本发明属于医药领域，具体涉及橙皮苷的新用途及含有橙皮苷的药物组合物。
背景技术：
：代谢综合征(MetabolicSyndrome，MS)，又称为胰岛素抵抗综合症，是指伴有胰岛素抵抗的一组疾病的总称，如高血脂、高血糖、肥胖、高血压、脂肪肝等。代谢综合征是血脂紊乱、高血压、血糖异常肥胖症等多种症状在人体内集结的一种病理状态，可导致严重的心血管疾病及其并发症。大量的临床和流行病学资料已证实，代谢综合征引发的动脉粥样硬化与心脑血管病、肾病均密切相关，是心脑血管疾病最主要的危险因素。它所包含的每一个组成因子都是独立的危险因素。一旦这些危险因素聚集在一起，其威胁就更加突出。该病已严重威胁患者的生命，降低生活质量，给家庭和社会带来了沉重的负担。因而，研究和开发出一种可以有效治疗代谢综合征的药物具有十分重要的临床意义和社会意义。近年来，治疗代谢综合征药物的研发引起了世界各国医药界的高度重视。随着对代谢性疾病生理、生化、药理方面的深入研究，相关治疗代谢综合征的药物开发研究也取得了较大的进步。目前，治疗代谢综合征的药物主要有降糖药物，例如：二甲双胍、罗格列酮和α糖苷酶抑制剂药物拜唐平等，降压药物，例如：钙离子结抗剂、血管紧张素转化酶抑制剂和利尿剂等，调脂药物，例如：他汀类、贝特类和烟酸类等。虽然上述药物在临床应用上已经显示出一定的疗效，但整体效果不佳。因此，寻找一种治疗代谢综合征效果显著、副作用小的药物是目前亟需解决的难题。中国专利CN101896174B公开了一种用于治疗代谢综合征的珠氯米芬，所述珠氯米芬可以降低空腹血糖、胆固醇和甘油三酯的水平，对代谢综合征具有较好的治疗效果。但是珠氯米芬是一种抗性激素药物，长期服用会对患者产生较大的副作用。中国专利CN102028900B公开了一种治疗代谢综合征的中药及其制备方法，该药物由党参、茯苓、桂枝、白术、炙甘草、绵茵陈、法半夏、大黄、苍术、薏米、陈皮等十一味中药制备而成。制备得到的药物具有健脾泻浊、温化痰饮的功效，可以用于防治超重/肥胖及与之相关的糖尿病、高血压、高脂血症、脂肪肝等代谢性疾病。但是高药物在治疗代谢综合征的过程中存在起效时间，效果不显著的缺陷，大大的限制了该中药的推广和使用。技术实现要素：本发明提供了橙皮苷的新用途及含有橙皮苷的药物组合物，具体涉及到橙皮苷在制备治疗代谢综合征药物中的用途，同时还提供了含有橙皮苷的药物组合物。本发明提供了橙皮苷在制备治疗代谢综合征药物中的用途。进一步地，所述橙皮苷为口服制剂、外用制剂或注射剂。进一步地，所述口服制剂包括片剂、胶囊、散剂、滴丸、丸剂、颗粒剂、混悬剂、糖浆、酏剂、茶或油；所述外用制剂包括酊剂、茶、油、霜剂或膏剂；所述注射剂包括粉针剂或水针剂。另外，本发明还提供了一种治疗代谢综合征的药物组合物，所述药物组合物包括橙皮苷和大蓟苷。进一步地，所述药物组合物中橙皮苷与大蓟苷的重量比为2-5:1。进一步地，所述药物组合物中橙皮苷与大蓟苷的重量比为3:1。进一步地，所述药物组合物为口服制剂、外用制剂或注射剂。进一步地，所述口服制剂包括片剂、胶囊、散剂、滴丸、丸剂、颗粒剂、混悬剂、糖浆、酏剂、茶或油；所述外用制剂包括酊剂、茶、油、霜剂或膏剂；所述注射剂包括粉针剂或水针剂。除此之外，本发明还提供了所述的治疗代谢综合征的药物组合物在制备保健品或食品中的应用。本发明提供的橙皮苷的分子式为：C28H34O15，CAS号为：520-26-3；大蓟苷的分子式为：C29H34O15，CAS号为：28978-02-1。代谢综合征(MS)是血脂紊乱、高血压、血糖异常和肥胖症等多种症状在人体内集结的一种病理状态。经试验发现，本发明提供的橙皮苷可以显著的降低MS大鼠的体重和腹围。大鼠在高热量饲料喂养12周后，模型组大鼠的体重、腹围与对照组相比显著增加。给药后的第4周和第8周，与模型组大鼠相比，橙皮苷高剂量组和橙皮苷低剂量组可以显著降低MS大鼠的体重和腹围，具有较好的减肥作用。与橙皮苷高剂量组大鼠相比，本发明提供的橙皮苷与大蓟苷组合物具有显著的减肥作用，橙皮苷与大蓟苷组合物可以极显著的降低大鼠的体重、腹围，说明本发明提供的橙皮苷与大蓟苷在一定比例范围内组成的组合物相互协调起增强降低MS大鼠体重和腹围的作用，具有显著的减肥作用。进一步地，经试验发现，本发明提供的橙皮苷具有降低MS大鼠的胰岛素抵抗指数的作用。与MS模型大鼠组比，橙皮苷高剂量组和橙皮苷低剂量组可以显著降低MS大鼠血清FBG、FINS和FI-IR水平，具有较好的降胰岛素抵抗指数的作用。与橙皮苷高剂量组大鼠相比，本发明提供的橙皮苷与大蓟苷组合物可以极显著的降低MS大鼠血清FBG、FINS和FI-IR水平，说明本发明提供的橙皮苷与大蓟苷在一定比例范围内组成的组合物相互协调起增强降低MS大鼠胰岛素抵抗指数的作用，对代谢综合征具有显著的治疗效果。进一步地，经试验发现，本发明提供的橙皮苷具有显著的降血脂作用。给药8周后，与模型组大鼠相比，橙皮苷高剂量组和橙皮苷低剂量组可以显著降低MS大鼠血清TC、TG水平，升高HDL-C水平，对MS大鼠具有显著的降血脂作用。与橙皮苷高剂量组大鼠相比，本发明提供的橙皮苷与大蓟苷组合物可以极显著降低MS大鼠血清TC、TG水平，升高HDL-C水平，说明本发明提供的橙皮苷与大蓟苷在一定比例范围内组成的组合物相互协调起增强降低MS大鼠血脂的作用，对代谢综合征具有显著的治疗效果。进一步地，经试验发现，本发明提供的橙皮苷可以显著降低由LPS诱导HepG2细胞产生胰岛素抵抗模型的细胞培养基上清液中葡萄糖的含量。与模型组大鼠相比，橙皮苷可以显著降低HepG2细胞培养基上清液中葡萄糖的含量。与橙皮苷和对比组大鼠相比，本发明提供的橙皮苷与大蓟苷组合物可以极显著降低由LPS诱导HepG2细胞产生胰岛素抵抗模型细胞培养基上清液中葡萄糖的含量，说明本发明提供的橙皮苷与大蓟苷在一定比例范围内组成的组合物相互协调起增强降低HepG2细胞培养基上清液中葡萄糖含量的作用，增强胰岛素抵抗，对代谢综合征具有显著的治疗效果。总之，与现有技术相比，本发明提供的技术方案具有以下优点：(1)本发明提供的橙皮苷在制备治疗代谢综合征药物中的用途，为代谢综合征患者提供了一种新的治疗药物。(2)本发明提供的治疗代谢综合征的药物组合物，该药物组合物包括橙皮苷和大蓟苷，所述药物组合物可以有效提高代谢综合征的治疗作用，可以有效的减轻代谢综合征患者的痛苦。具体实施方式：以下通过具体实施方式的描述对本发明作进一步说明，但这并非是对本发明的限制，本领域技术人员根据本发明的基本思想，可以做出各种修改或改进，但是只要不脱离本发明的基本思想，均在本发明的范围之内。实施例1、橙皮苷片剂的制备称取橙皮苷干粉1.5kg，加淀粉1.0kg，糊精0.5kg，混匀，加75％酒精制粒，干燥，整粒，加硬脂酸镁适量，压片，包欧巴代或其他薄膜衣，共制1万片。每片重0.30g，每片含橙皮苷150mg。实施例2、橙皮苷组合物颗粒剂的制备称取橙皮苷干粉3kg、大蓟苷干粉1kg、白糖粉74kg、糊精25kg，混匀，加80体积％酒精适量，制粒，干燥、上机包装成2万小包，即得5g/包，每包含橙皮苷50mg。实施例3、橙皮苷组合物丸剂的制备称取橙皮苷干粉1.0kg，大蓟苷干粉0.5kg、加淀粉6.5kg，混匀，加蜂蜜6kg泛丸成水泛丸，干燥得10kg干燥丸，包装成10000包，即得1g/包，每包含橙皮苷50mg。实施例3、橙皮苷组合物滴丸剂的制备称取橙皮苷干粉2kg，大蓟苷干粉0.5kg、加聚乙二醇40004.5kg，聚乙二醇20004.5kg混匀，90℃熔螎后在滴丸机上滴制成丸，干燥得10kg干燥滴丸，包装成20万包，即得0.5g/包，每包含橙皮苷50mg。实施例4、橙皮苷组合物乳剂的制备称取橙皮苷干粉2.0kg，大蓟苷干粉0.4kg、加聚乙二醇40001kg，甘油，十二烷基磺酸钠，乳剂辅料，按常规乳剂方法混匀，90℃熔螎后在均质机上制成橙皮苷含量为5％的油包水型橙皮苷乳剂，分装。实施例5、橙皮苷组合物霜剂的制备称取橙皮苷干粉3kg，大蓟苷干粉1kg加聚乙二醇40001kg，甘油，十二烷基磺酸钠，乳剂辅料，按常规乳剂方法混匀，90℃熔螎后在均质机上制成橙皮苷含量为5％的水包油型橙皮苷霜剂，分装。实施例6、橙皮苷组合物粉针剂的制备称取橙皮苷盐酸盐干粉3kg，大蓟苷干粉1kg加注射用水100L溶解，再加入附加剂混匀，调pH值至6.0-7.5，过滤，滤液再用微孔滤膜过滤，滤液无菌分装于灭菌西林瓶中，冷冻干燥，压塞，压盖，即得。实施例7、橙皮苷组合物注射液的制备称取橙皮苷盐酸盐干粉3kg，大蓟苷干粉1.0kg加注射用水加注射用水100L溶解，再加入附加剂混匀，调pH值至6.0-7.5，过滤，滤液再用微孔滤膜过滤，滤液无菌分装于灭菌西林瓶中，封盖即得。试验例一、橙皮苷及其组合物对代谢综合征大鼠胰岛素抵抗的影响试验1、试验对象：选取70只SPF级雄性SD大鼠，体质量180-200g，许可证号：SCXK(粤)2008-0002，由广州中医药大学实验动物中心提供。2、试验材料：橙皮苷，由中国生物样品鉴定所提供(批号：151201)；大蓟苷，由中国生物样品鉴定所提供(批号：150612)；胰岛素ELISA试剂盒(LOT13684547)，美国Linco公司，葡萄糖(GLU)试剂盒(批号：110621)、总胆固醇(TC)试剂盒(批号：110210)；甘油三酯(TG)试剂盒(批号：110301)；高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)试剂盒(批号：110326)，均为中生北控生物科技股份有限公司产品。3、试验方法：3.1高热量饲料的制备高热量饲料(highenergychows，HEC)，质量构成比为标准饲料占39％、熟猪油占25％、蔗糖占24％、蛋黄粉占9％、食盐占3％，由广州穗北实验动物养殖中心提供。3.2动物分组及处理将70只雄性SD大鼠随机分为7组，分别为对照组、模型组、橙皮苷低剂量组、橙皮苷高剂量组、大蓟苷组，试验组和对比组，每组10只。除对照组给予普通饲料外，其他各组均采用高热量饲料喂养，连续12周，复制MS大鼠模型。从造模第5周开始，开始灌胃给药，给药量为10ml/kg，各组的给药浓度如下：对照组：灌胃等量的生理盐水；模型组：灌胃等量的生理盐水；橙皮苷低剂量组：灌胃10ml/kg的0.3g/kg的橙皮苷；橙皮苷高剂量组：灌胃10ml/kg的0.9g/kg的橙皮苷；大蓟苷组：灌胃10ml/kg的0.3g/kg的大蓟苷；试验组：灌胃10ml/kg的0.9g/kg的橙皮苷+0.3g/kg的大蓟苷；对比组：灌胃10ml/kg的0.9g/kg的橙皮苷+0.9g/kg的大蓟苷；每天灌胃一次，连续给药8周，给药结束后，各组动物禁食12小时，乙醚麻醉下眶动，静脉取血，在3000r/min离心10min，分离血清，-20℃保存备用。3.3观察指标3.3.1体重及腹围的测定：造模期间记录大鼠体重、腹围，每隔4周测量1次。腹围为经过大鼠剑突至后肢间垂直距离的中点。2.3.2生化检测：采用葡萄糖氧化酶法测定空腹血糖(FBG)，采用放射免疫法测定大鼠空腹胰岛素(FINS)，计算胰岛素抵抗指数，公式如下：FI-IR＝{(FBG×FINS)/22.5}。采用比色法测定血清TG、TC、HDL-C和LDL-C。以SPSS170软件进行统计学处理，以平均数±标准差表示表示，采用单因素方差分析，P<0.05为差异有统计学意义。4、试验结果试验结果如表1-表4所示。表1橙皮苷及其组合物对MS大鼠体重(g)的影响(n＝10)组别0周4周8周12周对照组180.5±20.1278.9±27.6405.3±31.4463.8±32.1模型组182.3±21.6361.3±31.3**480.4±32.1**558.9±38.1**橙皮苷低剂量组179.3±18.2363.9±29.4**418.3±29.3△△473.3±31.5△△橙皮苷高剂量组181.7±20.3365.4±30.7**411.7±28.9△△470.5±29.2△△大蓟苷组181.8±19.3363.5±28.4**462.7±20.1536.2±32.7试验组182.4±19.6368.2±32.4**332.1±25.4△△383.3±28.1△△对比组180.6±18.6363.5±29.8**410.4±30.2△△468.2±28.2△△与对照组相比：*P＜0.05，**P＜0.01；与模型组相比：△P＜0.05，△△P＜0.01；与对比组相比：P＜0.05，P＜0.01。表2橙皮苷及其组合物对MS大鼠腹围(cm)的影响(n＝10)组别0周4周8周12周对照组14.2±1.216.1±0.720.1±1.221.7±1.5模型组14.6±0.920.4±0.6**28.8±1.4**35.6±2.0**橙皮苷低剂量组14.4±1.319.7±0.7**22.8±1.1△△26.1.±1.8△△橙皮苷高剂量组14.3±1.119.9±0.9**22.4±0.7△△25.3±1.9△△大蓟苷组14.1±1.014.1±1.014.1±1.014.1±1.0试验组14.2±1.021.2±0.6**20.2±0.9△△20.5±1.2△△对比组14.2±1.219.5±0.6**22.1±0.8△△25.0±1.3△△与对照组相比：*P＜0.05；与模型组相比：△P＜0.05，△△P＜0.01；与对比组相比，P＜0.05，P＜0.01。由表1和表2可知，大鼠在高热量饲料喂养4周、8周、12周末，模型组大鼠的体重、腹围与对照组大鼠相比显著增加。给药后的第4周、第8周(分别相当于高热量饲料喂养造模的第8周，12周)，与模型组大鼠相比，橙皮苷高剂量组、橙皮苷低剂量组、试验组和对比组可以显著降低MS大鼠的体重、腹围。与对比组大鼠相比，试验组可以极显著的降低MS大鼠的体重、腹围。说明本发明提供的橙皮苷与大蓟苷在一定比例范围内组成的组合物相互协调起增强降低MS大鼠体重和腹围的作用，具有显著的减肥作用。表3橙皮苷及其组合物对MS大鼠血清胰岛素抵抗指数(FI-IR)的影响(n＝10)组别FBG(mmol/L)FINS(mIU/L)FI-RI对照组5.10±0.733.51±0.480.79±0.23模型组8.99±0.83**8.86±1.28**3.54±0.66**橙皮苷低剂量组5.40±0.47△△5.95±1.24△△1.43±0.34△△橙皮苷高剂量组5.29±0.51△△5.58±1.14△△1.31±0.32△△大蓟苷组7.95±0.897.97±1.852.82±0.45试验组5.02±0.42△△4.06±1.10△△0.91±0.39△△对比组5.27±0.38△△5.50±1.08△△1.29±0.24△△与对照组相比：**P＜0.01；与模型组比较：△P＜0.05，△△P＜0.01；与对比组相比，P＜0.05，P＜0.01。由表3可知，与对照组大鼠相比，模型组大鼠血清的FBG、FINS和FI-IR的含量均显著升高，给药8周后，与模型组大鼠比，橙皮苷高剂量组、橙皮苷低剂量组、试验组和对比组均可以显著降低MS大鼠血清FBG、FINS和FI-IR水平；与对比组大鼠相比，试验组可以极显著的降低MS大鼠血清FBG、FINS和FI-IR水平。说明本发明提供的橙皮苷与大蓟苷在一定比例范围内组成的组合物相互协调起增强降低MS大鼠血清FBG、FINS和FI-IR水平的作用，对代谢综合征具有显著的治疗效果。表4橙皮苷及其组合物对MS大鼠血脂水平的影响(n＝10)组别TC(mmol/L)TG(mmol/L)HDL-C(mmol/L)LDL-C(mmol/L)对照组1.81±0.120.68±0.230.79±0.211.42±0.25模型组5.63±1.62**1.68±0.51**0.41±0.19**1.98±0.30**橙皮苷低剂量组3.92±1.36△1.08±0.23△△0.61±0.19△1.73±0.68橙皮苷高剂量组3.23±1.21△△0.81±0.29△△0.68±0.20△△1.68±0.31△大蓟苷组4.82±1.321.53±0.350.43±0.201.89±0.65试验组2.01±1.02△△0.72±0.21△△0.75±0.20△△1.44±0.18△△对比组3.19±1.18△△0.80±0.20△△0.68±0.16△△1.66±0.29△与对照组相比：**P＜0.01；与模型组相比：△P＜0.05，△△P＜0.01；与对比组相比，P＜0.05。由表4可知，与对照组大鼠相比，模型组大鼠血清TC、TG均显著升高，HDL-C显著降低。给药8周后，与模型组大鼠相比，橙皮苷高剂量组、橙皮苷低剂量组、试验组和对比组均可以显著降低MS大鼠血清TC、TG水平，升高HDL-C水平；与对比组大鼠相比，试验组可以极显著的降低MS大鼠血清TC、TG水平，升高HDL-C水平。说明本发明提供的橙皮苷与大蓟苷在一定比例范围内组成的组合物相互协调起增强降低MS大鼠血清TC、TG水平，升高HDL-C水平，对代谢综合征具有显著的治疗效果。试验例二、橙皮苷及其组合物对胰岛素抵抗细胞模型的影响试验1、试验对象：HepG2肝细胞(2-20代)，购自Landbiology(中国，广州，lot：HB-8605TM)。2、试验材料：橙皮苷，由中国生物样品鉴定所提供(批号：151201)；大蓟苷，由中国生物样品鉴定所提供(批号：150612)；罗格列酮，国药准字H20030569，由成都恒瑞制药有限公司提供。3、试验方法：用含灭活的体积分数10％FBS的高糖DMEM完全培养基，在37℃，体积分数5％CO2条件下培养第2代HepG2细胞，待细胞长满培养瓶瓶底后，先用PBS液洗1次，再加0.05％胰酶和体积分数0.2％EDTA的消化液消化1-2min，细胞脱落后加FBS数滴终止反应，细胞悬液倒入离心管中离心1000r/min，5min，弃上清，加入下述培养基中，分别对相应的细胞培养分组：对照组：无FBS的DMEM完全培养基；模型组：100ng/mLLPS+无FBS的DMEM完全培养基；橙皮苷组：添加100ng/mLLPS+27μmol/mL橙皮苷+无FBS的DMEM完全培养基；大蓟苷组：添加100ng/mLLPS+27μmol/mL大蓟苷+无FBS的DMEM完全培养基；试验组：添加100ng/mLLPS+27μmol/mL橙皮苷+9μmol/mL大蓟苷+无FBS的DMEM完全培养基；对比组：添加100ng/mLLPS+27μmol/mL橙皮苷+27μmol/mL大蓟苷+无FBS的DMEM完全培养基；孵育24h后,弃去培养基,先用PBS洗涤1次,再用无血清培养基37℃孵育20min。重复上述过程1次,最后用PBS洗涤后,换上无血清无酚红的培养基,孵育24h。采用葡萄糖测定试剂盒测定培养液上清液中葡萄糖含量。在酶标仪上于505nm处测定各孔吸光度。将此培养液上清液中葡萄糖含量作为考察药物对HepG2细胞胰岛素抵抗状态影响的指标。4、试验结果：试验结果如表5所示。表5橙皮苷及其组合物对胰岛素抵抗细胞模型的影响试验组别HepG2细胞培养基上清液中葡萄糖含量(mM)对照组16.05±0.43模型组18.96±0.49**橙皮苷组17.25±0.41△大蓟苷组18.32±0.47试验组16.08±0.35△△对比组17.23±0.40△与对照组相比：**P＜0.01；与模型组相比：△P＜0.05，△△P＜0.01；与对比组相比，P＜0.01。由表5可知，LPS可诱导HepG2细胞产生胰岛素抵抗。与对照组相比，模型组细胞培养基上清液中葡萄糖含量显著高于对照组。与模型组相比，橙皮苷组、试验组和对比组均可以显著降低细胞培养基上清液中葡萄糖的含量；与对比组相比，试验组可以极显著的降低细胞培养基上清液中葡萄糖的含量。说明本发明提供的橙皮苷与大蓟苷在一定比例范围内组成的组合物相互协调起增强降低细胞培养基上清液中葡萄糖的含量，具有增加胰岛素敏感性的作用，对代谢综合征具有显著的治疗效果。当前第1页1 2 3