱状，所述基体端与所述主体部连接，且所述基体端的端面的形状和尺寸与所述主体部的截面的形状和尺寸一致，在本实施中，所述主体部的截面为圆形。

在本实施例中，所述导入部的轴向剖面为梯形形，如图2和6所示，其中，该泪道栓主体部的最大径向尺寸为1mm，主体部的轴向长度为3mm，导入部的轴向长度为0.5mm。

实验例

以上述实施例制备得到的泪道栓进行兔泪道栓塞手术。

实验过程如下：

实验前经检查兔眼无红肿、无明显充血和分泌物，以1％利多卡因注射液滴眼表1滴5min进行表面局部麻醉，轻轻拉开兔下眼睑，暴露兔泪道开口，用眼科镊夹取上述实施例1和2制备的可降解泪道栓，以导入部对准泪道开口，分别将泪道栓植入泪道。优选的，导入部轴向剖面为半椭圆形的可降解泪道栓植入时，材料顺畅插入泪道开口处，并随平滑过渡的部分逐步扩展泪道口软组织，使整个泪道栓完全植入泪道中。

实施例1和2的泪道栓植入后1天，取泪道口周边软组织标本固定，病理学分析得出，实施例1和2的泪道栓植入后，泪道口周边软组织标本均表现为：泪道口周边上皮组织完整，无任何损伤，周围纤维组织结构完整，无水肿、出血及明显的炎性反应。其中实施例1的泪道栓植入后，泪道口周边软组织标本显微镜下照片如图7所示。

实施例1和2的泪道栓植入后8周取植入泪道栓泪道段软组织，病理学分析得出，实施例1和2的泪道栓植入后，泪道段软组织标本均表现为：泪道内皮组织结构完整，泪道栓在泪道腔内清晰可见，泪道栓与泪道内皮无粘连、无炎性反应，泪道腔周边软组织无水肿、未见任何炎性细胞浸润情况，可降解泪道栓具有优异的生物相容性。其中实施例2的泪道栓植入后，泪道段软组织标本显微镜下照片如图8所示。

并且，在植入后定时取植入泪道栓后泪道段软组织，观察泪道栓的降解时间，得出，实施例1的泪道栓在12个月时间内降解，实施例2的泪道栓在9个月时间内降解，且在体内均能够完全降解，具有生物相容性好，对生物机体无损伤的优点。

以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。

以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。