发明领域
本发明涉及预防由放射疗法引起的皮肤损伤。
发明背景
在过去几十年中，也被称为放射疗法的放射治疗有助于显著降低癌症死亡率。放射治疗用于治疗多达50%的所有癌症患者。虽然放射治疗的使用是治疗多种癌症的有效方法，但可能会导致一些并发症。通过在细胞内产生氧自由基来实现其大部分细胞杀伤性质的放射治疗也可以有效损害非癌细胞的dna并影响这些正常细胞，特别是核分裂活跃的正常细胞的生长。
放射疗法的常见并发症包括对患者皮肤的不良影响(也称为皮肤损伤)。皮肤损伤的症状通常包括放射疗法的至少一种不良副作用，选自：放射性皮炎、红斑、瘙痒、潮湿或干燥脱屑、皮肤色素沉着过度、脱毛、溃疡和坏死。就皮肤而言，已经发现角质细胞照射通过改变基底细胞层再增和通过处理的细胞破坏速率之间的平衡而负面影响皮肤再生。这可能导致急性放射性皮炎，特别是在皮肤褶皱或皮肤较薄区域中，这在照射后的几天或几周内开始。放射性皮炎的特征是红斑(1级)，通常伴有干燥脱屑，且可能伴有水肿和渗出(2级)。在最严重的情况下(3级)，可以观察到汇合的潮湿脱屑和溃疡，或甚至坏死(4级)。这些并发症可能进一步导致皮肤色素沉着过度或皮肤变色。急性放射性皮炎可能被伴随化学疗法(特别是用为放射致敏剂的顺铂)偏好。在放射疗法的皮肤并发症中，也可以提及慢性放射性皮炎，其通常在照射后至少六个月或甚至几年出现。它反映在纤维化，其严重程度与总照射剂量及其分级(fractionation)相关，其中大多数是皮肤萎缩和干燥症。鉴于反应时间的差异，仅表皮细胞受到影响的事实和涉及基底细胞向上迁移到皮肤表面的损伤顺序，所有这些皮肤并发症应与烧伤损伤区分开来。
暴露于电离电子束照射，且特别是暴露于高剂量的较低光束能量的几乎所有患者，都有发生皮肤反应的风险。据估计，接受外部光束放射疗法的患者约有85-87%将经历中度至重度皮肤反应，其中10-15%将发展成潮湿脱屑。这些皮肤并发症在极端情况下可能如此难以忍受，所以人们放弃或停止推荐的癌症疗法治疗并不罕见。
迄今为止，尚未提供有效的预防性治疗以减轻上述并发症的严重性或发生率。只建议患者避免将香水或除臭剂施加到应治疗的区域，并在照射后施加增湿水性乳膏。
而且，放射疗法也经常影响毛囊，这种照射(在超过20gy下)通常会在治疗的一周或两周后导致毛干脱落。毛发一般在治疗停止后恢复，尽管再生较慢并且与化学疗法的情况相比较晚发生。然而，如果辐射剂量超过45gy，脱发可能是不可逆转的。应注意，这种现象不仅影响毛发，还影响其它皮肤附属物如指甲。
在文献中考虑的治疗中，已经建议使用可乐定(clonidine)以减轻由放射疗法引起或恶化的一种或多种皮肤损伤，例如手足综合征(ep2368549)或放射性皮炎(radiodermitis)(wo2013/010032)。这些治疗剂局部施加到伤口区域，在严重伤口区域的情况下并不方便。对于us2004/101582也是如此，其提供了用于治疗由于化学疗法引起的皮肤损伤的组合物。在wo2014/018571中已经提出口服施用可乐定以治疗放射疗法引起的溃疡。然而，如在us'582中，可乐定与其它活性剂组合，使得不可能推断出可乐定本身的任何治疗效果。
申请人还首次描述了可乐定和/或可乐定衍生物对于治疗粘膜炎(放射疗法和基于烷基化剂的化学疗法的特定不良副作用(wo2010/031819))是有效的。粘膜炎是一种影响口腔或胃肠粘膜的炎症性疾病，和头颈部放射疗法的频繁并发症。尽管可乐定和/或可乐定衍生物对粘膜发挥抗炎作用，已知来自皮肤的上皮细胞产生比来自口腔粘膜的细胞明显更高量的促炎细胞因子，这解释了与皮肤相比在粘膜中炎症对损伤响应的位点特异性差异，且继而解释了粘膜的更快愈合(lichen等，bmcgenomics，2010,11：471)。因此，不可预测的是可乐定和/或可乐定衍生物可以有效地预防由放射疗法引起的皮肤损伤的炎症组分。
此外，目前销售的用于治疗口腔粘膜炎的唯一活性剂，即帕利夫明(palifermin)，与安慰剂相比，并未显示改进辐射皮肤损伤，且甚至恶化皮肤不良反应，尽管其具有抗炎作用(quynh-thule等，journalofclinicaloncology，vol.29,no20,2011年7月10日)。
发明概述
意想不到的是，本发明人发现当可乐定和/或可乐定衍生物经由经粘膜途径给予有需要的患者时，可乐定和/或可乐定衍生物不仅能减轻粘膜炎，而且能预防由放射疗法引起的皮肤损伤。
因此，本发明涉及一种用于通过经粘膜施用预防由放射疗法引起的皮肤损伤的药物组合物，其包含药学上可接受的载体和选自下式(i)的化合物的作为唯一活性成分的可乐定和/或可乐定衍生物及其互变异构体形式和药学上可接受的盐：
其中：
r1和r2独立地选自h和-ocor，和
r3选自h、-ch2oh、-ocor、-coor、-nh2、-nhr、-nrr'和-nhcor，
其中r和r'独立地表示具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，其可被一个或多个选自卤素原子、氨基和烷基氨基的基团取代，所述烷基氨基的烷基部分是具有1至6个碳原子的直链或支链烷基。
本发明还涉及如上所述的可乐定和/或可乐定衍生物作为唯一活性成分用于制造药物组合物的用途，所述药物组合物旨在通过经粘膜施用预防由放射疗法引起的皮肤损伤。
还涉及用于预防由放射疗法引起的皮肤损伤的方法，所述方法包括以下步骤：在放射疗法之前或同时，经由经粘膜途径给予有需要的受试者至少一种如上限定的作为唯一活性成分的可乐定和/或可乐定衍生物，从而预防由放射疗法引起的所述皮肤损伤。
详述
根据本发明，包含式(i)的化合物的可乐定和/或可乐定衍生物及其互变异构体形式和药学上可接受的盐用于预防由放射疗法引起的皮肤损伤。皮肤损伤的症状通常包括放射疗法的至少一种不良副作用，选自：放射性皮炎、红斑、瘙痒、潮湿或干燥脱屑、皮肤色素沉着过度、脱毛、溃疡和坏死。
如本文所用，“预防”是指在放射治疗之前或同时开始治疗，从而防止皮肤损伤的发作。
如本文所用的“放射治疗或放射疗法”意指使用电离辐射的疗法，通常作为癌症治疗的部分以控制或杀死恶性细胞。放射治疗或放射疗法通常缩写为rt、rtx或xrt。
如本文所用的“皮肤”是指覆盖哺乳动物的软外层。它由两个主要层组成：表皮和真皮。皮肤的外层(表皮)大多由称为鳞状细胞的扁平鳞片状细胞组成。因此皮肤不包括粘膜(mucosa)或粘膜(mucousmembrane)。
如本文所用的“粘膜(mucosa)或粘膜(mucousmembrane)”是指大部分内胚层来源的衬里。粘膜作为暴露于外部环境的一些体腔和一些内部器官的衬里。它们在几个与皮肤相连的地方：在鼻孔、嘴唇、眼皮、耳朵、生殖器区域和肛门。粘膜由非角质化分层鳞状上皮组成。
在式(i)的化合物中，可以提及例如选自以下的那些：可乐定、对氨基可乐定、对二乙基氨基可乐定、对乙基氨基可乐定、对乙酰氨基可乐定、对溴乙酰氨基可乐定、p-n-氯乙基-n-甲基氨基可乐定、p-n-β-氯乙基-n-甲基氨基甲基可乐定、3,5-二氯-4-(咪唑烷-2-亚基氨基)苄醇、3,5-二氯-4-(1,3-二异丁酰基咪唑烷-2-亚基氨基)苄基异丁酸酯、3,5-二氯-4-(1-异丁酰基咪唑烷-2-亚基氨基)苯甲酸乙酯及其混合物。
式(i)的化合物的药学上可接受的盐的实例包括其盐酸盐。
可乐定(在上式(i)中，r1=r2=r3=h)及其药学上可接受的盐是特别优选的。盐酸可乐定是根据本发明特别优选的药学上可接受的盐。
如上所述，本发明的可乐定和/或可乐定衍生物还包括式(i)的化合物的互变异构体形式。例如，不打算作为限制，如下所示，互变异构体可能在4,5-二氢噁唑和邻近的氮之间：
可乐定和/或可乐定衍生物可以在放射疗法之前或同时施用到受试者以预防皮肤损伤。它们通常以药学上有效量使用，这意味着它们以足以至少部分达到所需效果的量施用。就此而言，已经显示每日口服摄入20-150μg，且优选50-100μg的可乐定或可乐定衍生物(以碱当量表示)可有效降低皮肤损伤的风险。可乐定或可乐定衍生物的每日量可以按单次剂量或两次分开剂量施用，优选以单次剂量施用。
根据本发明的一个实施方案，包含可乐定和/或可乐定衍生物的组合物可以从放射疗法之前1至8天，优选1至3天开始每日施用到患者，直到放射疗法结束和/或持续6至10周，例如8周的持续时间。
除了可乐定和/或可乐定衍生物之外，药物组合物还包含药学上可接受的载体。例如，该载体可以是固体或液体形式。固体载体包括粉末、颗粒、胶囊、片剂、薄膜等。例如，液体载体可以是水基的、油基的或油包水或水包油乳液或分散体的形式。
根据本发明，含有可乐定和/或可乐定衍生物的药物组合物经粘膜施用。因此可以将可乐定衍生物配制在粘膜粘附口服片剂中，或包含在微球或纳米球内，优选所述组合物为粘膜粘附片剂形式，其可以具有任何形状，例如矩形、圆形、正方形、椭圆形等。
此外，本发明的组合物优选提供可乐定和/或可乐定衍生物的缓释。缓释的时间为至少4小时，且优选4-25小时。
该粘膜粘附片剂包含至少一种作为唯一活性成分的可乐定和/或可乐定衍生物、至少一种稀释剂、至少一种生物粘附剂和优选至少一种缓释剂和/或至少一种粘合剂或基本上由其组成(即包括至少90重量%)。
用于本发明的稀释剂可以是不溶或可溶的。稀释剂的实例包括微晶纤维素、硅化微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、磷酸氢钙、碳酸钙、硫酸钙、碳酸镁、甘露醇、葡萄糖、山梨糖醇、右旋糖、乳糖、淀粉等。
稀释剂通常以1至75重量%，优选10重量%至60重量%，且更优选20至40重量%的量存在，基于粘膜粘附片剂的总重量。
生物粘附剂通常是合成的或天然的蛋白质或多糖。天然蛋白质可以是植物或动物来源的。
可以使用的植物来源的蛋白质是在ep1972332中描述的那些。这些蛋白质的实例包括天然豌豆蛋白质、天然小麦蛋白质和醇溶蛋白及其混合物。在例如wo2007/017571中描述了用于生产豌豆蛋白质的方法。可用于本发明的多糖包括壳聚糖、藻酸盐、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、环糊精、透明质酸钠和黄原胶。
在另一个实施方案中，可以使用的天然来源的蛋白质是在ep0542824中描述的那些。一个具体的实例是滴定最少85%的蛋白质的乳蛋白浓缩物如prosobell85，乳蛋白浓缩物或优选由armorproteins销售的promilk852a或来自由nzmp销售的alaplex系列(4850、1180、1380或1395)。乳天然蛋白质在本发明的粘膜粘附片剂中的相对浓度优选为15重量%至50重量%，优选20重量%至30重量%范围。
粘合剂可以选自羧乙烯基聚合物、羧甲纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮)、聚乙烯醇等。粘合剂可以按0.5至5重量%的量存在，基于粘膜粘附片剂的总重量。
在为可缓释可乐定衍生物而设计的情况下，粘膜粘附片剂包含缓释剂，其可以包括亲水性聚合物，包括多糖如纤维素基聚合物如羟丙甲纤维素、乙酸纤维素、纤维素酯、纤维二糖或纤维素树脂;羧基乙烯基聚合物如carbopol934®；甲基丙烯酸羟乙酯;及其混合物。可用于本发明的其它聚合物单独或在其混合物中包括纤维素醚、黄原胶、硬葡聚糖、槐豆胶、阿拉伯胶、黄蓍胶、角豆胶、海藻酸、藻酸盐、角叉菜胶、琼脂、淀粉和瓜尔胶。
缓释剂通常以5重量%至80重量%，优选10重量%至60重量%，且更优选20重量%至40重量%的浓度存在，基于粘膜粘附片剂的总重量。
粘膜粘附片剂还可以包含至少一种选自助流剂、润滑剂、着色剂、调味剂、润湿剂及其混合物的添加剂。
调味剂包括风味剂、柠檬酸钙、黄樟油素和甜味剂如阿斯巴甜、甜蜜素、糖精和木糖醇。此外，还可以将选自滑石和胶体二氧化硅的助流剂，以及包括硬脂酸镁、硬脂酸和聚乙二醇的润滑剂添加到粘膜粘附片剂的制剂中。润湿剂可以是水溶液或溶剂例如醇。这些另外的试剂可以按相对于粘膜粘附片剂的总重量0.1至10重量%的浓度范围加入到载体中。
根据本发明的优选实施方案，如上所述的包含可乐定和/或可乐定衍生物的药物组合物包含所有以下赋形剂：
-作为润湿剂的水，
-稀释剂如微晶纤维素，
-粘合剂如聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮)，
-缓释剂如羟丙基甲基纤维素(羟丙甲纤维素)，
-乳蛋白浓缩物，
-助流剂，如胶体二氧化硅，和
-润滑剂如硬脂酸镁。
本发明还提供用于预防由放射疗法引起的皮肤损伤的方法，该方法包括以下步骤：在放射疗法之前或同时，通过经粘膜途径给予有需要的受试者至少一种如上限定的作为唯一活性物质成分的可乐定和/或可乐定衍生物。
在一些情况下，受试者还施用化学疗法，例如基于铂的化学疗法(包括顺铂和卡铂化学疗法)，优选与放射疗法同时施用。
在将包含本发明的可乐定和/或可乐定衍生物的药物组合物作为粘膜粘附片剂施加的情况下，粘膜粘附片剂可以粘附到牙龈上并在其上施加轻微压力，以使其保持在适当位置。片剂优选在清洁牙齿之后施加。因此可以获得口中的可乐定衍生物的缓释。
实施例
根据以下实施例将更好地理解本发明，所述实施例仅出于说明的目的而给出，并不意图限制由所附权利要求限定的本发明的范围。
实施例1：盐酸可乐定的粘膜粘附片剂的制备
1a-包含0.1mg可乐定的片剂
将0.1mg(碱当量)盐酸可乐定与13mg磷酸氢钙、15mg微晶纤维素、40mg羟丙基甲基纤维素、1mg胶体二氧化硅和0.9mg硬脂酸镁共混。
然后通过筛分将混合物均化，并加入30mg乳蛋白浓缩物且与初始混合物混合。然后将所得组合物在足够的压力下压制成片剂。
1b–包含0.05和0.1mg可乐定的片剂
将盐酸可乐定的水溶液喷雾在由微晶纤维素、乳蛋白浓缩物和聚维酮组成的混合物上。持续造粒直到获得足够的粉末内聚力。在干燥和筛分后，将羟丙基甲基纤维素加入到颗粒中并混合直到实现共混均匀。最后，加入硬脂酸镁并与最终共混物混合。然后将所得组合物在足够的压力下压制成片剂。
1c-包含0.05和0.1mg可乐定的片剂
将盐酸可乐定的水溶液喷雾在由微晶纤维素和聚维酮组成的混合物上。持续造粒直到获得足够的粉末内聚力。在干燥和筛分后，将羟丙基甲基纤维素、胶体二氧化硅、滑石和乳蛋白浓缩物加入到颗粒中并混合直到实现共混均匀。最后，加入硬脂酸镁并与最终共混物混合。然后将所得组合物在足够的压力下压制成片剂。
1d-包含0.05mg可乐定的片剂
将盐酸可乐定的水溶液与聚维酮混合。然后将微晶纤维素和乳蛋白浓缩物加入到该混合物中，且将所得共混物造粒，干燥并筛分。然后将羟丙甲纤维素和胶体二氧化硅加入到该粉末中，以获得加入硬脂酸镁作为润滑剂的最终共混物。然后将所得组合物在足够的压力下压制成片剂。
实施例2：皮肤损伤的预防性治疗
进行ii阶段多中心的随机双盲安慰剂对照研究，以比较在预防和治疗患有头颈癌(患有口腔、口咽、咽喉或喉部的新诊断的鳞状细胞癌)的患者中放射疗法后的皮肤损伤中包含每日施加一次的50μg盐酸可乐定的粘膜粘附口服片剂的功效与安慰剂的功效。这些患者在治愈性手术后15周内接受口腔中辐射范围为50至70gray的累积辐射剂量，基于每日1.8至2.2gy的剂量，与基于铂的化学疗法组合，基于每周或每三周循环。可乐定以粘膜粘附片剂的形式施用，将所述粘膜粘附片剂施加到口腔中，在上牙龈上，历时约30秒，之后其保持在原处几个小时。用盐酸可乐定治疗在放射疗法前1至3天开始直到放射疗法结束，持续至多8周。在放射疗法时间段期间，每周评估患者两次，然后在放射疗法停止后一个月评估患者。
38.7%的安慰剂组的患者，但仅25.5%的治疗组的患者显示治疗后皮肤损伤。
这个实施例表明可乐定和/或可乐定衍生物有效减少了由于放射疗法引起的皮肤不良事件的发生率。