相关申请的引用本申请要求于2016年01月29日向中华人民共和国国家知识产权局提交的申请号为201610065856.6的中国发明专利申请的权益。本申请属于药物制剂领域，其涉及dpp-iv抑制剂的药物组合物及其制备方法。
背景技术：
：dpp-iv(二肽基肽酶iv)是一种丝氨酸蛋白酶，其负责体内内源性肽(glp-1(7-36))的代谢性裂解。抑制dpp-iv可用于预防和/或治疗糖尿病，尤其是ii型糖尿病。目前已有多种dpp-iv抑制剂上市，例如阿格列汀、西他列汀、沙格列汀、维格列汀、利拉列汀等。中国专利公开号cn102807568公开了式7所示的噻二唑衍生物，其具有非常好的dpp-iv抑制活性。然而，式7化合物在成药性方面存在一定的困难，成盐后稳定性较差，因此亟需开发既具有良好生物利用度又具有良好稳定性的dpp-iv抑制剂的药物组合物，适合临床使用。技术实现要素：本申请一方面提供一种包含式7化合物的药物组合物，其特征在于，所述式7化合物的剂量为约0.2-20mg，优选为约0.5-10mg，更优选为约1-5mg。在本申请的一些实施方案中，本申请的药物组合物的剂型选自颗粒剂、片剂、胶囊剂、丸剂或微丸剂。在本申请的一些优选实施方案中，本申请的药物组合物的剂型为胶囊剂，所述胶囊由多个微丸组成，所述胶囊中式7化合物的剂量为约0.2-20mg，优选为约0.5-10mg，更优选为约1-5mg。在本发明的一些实施方案中，所述微丸由内向外包括：丸芯和化合物层，其中化合物层包含式7化合物，其中化合物层与丸芯的重量比为约1:2-40，优选为约1:2-30，更优选为约1:4-25。所述丸芯的种类不特别限制，本领域技术人员可根据实际情况合宜地选择，优选的，所属丸芯选自微晶纤维素丸芯、蔗糖丸芯、淀粉丸芯或乳糖丸芯。在本申请的一些实施方案中，所述化合物层还包含粘合剂。在本申请的一些实施方案中，所述粘合剂选自羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚维酮、共聚维酮、n-乙烯吡咯烷酮、阿拉伯胶或其混合物；优选羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚维酮、共聚维酮或阿拉伯胶，更优选羟丙基纤维素或羧甲基纤维素钠。在本申请的一些实施方案中，所述化合物层还任选包含填充剂、分散剂和/或ph调节剂。在本申请的一些实施方案中，所述填充剂选自微晶纤维素、甘露醇、乳糖、预胶化淀粉或其混合物，更优选微晶纤维素或甘露醇。在本申请的一些实施方案中，所述分散剂选自滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸、氢化植物油、山嵛酸甘油酯或其混合物，优选滑石粉。在本申请的一些实施方案中，所述ph调节剂选自精氨酸、赖氨酸、组氨酸、碳酸镁、二甲葡胺、碳酸钠、碳酸氢钠或碳酸钙。在本申请的一些优选实施方案中，式7化合物和ph调节剂的重量比为约1:0.2-4。在本申请的一些优选实施方案中，所述ph调节剂为精氨酸。在本申请的一些优选实施方案中，所述微丸还可进一步包括隔离层和/或防护层。在本申请的一些实施方案中，所述隔离层包含或优选地由选自滑石粉、微晶纤维素、甘露醇、共聚维酮、硬脂酸镁、羟丙甲基纤维素、聚维酮、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、果胶和阿拉伯胶中的至少两种组分组成。在本申请的一些实施方案中，所述防护层包含或优选地由选自滑石粉、微晶纤维素、甘露醇、共聚维酮、硬脂酸镁、羟丙甲基纤维素、聚维酮、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、果胶和阿拉伯胶中的至少两种组分组成。在本申请的一些实施方案中，所述隔离层占药物组合物的重量比为约1-35％，优选为约2-30％，更优选为约4-25％。在本申请的一些实施方案中，所述防护层占药物组合物的重量比为约1-25％，优选为约4-15％，更优选为约7-9％。在本申请的一个更优选的实施方案中，所述微丸从内到外由丸芯(例如微晶纤维素丸芯、蔗糖丸芯、淀粉丸芯或乳糖丸芯)和所述化合物层组成，例如如图1所示。在本申请的另一个更优选的实施方案中，所述微丸从内到外由丸芯(例如微晶纤维素丸芯、蔗糖丸芯、淀粉丸芯或乳糖丸芯)、所述化合物层和所述防护层组成，例如如图2所示。在本申请的又一个更优选的实施方案中，所述微丸从内到外由丸芯(例如微晶纤维素丸芯、蔗糖丸芯、淀粉丸芯或乳糖丸芯)、所述隔离层和所述化合物层组成，例如如图3所示。在本申请的又一个更优选的实施方案中，所述微丸从内到外由丸芯(例如微晶纤维素丸芯、蔗糖丸芯、淀粉丸芯或乳糖丸芯)、所述隔离层、所述化合物层和所述防护层组成，例如如图4所示。此外，本申请还提供另一种包含式7化合物的药物组合物，其包含有机酸和式7化合物，其中所述有机酸和所述式7化合物之间通过物理方式隔离，并在其表面涂布半透膜层。在本申请的一些实施方案中，所述有机酸选自枸橼酸、酒石酸、维生素c、苹果酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、谷氨酸或天冬氨酸；优选枸橼酸、酒石酸或苹果酸；更优选枸橼酸。在本申请的一些实施方案中，所述式7化合物与所述有机酸的重量比为约1:0.5～30；优选为约1:1～15；更优选为约1:2～10。在本申请的一些实施方案中，以重量计，所述半透膜层占所述药物组合物的总重量的约1％～约25％，优选约2％～约15％；更优选约3％～约10％。在本申请的一些实施方案中，所述半透膜层包含水溶性化合物和水不溶性化合物，其中水溶性化合物与水不溶性化合物的重量比为约1:0.05～20；优选为约1:0.1～10；更优选为约1:0.2～4。在本申请的一些实施方案中，所述水溶性化合物选自甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、聚维酮、羧甲基纤维素钠、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、果胶、环糊精、半乳甘露聚糖、平均分子量为4000以上的聚乙二醇、明胶、水溶性单糖、水溶性多糖或其混合物；优选乳糖、蔗糖、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、peg6000、聚维酮或羧甲基纤维素钠；更优选羟丙甲基纤维素或羟丙基纤维素。在本申请的一些实施方案中，所述水不溶性化合物选自乙基纤维素、hpmcas、hpmcp、甲基丙烯酸共聚物(例如eudragite、eudragitr、eudragits、eudragitl、eudragitrs、eudragitld)或其混合物，优选乙基纤维素、hpmcas、eudragits100、eudragitl100或hpmcp；进一步优选乙基纤维素。在本申请的一些实施方案中，所述半透膜层可还包含抗粘剂和/或增塑剂。在一些实施方案中，所述抗粘剂选自滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸、氢化植物油、山嵛酸甘油酯或其混合物；优选滑石粉。在一些实施方案中，所述增塑剂选自柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、甘油三乙酸酯、聚乙二醇或其混合物；优选聚乙二醇。在本申请的一些实施方案中，本申请的药物组合物的剂型选自颗粒剂、片剂、胶囊剂、丸剂或微丸剂。在本申请的一些优选实施方案中，所述药物组合物为胶囊剂，所述胶囊由多个微丸组成，微丸包括含有有机酸的有机酸层和含有式7化合物的化合物层，有机酸层和化合物层之间以隔离层的形式进行物理方式的隔离。在本申请的一些优选实施方案中，所述药物组合物为片剂，所述片剂为多层结构，其中所述有机酸以有机酸层的形式提供，所述物理方式隔离以隔离层的形式提供，所述式7化合物以化合物层的形式提供。在本申请的一些实施方案中，所述有机酸层任选地还包含润滑剂、粘合剂和/或填充剂。在本申请的一些实施方案中，所述润滑剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉或其混合物，更优选硬脂酸镁。在本申请的一些实施方案中，所述粘合剂选自羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、共聚维酮、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、果胶、阿拉伯胶或其混合物，优选羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、共聚维酮或阿拉伯胶，更优选羟丙基纤维素或阿拉伯胶。在本申请的一些实施方案中，所述填充剂选自微晶纤维素、乳糖、淀粉、甘露醇、预胶化淀粉、糊精或其混合物，优选微晶纤维素。在本申请的一些实施方案中，所述化合物层还包括填充剂、粘合剂、分散剂和/或ph调节剂。在本申请的一些实施方案中，所述填充剂选自微晶纤维素、甘露醇、乳糖、预胶化淀粉或其混合物，更优选微晶纤维素或甘露醇。在本申请的一些实施方案中，所述粘合剂选自羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚维酮、共聚维酮、n-乙烯吡咯烷酮、阿拉伯胶或其混合物；优选羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚维酮、共聚维酮或阿拉伯胶，更优选羟丙基纤维素或羧甲基纤维素钠。在本申请的一些实施方案中，所述分散剂选自滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸、氢化植物油、山嵛酸甘油酯或其混合物，优选滑石粉。在本申请的一些实施方案中，所述ph调节剂选自精氨酸、碳酸镁、二甲葡胺、碳酸钠、碳酸氢钠或碳酸钙。在本申请的一些实施方案中，所述隔离层包含或优选地由选自滑石粉、微晶纤维素、甘露醇、共聚维酮、硬脂酸镁、羟丙甲基纤维素、聚维酮、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、果胶和阿拉伯胶中的至少两种组分组成。在本申请的一个更优选的实施方案中，所述微丸从内到外由丸芯(例如微晶纤维素丸芯、蔗糖丸芯或乳糖丸芯)、所述有机酸层，所述隔离层、所述化合物层和所述半透膜层组成，例如如图5所示。在本申请的另一个更优选的实施方案中，所述微丸从内到外由丸芯(例如微晶纤维素丸芯、蔗糖丸芯或乳糖丸芯)、所述化合物层、所述隔离层、所述有机酸层和所述半透膜层组成，例如如图7所示。在本申请的又一个更优选的实施方案中，所述微丸从内到外由丸芯(例如微晶纤维素丸芯、蔗糖丸芯或乳糖丸芯)、所述有机酸层，所述隔离层、所述化合物层、水溶性聚合物层和所述半透膜层组成，例如如图6所示。在本申请的一些实施方案中，所述水溶性聚合物层包含或优选地由选自滑石粉、微晶纤维素、甘露醇、共聚维酮、硬脂酸镁、羟丙甲基纤维素、聚维酮、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、果胶和阿拉伯胶中的至少两种组分组成。再一方面，本申请提供了本申请的药物组合物在制备用于治疗受益于dpp-iv的抑制的疾病的药物中的用途。在本申请的一些实施方案中，所述疾病优选为糖尿病，更优选为ii型糖尿病。本申请的说明书中，除非特别说明外，ct-383是指式7所示化合物。本申请的说明书中，流化上药是指用流化床将混悬液涂敷于固体颗粒的表面的方法。本申请的说明书中，hpmcp是指羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯。本申请的说明书中，hpmcas是指醋酸羟丙甲基纤维素琥珀酸酯。本文中所用的术语“约”具有常规含义。在一些实施方案中，当与数值相关时，可理解为数值±10％、或±5％、或±2％、或±1％、或±0.5％、或±0.1％。在其他实施方案中，省略词语“约”以表明精确值。本申请的说明书中，除非特别说明外，半透膜层指在溶出介质(例如水、0.1m盐酸等)中具有一定的强度，且能够产生孔道的包衣层。本申请的药物组合物既大大提高了ct-383的稳定性，又增加了ct-383的生物利用度，在溶出过程中，显示良好的溶出速率及溶出度。本申请的药物组合物具有优异的溶出特性、稳定性和生物利用度，解决了ct-383化合物成药的技术难题，便于临床使用。附图说明图1本申请微丸的一种例示性示意图。图2本申请微丸的另一种例示性示意图。图3本申请微丸的又一种例示性示意图。图4本申请微丸的又一种例示性示意图。图5本申请微丸的又一种例示性示意图。图6本申请微丸的又一种例示性示意图。图7本申请微丸的又一种例示性示意图。实施例以下以具体的实施例示例性说明本申请的技术方案，但本申请的保护范围不限于所述的实施例的范围。所采用的试剂均为市售产品。实施例1微丸的制备处方：制备方法：1、隔离层的制备工艺1)称取隔离层处方量的羟丙甲基纤维素，加入适量纯化水，制备成浓度为约5％(w/w)的羟丙甲基纤维素的水溶液；加入隔离层处方量的滑石粉，持续搅拌使其混悬；2)将微晶纤维素丸芯置于流化床内，将步骤1)的混悬液均匀喷涂于丸芯的表面；3)过18目标准筛(1mm)以筛去复聚物，得颗粒1。2、化合物层的制备工艺1)称取处方量的羟丙基纤维素，加入适量纯化水，制备成浓度为2.5％(w/w)的羟丙基纤维素的水溶液；加入处方量的精氨酸，使其溶解；再加入处方量的ct-383，搅拌，形成均匀的细小颗粒的混悬液。2)取颗粒1置于流化床内，将上述混悬液流化上药。3)过18目标准筛(1mm)以筛去复聚物，得颗粒2。3、防护层的制备工艺1)称取防护层处方量的羟丙甲基纤维素，加入适量纯化水，制备成浓度为约5％(w/w)的羟丙甲基纤维素的水溶液；加入防护层处方量的滑石粉，持续搅拌使其混悬；2)将颗粒2置于流化床内，将步骤1)的混悬液均匀喷涂于丸芯的表面；3)过18目标准筛(1mm)以筛去复聚物。4、总混取步骤3中所得的全部微丸，置于总混料斗内并以15转/分钟的转速混合10分钟。实施例2微丸的制备处方：制备方法：1、隔离层的制备工艺1)称取隔离层处方量的羟丙甲基纤维素，加入适量纯化水，制备成浓度为约5％(w/w)的羟丙甲基纤维素的水溶液；加入隔离层处方量的滑石粉，持续搅拌使其混悬；2)将微晶纤维素丸芯置于流化床内，将步骤1)的混悬液均匀喷涂于丸芯的表面；3)过18目标准筛(1mm)以筛去复聚物，得颗粒1。2、化合物层的制备工艺1)称取处方量的羟丙基纤维素，加入适量纯化水，制备成浓度为2.5％(w/w)的羟丙基纤维素的水溶液；加入处方量的精氨酸，使其溶解；再加入处方量的ct-383，搅拌，形成均匀的细小颗粒的混悬液。2)取颗粒1置于流化床内，将上述混悬液流化上药。3)过18目标准筛(1mm)以筛去复聚物。3、总混取步骤2中所得的全部微丸，置于总混料斗内并以15转/分钟的转速混合10分钟。实施例3微丸的制备处方：制备方法：1、化合物层的制备工艺1)称取处方量的羟丙基纤维素，加入适量纯化水，制备成浓度为2.5％(w/w)的羟丙基纤维素的水溶液；加入处方量的精氨酸，使其溶解；再加入处方量的ct-383，搅拌，形成均匀的细小颗粒的混悬液。2)取微晶纤维素丸芯置于流化床内，将上述混悬液流化上药。3)过18目标准筛(1mm)以筛去复聚物，得颗粒1。2、防护层的制备工艺1)称取防护层处方量的羟丙甲基纤维素，加入适量纯化水，制备成浓度为约5％(w/w)的羟丙甲基纤维素的水溶液；加入防护层处方量的滑石粉，持续搅拌使其混悬；2)将颗粒1置于流化床内，将步骤1)的混悬液均匀喷涂于丸芯的表面；3)过18目标准筛(1mm)以筛去复聚物。3、总混取步骤2中所得的全部微丸，置于总混料斗内并以15转/分钟的转速混合10分钟。实施例4微丸的制备处方：制备方法：1)称取处方量的羟丙基纤维素，加入适量纯化水，制备成浓度为2.5％(w/w)的羟丙基纤维素的水溶液；加入处方量的精氨酸，使其溶解；再加入处方量的ct-383，搅拌，形成均匀的细小颗粒的混悬液。2)取微晶纤维素丸芯置于流化床内，将上述混悬液流化上药。3)过18目标准筛(1mm)以筛去复聚物。4)取步骤3)中所得的全部微丸，置于总混料斗内并以15转/分钟的转速混合10分钟。实施例5微丸的制备处方：制备方法：1)称取处方量的羟丙基纤维素，加入适量纯化水，制备成浓度为2.5％(w/w)的羟丙基纤维素的水溶液；加入处方量的精氨酸，使其溶解；再加入处方量的ct-383，搅拌，形成均匀的细小颗粒的混悬液。2)取微晶纤维素丸芯置于流化床内，将上述混悬液流化上药。3)过18目标准筛(1mm)以筛去复聚物。4)取步骤3)中所得的全部微丸，置于总混料斗内并以15转/分钟的转速混合10分钟。实施例6微丸的制备处方：制备方法：1)称取处方量的羟丙基纤维素，加入适量纯化水，制备成浓度为2.5％(w/w)的羟丙基纤维素的水溶液；加入处方量的精氨酸，使其溶解；再加入处方量的ct-383，搅拌，形成均匀的细小颗粒的混悬液。2)取微晶纤维素丸芯置于流化床内，将上述混悬液流化上药。3)过18目标准筛(1mm)以筛去复聚物。4)取步骤3)中所得的全部微丸，置于总混料斗内并以15转/分钟的转速混合10分钟。实施例7微丸的制备处方：制备方法：1、隔离层的制备工艺1)称取隔离层处方量的羟丙甲基纤维素，加入适量纯化水，制备成浓度为约5％(w/w)的羟丙甲基纤维素的水溶液；加入隔离层处方量的滑石粉，持续搅拌使其混悬；2)将微晶纤维素丸芯置于流化床内，将步骤1)的混悬液均匀喷涂于丸芯的表面；3)过18目标准筛(1mm)以筛去复聚物，得颗粒1。4)取步骤3)中所得的全部微丸，置于总混料斗内并以15转/分钟的转速混合10分钟。2、化合物层的制备工艺1)称取处方量的羟丙基纤维素，加入适量纯化水，制备成浓度为2.5％(w/w)的羟丙基纤维素的水溶液；加入处方量的精氨酸，使其溶解；再加入处方量的ct-383，搅拌，形成均匀的细小颗粒的混悬液。2)取颗粒1置于流化床内，将上述混悬液流化上药。3)过18目标准筛(1mm)以筛去复聚物。3、总混取步骤2中所得的全部微丸，置于总混料斗内并以15转/分钟的转速混合10分钟。实施例8微丸的制备处方：制备方法：1、隔离层的制备工艺1)称取隔离层处方量的羟丙甲基纤维素，加入适量纯化水，制备成浓度为约5％(w/w)的羟丙甲基纤维素的水溶液；加入隔离层处方量的滑石粉，持续搅拌使其混悬；2)将微晶纤维素丸芯置于流化床内，将步骤1)的混悬液均匀喷涂于丸芯的表面；3)过18目标准筛(1mm)以筛去复聚物，得颗粒1。2、化合物层的制备工艺1)称取处方量的羟丙基纤维素，加入适量纯化水，制备成浓度为2.5％(w/w)的羟丙基纤维素的水溶液；加入处方量的精氨酸，使其溶解；再加入处方量的ct-383，搅拌，形成均匀的细小颗粒的混悬液。2)取颗粒1置于流化床内，将上述混悬液流化上药。3)过18目标准筛(1mm)以筛去复聚物，得颗粒2。3、防护层的制备工艺1)称取防护层处方量的羟丙甲基纤维素，加入适量纯化水，制备成浓度为约5％(w/w)的羟丙甲基纤维素的水溶液；加入防护层处方量的滑石粉，持续搅拌使其混悬；2)将颗粒2置于流化床内，将步骤1)的混悬液均匀喷涂于丸芯的表面；3)过18目标准筛(1mm)以筛去复聚物。4、总混取步骤3中所得的全部微丸，置于总混料斗内并以15转/分钟的转速混合10分钟。实施例9微丸的制备处方：制备方法：1、隔离层的制备工艺1)称取隔离层处方量的羟丙甲基纤维素，加入适量纯化水，制备成浓度为约5％(w/w)的羟丙甲基纤维素的水溶液；加入隔离层处方量的滑石粉，持续搅拌使其混悬；2)将微晶纤维素丸芯置于流化床内，将步骤1)的混悬液均匀喷涂于丸芯的表面；3)过18目标准筛(1mm)以筛去复聚物，得颗粒1。2、化合物层的制备工艺1)称取处方量的羟丙基纤维素，加入适量纯化水，制备成浓度为2.5％(w/w)的羟丙基纤维素的水溶液；加入处方量的精氨酸，使其溶解；再加入处方量的ct-383，搅拌，形成均匀的细小颗粒的混悬液。2)取颗粒1置于流化床内，将上述混悬液流化上药。3)过18目标准筛(1mm)以筛去复聚物。3、总混取步骤2中所得的全部微丸，置于总混料斗内并以15转/分钟的转速混合10分钟。实施例10微丸的制备处方：制备方法：1)称取处方量的羟丙基纤维素，加入适量纯化水，制备成浓度为2.5％(w/w)的羟丙基纤维素的水溶液；加入处方量的精氨酸，使其溶解；再加入处方量的ct-383，搅拌，形成均匀的细小颗粒的混悬液。2)取微晶纤维素丸芯置于流化床内，将上述混悬液流化上药。3)过18目标准筛(1mm)以筛去复聚物。4)取步骤3)中所得的全部微丸，置于总混料斗内并以15转/分钟的转速混合10分钟。实施例11微丸的制备处方：制备方法：1)称取处方量的羟丙基纤维素，加入适量纯化水，制备成浓度为2.5％(w/w)的羟丙基纤维素的水溶液；加入处方量的ct-383，搅拌，形成均匀的细小颗粒的混悬液。2)取微晶纤维素丸芯置于流化床内，将上述混悬液流化上药。3)过18目标准筛(1mm)以筛去复聚物。4)取步骤3)中所得的全部微丸，置于总混料斗内并以15转/分钟的转速混合10分钟。实施例12ct-383胶囊的制备处方：组分总量(mg/胶囊)微晶纤维素44甘露醇44交联羧甲基纤维素钠3羟丙基纤维素2.5硬脂酸镁1.5ct-3835合计100制备方法：1、预处理：将微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、甘露醇进行烘干处理。2、将ct-383、微晶纤维素、甘露醇、羟丙基纤维素和交联羧甲基纤维素钠过筛混合均匀。3、将以上粉末加入总处方量的硬脂酸镁，混合均匀。4、将以上中间体100mg，灌装入1号植物空心胶囊内，得5mg规格ct-383胶囊。实施例13ct-383胶囊的制备取实施例1中微丸224.5mg，灌装入1号植物空心胶囊内，得5mg规格ct-383胶囊。实施例14ct-383胶囊的制备取实施例2中微丸188.5mg，灌装入1号植物空心胶囊内，得5mg规格ct-383胶囊。实施例15ct-383胶囊的制备取实施例3中微丸188.5mg，灌装入1号植物空心胶囊内，得5mg规格ct-383胶囊。实施例16ct-383胶囊的制备取实施例4中微丸152.5mg，灌装入1号植物空心胶囊内，得5mg规格ct-383胶囊。实施例17ct-383胶囊的制备取实施例5中微丸143.5mg，灌装入1号植物空心胶囊内，得2mg规格ct-383胶囊。实施例18ct-383胶囊的制备取实施例6中微丸140.5mg，灌装入1号植物空心胶囊内，得1mg规格ct-383胶囊。实施例19ct-383胶囊的制备取实施例7中微丸162.5mg，灌装入1号植物空心胶囊内，得5mg规格ct-383胶囊。实施例20ct-383胶囊的制备取实施例8中微丸203.5mg，灌装入1号植物空心胶囊内，得5mg规格ct-383胶囊。实施例21ct-383胶囊的制备取实施例9中微丸177.5mg，灌装入1号植物空心胶囊内，得5mg规格ct-383胶囊。实施例22ct-383胶囊的制备取实施例10中微丸147.5mg，灌装入1号植物空心胶囊内，得5mg规格ct-383胶囊。实施例23ct-383胶囊的制备取实施例11中微丸152.5mg，灌装入1号植物空心胶囊内，得5mg规格ct-383胶囊。实施例24片剂的制备处方：制备方法：1、粘合剂的配制：将处方量的羟丙基纤维素，加入纯化水溶解，配置成3％的水溶液。2、制粒：将ct-383、微晶纤维素、甘露醇和交联羧甲基纤维素钠，置于湿法制粒机中预混，混合均匀后，加3％的羟丙基纤维素水溶液进行制粒，流化烘干后，过30目筛进行整粒。3、将以上颗粒加入总处方量的硬脂酸镁，混合均匀。4、将以上中间体进行压片，选择6.5mm圆形浅凹冲，控制片剂硬度在50～80n。实施例25片剂的制备处方：组分总量(mg/片)微晶纤维素44甘露醇44交联羧甲基纤维素钠3羟丙基纤维素2.5硬脂酸镁1.5ct-3835合计100制备方法：1、预处理：将微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、甘露醇进行烘干处理。2、将ct-383、微晶纤维素、甘露醇、羟丙基纤维素和交联羧甲基纤维素钠，过筛混合均匀。3、将以上粉末加入总处方量的硬脂酸镁，混合均匀。4、将以上中间体进行压片，选择6.5mm圆形浅凹冲，控制片剂硬度在80～120n。实施例26片剂的制备处方：组分总量(mg/片)甘露醇125.5淀粉36聚乙烯吡咯烷酮(va64)10.8硬脂酸镁2.7ct-3835片芯重180制备方法：1、粘合剂的配制：将处方量的聚乙烯吡咯烷酮，加入纯化水溶解，配置成3％的水溶液，得溶液1。2、将ct-383、甘露醇、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮加入流化床内预热并充分混合后，向其喷入溶液1进行流化制粒，烘干后干颗粒通过整粒机整粒，筛网孔径转速：800rpm。3、将以上颗粒加入总处方量的硬脂酸镁，混合均匀。4、将以上中间体进行压片，选择7mm圆形浅凹冲，控制片剂硬度在50～80n。实施例27片剂的制备处方：组分总量(mg/片)微晶纤维素44甘露醇44交联羧甲基纤维素钠3羟丙基纤维素2.5硬脂酸镁1.5ct-3835合计100制备方法：1、原料混悬液的配制：将处方量的羟丙基纤维素，加入纯化水溶解，配置成2.5％的水溶液；加入处方量的ct-383，使其分散均匀，得混悬液1。5、将微晶纤维素、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠加入流化床内预热并充分混合后，向其喷入混悬液1进行流化制粒，烘干后干颗粒通过整粒机整粒，筛网孔径转速：800rpm。6、将以上颗粒加入总处方量的硬脂酸镁，混合均匀。7、将以上中间体进行压片，选择6.5mm圆形浅凹冲，控制片剂硬度在50～80n。实施例28ct-383包衣片的制备1、取胃溶型薄膜包衣预混剂，加入纯化水，配制10％固含量包衣液。2、对实施例24所得的片芯进行包衣，控制进风温度为80℃，雾化压力为1.0bar，进风量为35m3/h，主机转速为6转/分钟，控制出风温度在38～45℃之间；包衣结束后关闭进液和雾化压力，烘干5分钟，包衣增重2-3％。实施例29ct-383包衣片的制备1、取胃溶型薄膜包衣预混剂，加入纯化水，配制10％固含量包衣液。2、对实施例25所得的片芯进行包衣，控制进风温度为0℃，雾化压力为1.3bar，进风量为33m3/h，主机转速为6转/分钟，控制出风温度在38～45℃之间；包衣结束后关闭进液和雾化压力，烘干5分钟，包衣增重2-3％。实施例30ct-383包衣片的制备1、取胃溶型薄膜包衣预混剂，加入纯化水，配制10％固含量包衣液。2、对实施例26所得的片芯进行包衣，控制进风温度为0℃，雾化压力为1.3bar，进风量为33m3/h，主机转速为6转/分钟，控制出风温度在38～45℃之间；包衣结束后关闭进液和雾化压力，烘干5分钟，包衣增重2-3％。实施例31ct-383包衣片的制备1、取胃溶型薄膜包衣预混剂，加入纯化水，配制10％固含量包衣液。2、对实施例27所得的片芯进行包衣，控制进风温度为0℃，雾化压力为1.3bar，进风量为33m3/h，主机转速为6转/分钟，控制出风温度在38～45℃之间；包衣结束后关闭进液和雾化压力，烘干5分钟，包衣增重2-3％。实施例32微丸的制备处方：制备方法：1、有机酸层的制备工艺1)称取处方量的枸橼酸(一水合物)，加入适量纯化水，制备成浓度为36％(w/w)的枸橼酸(一水合物)的水溶液；2)称取处方量的微晶纤维素丸芯，置于流化床内，控制进风量为70m3/h±10m3/h，进风温度为70℃±5℃，物料温度范围在45℃±4℃，雾化压力为2.0bar，将枸橼酸(一水合物)的水溶液均匀喷涂于微晶纤维素丸芯的表面；3)过18目标准筛(1mm)以筛去复聚物，得颗粒1。2、隔离层的制备工艺1)称取隔离层处方量的羟丙甲基纤维素，加入适量纯化水，制备成浓度为约5％(w/w)的羟丙甲基纤维素的水溶液；加入隔离层处方量的滑石粉，持续搅拌使其混悬；2)将颗粒1置于流化床内，控制进风量为70m3/h±10m3/h，进风温度为70℃±5℃，物料温度在46℃±5℃，雾化压力为2.3bar，将步骤1)的混悬液均匀喷涂于颗粒1的表面；3)过18目标准筛(1mm)以筛去复聚物，得颗粒2。3、化合物层的制备工艺1)称取处方量的羟丙基纤维素，加入适量纯化水，制备成浓度为2.5％(w/w)的hpc-sl的水溶液；加入处方量的精氨酸，使其溶解；再加入处方量的ct-383，搅拌，形成均匀的细小颗粒的混悬液。2)取颗粒2置于流化床内，将上述混悬液流化上药。工艺参数：进风量为70m3/h±10m3/h，进风温度70℃±5℃，物料温度控制45℃±5℃，雾化压力2.2bar。3)过18目标准筛(1mm)以筛去复聚物，得颗粒3。4、半透膜层的制备工艺1)称取半透膜层的处方量的乙基纤维素及羟丙甲基纤维素，加入适量乙醇，搅拌至充分溶解/溶胀，配制成乙基纤维素浓度为0.8％(w/w)，羟丙甲基纤维素浓度为3.2％(w/w)的溶液。再加入半透膜层处方量的滑石粉，搅拌使其混悬，过24目筛网，备用。2)取颗粒3置于流化床内，将上述半透膜层的混悬液流化上药。工艺参数：进风量为70m3/h±10m3/h，进风温度在50℃±5℃之间，物料温度控制34℃±8℃之间，雾化压力在1.5～1.8bar之间。3)过18目标准筛(1mm)以筛去复聚物。5、总混取步骤4中所得的全部微丸，置于总混料斗内并以15转/分钟的转速混合10分钟。实施例33微丸的制备处方：制备方法同实施例32。实施例34微丸的制备处方：制备方法同实施例32。实施例35微丸的制备处方：制备方法同实施例32。实施例36微丸的制备处方：制备方法同实施例32。实施例37微丸的制备处方：制备方法：1、有机酸层的制备工艺1)称取处方量的枸橼酸(一水合物)，加入适量纯化水，制备成浓度为36％(w/w)的枸橼酸(一水合物)的水溶液；2)称取处方量的微晶纤维素丸芯，置于流化床内，控制进风量为70m3/h±10m3/h，进风温度为70℃±5℃，物料温度范围在45℃±4℃，雾化压力为2.0bar，将枸橼酸(一水合物)的水溶液均匀喷涂于微晶纤维素丸芯的表面；3)过18目标准筛(1mm)以筛去复聚物，得颗粒1。2、隔离层的制备工艺1)称取隔离层处方量的羟丙甲基纤维素，加入适量纯化水，制备成浓度为约5％(w/w)的羟丙甲基纤维素的水溶液；加入隔离层处方量的滑石粉，持续搅拌使其混悬；2)将颗粒1置于流化床内，控制进风量为70m3/h±10m3/h，进风温度为70℃±5℃，物料温度在46℃±5℃，雾化压力为2.3bar，将步骤1)的混悬液均匀喷涂于颗粒1的表面；3)过18目标准筛(1mm)以筛去复聚物，得颗粒2。3、化合物层的制备工艺1)称取处方量的羟丙基纤维素，加入适量纯化水，制备成浓度为2.5％(w/w)的羟丙基纤维素的水溶液；加入处方量的精氨酸，使其溶解；再加入处方量的ct-383，搅拌，形成均匀的细小颗粒的混悬液。2)取颗粒2置于流化床内，将上述混悬液流化上药。工艺参数：进风量为70m3/h±10m3/h，进风温度70℃±5℃，物料温度控制45℃±5℃，雾化压力2.2bar。3)过18目标准筛(1mm)以筛去复聚物，得颗粒3。4、水溶性聚合物层的制备工艺1)称取水溶性聚合物层处方量的羟丙甲基纤维素，加入适量纯化水，制备成浓度为约5％(w/w)的羟丙甲基纤维素的水溶液；加入水溶性聚合物层处方量的滑石粉，持续搅拌使其混悬；2)将颗粒3置于流化床内，控制进风量为70m3/h±10m3/h，进风温度为70℃±5℃，物料温度在46℃±5℃，雾化压力为2.3bar，将步骤1)的混悬液均匀喷涂于颗粒3的表面；3)过18目标准筛(1mm)以筛去复聚物，得颗粒4。5、半透膜层的制备工艺1)称取半透膜层处方量的乙基纤维素及羟丙甲基纤维素，加入适量乙醇，搅拌至充分溶解/溶胀，配制成乙基纤维素浓度为0.8％(w/w)，羟丙甲基纤维素浓度为3.2％(w/w)的溶液，再加入半透膜层处方量的滑石粉，搅拌使其混悬，过24目筛网，备用；2)取颗粒4置于流化床内，将上述半透膜层混悬液流化上药。工艺参数：进风量为70m3/h±10m3/h，进风温度在50℃±5℃之间，物料温度控制34℃±8℃之间，雾化压力在1.5～1.8bar之间；3)过18目标准筛(1mm)以筛去复聚物。6、总混取步骤5中所得的全部微丸，置于总混料斗内，以15转/分钟的转速混合10分钟。实施例38微丸的制备处方：制备方法同实施例37。实施例39微丸的制备处方：制备方法：1、化合物层的制备工艺1)称取处方量的羟丙基纤维素，加入适量纯化水，制备成浓度为2.5％(w/w)的羟丙基纤维素的水溶液；加入处方量的精氨酸，使其溶解；再加入处方量的ct-383，搅拌使其均匀，形成均匀的细小颗粒的混悬液；2)称取处方量的微晶纤维素微丸芯，置于流化床内，控制进风量为70m3/h±10m3/h，进风温度为70℃±5℃，物料温度45℃±4℃，雾化压力为2.0bar，将步骤1)的混悬液均匀喷涂于微晶纤维素微丸芯的表面，制备含有化合物层的丸芯；3)过18目标准筛(1mm)以筛去复聚物，得颗粒1。2、隔离层的制备工艺1)称取隔离层处方量的羟丙甲基纤维素，加入适量纯化水，制备成浓度为约5％(w/w)的羟丙甲基纤维素的水溶液；加入隔离层处方量的滑石粉，持续搅拌使其混悬；2)将颗粒1置于流化床内，控制进风量为70m3/h±10m3/h，进风温度为70℃±5℃，物料温度在46℃±5℃，雾化压力为2.3bar，将步骤1)的混悬液均匀喷涂于颗粒1的表面；3)过18目标准筛(1mm)以筛去复聚物，得颗粒2。3、有机酸层的制备工艺1)称取处方量的枸橼酸(一水合物)及纯化水，制备成浓度为36％(w/w)的枸橼酸(一水合物)的水溶液；2)取颗粒2置于流化床内，将枸橼酸(一水合物)的水溶液流化上药。工艺参数：进风量为70m3/h±10m3/h，进风温度70℃±5℃，物料温度控制45℃±5℃，雾化压力2.2bar；3)过18目标准筛(1mm)以筛去复聚物，得颗粒3。4、半透膜层的制备工艺1)称取半透膜层处方量的乙基纤维素及羟丙甲基纤维素，倒入适量乙醇，搅拌至充分溶解/溶胀，配制成乙基纤维素浓度为0.8％(w/w)，羟丙甲基纤维素浓度为4.0％(w/w)的溶液。再加入半透膜层处方量的滑石粉，搅拌使其混悬，过24目筛网，备用；2)取颗粒3置于流化床内，将上述半透膜层混悬液流化上药。工艺参数：进风量为70m3/h±10m3/h，进风温度在50℃±5℃之间，物料温度控制34℃±8℃之间，雾化压力在1.5～1.8bar之间；3)过18目标准筛(1mm)以筛去复聚物。5、总混取步骤4所得的微丸，置于总混料斗内，以15转/分钟的转速混合10分钟。实施例40挤出滚圆制备酸性丸芯处方：制备方法：1、将酒石酸粉碎过120目筛，制备粉末酒石酸。2、将处方量的粉末酒石酸、微晶纤维素和有机酸层处方量的羟丙基纤维素混合。3、加纯化水作为润湿剂制备软材。4、将该软材通过挤出滚圆机以制备微丸的丸芯，烘干后筛取20目～30目之间的颗粒1。5、隔离层的制备工艺1)称取隔离层处方量的羟丙基纤维素及纯化水，制备成浓度为约5％(w/w)的羟丙基纤维素的水溶液；加入隔离层处方量的滑石粉，持续搅拌使其混悬；2)将颗粒1置于流化床内，控制进风量为70m3/h±10m3/h，进风温度为70℃±5℃，物料温度在46℃±5℃，雾化压力为2.3bar，将步骤1)的混悬液均匀喷涂于颗粒1的表面；3)过18目标准筛(1mm)以筛去复聚物，得颗粒2。6、化合物层的制备工艺1)称取化合物层处方量的羟丙基纤维素及纯化水，制备成浓度为2.5％(w/w)的羟丙基纤维素的水溶液；加入处方量的碳酸钙，使其溶解；再加入处方量的ct-383，搅拌，形成均匀的细小颗粒的混悬液。2)取颗粒2置于流化床内，将上述混悬液流化上药。工艺参数：进风量为70m3/h±10m3/h，进风温度70℃±5℃，物料温度控制45℃±5℃，雾化压力2.2bar。3)过18目标准筛(1mm)以筛去复聚物，得颗粒3。7、半透膜层的制备工艺1)称取半透膜层处方量的羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(hpmcp)及羟丙基纤维素，加入适量乙醇，搅拌至充分溶解/溶胀，配制成羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(hpmcp)浓度为2％(w/w)，羟丙基纤维素浓度为2％(w/w)的溶液。再加入半透膜层处方量的滑石粉，搅拌使其混悬，过24目筛网，备用。2)取颗粒3置于流化床内，将上述半透膜层混悬液流化上药。工艺参数：进风量为70m3/h±10m3/h，进风温度在50℃±5℃之间，物料温度控制34℃±8℃之间，雾化压力在1.5～1.8bar之间。3)过18目标准筛(1mm)以筛去复聚物。实施例41片剂的制备处方：制备方法：1、将枸橼酸(一水合物)粉碎过80目筛备用。2、将有机酸层处方量的微晶纤维素、枸橼酸(一水合物)、共聚维酮和硬脂酸镁混合作为中间体1，备用。3、将隔离层处方量的微晶纤维素、甘露醇、共聚维酮和硬脂酸镁混合作为中间体2，备用。4、将化合物层处方量的ct-383、精氨酸、微晶纤维素、甘露醇、共聚维酮和硬脂酸镁混合作为中间体3，备用。5、将以上中间体1的充填量定为71mg，作为下层；中间体2的充填量定为50.5mg，作为中间层；中间体3的充填量定为75.7mg，作为上层。6、以乙醇为溶剂溶解处方量的乙基纤维素和羟丙基纤维素，加入处方量的滑石粉充分混悬，用上述混悬液对以上含药的片剂进行包衣，控制进风温度为45℃，雾化压力为0.6bar，进风量为39m3/h，主机转速为6转/分钟。包衣结束后关闭进液和雾化压力，其他参数不变，烘干20分钟。实施例42片剂的制备处方：制备方法：1、将有机酸层处方量的枸橼酸(一水合物)、微晶纤维素、甘露醇和羟丙甲基纤维素混合，加纯化水制粒，在鼓风干燥箱内在50℃下烘干2h，然后过24目筛整粒。2、将以上颗粒加入总混料斗内，称取处方量的硬脂酸镁，控制混合参数，以15转/分钟总混10分钟。3、将以上中间体进行压片，选择8mm原型浅凹冲，控制片剂硬度在70～100kn。4、将隔离层处方量的羟丙甲基纤维素加入适量纯化水中溶解，制备成5％的羟丙甲基纤维素的水溶液，加入隔离层处方量的滑石粉使其混悬。5、用步骤4所得的混悬液对步骤3所得的片芯进行包被，控制进风温度为75℃，雾化压力为0.8bar，进风量为35m3/h，主机转速为6转/分钟，控制出风温度在38～45℃之间；包被结束后关闭进液和雾化压力，调节进风温度为50℃，烘干20分钟。6、将化合物层处方量的精氨酸和羟丙甲基纤维素溶于适量纯化水中，制备成2.5％的羟丙基纤维素的水溶液，加入化合物层处方量的ct-383和滑石粉使其混悬。7、用步骤6所得的混悬液对步骤5中所得的用隔离层包被的片芯进行包被，控制进风温度为75℃，雾化压力为0.7bar，进风量为35m3/h，主机转速为6转/分钟，控制出风温度在38～42℃之间；包被结束后关闭进液和雾化压力，调节进风温度为50℃，烘干20分钟。8、将乙基纤维素溶于适量乙醇中，制备成2.5％乙基纤维素乙醇的溶液，加入半透膜层处方量的羟丙甲基纤维素充分溶胀，加入半透膜层处方量的滑石粉使其混悬，制成半透膜包衣混悬液。9、用以上半透膜包衣混悬液对步骤7所得的片剂进行包衣，控制进风温度为45℃，雾化压力为0.6bar，进风量为39m3/h，主机转速为6转/分钟；包衣结束后关闭进液和雾化压力，其他参数不变，烘干20分钟。实施例43ct-383胶囊的制备取实施例32中微丸247.5mg，灌装入1号植物空心胶囊内，得5mg规格ct-383胶囊。实施例44ct-383胶囊的制备取实施例33中微丸112.5mg，灌装入1号植物空心胶囊内，得5mg规格ct-383胶囊。实施例45ct-383胶囊的制备取实施例34中微丸142mg，灌装入1号植物空心胶囊内，得5mg规格ct-383胶囊。实施例46ct-383胶囊的制备取实施例35中微丸87mg，灌装入3号植物空心胶囊内，得5mg规格ct-383胶囊。实施例47ct-383胶囊的制备取实施例36中微丸141.75mg，灌装入2号植物空心胶囊内，得5mg规格ct-383胶囊。实施例48ct-383胶囊的制备取实施例37中微丸283.5mg，灌装入1号植物空心胶囊内，得5mg规格ct-383胶囊。实施例49ct-383胶囊的制备取实施例38中微丸220mg，灌装入1号植物空心胶囊内，得5mg规格ct-383胶囊。实施例50ct-383胶囊的制备取实施例39中微丸144.75mg，灌装入1号植物空心胶囊内，得5mg规格ct-383胶囊。实施例51ct-383胶囊的制备取实施例40中微丸145.4mg，灌装入2号植物空心胶囊内，得5mg规格ct-383胶囊。实施例52溶出度试验分别取实施例13、实施例14、实施例15和实施例16的样品，按照溶出度测定法(中国药典2015年版四部通则0931第二法)，加溶出介质0.1m盐酸500ml，转速为每分钟75转，依法操作，分别于10、15、20、30和45分钟时取样测定溶出度。结果如表1所示：表1：溶出度结果实施例53溶出度试验分别取实施例43和实施例48的样品，按照溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录ⅹc第二法)，加溶出介质水500ml，转速为每分钟75转，依法操作，分别于10、15、20、30、45和60分钟时取样测定溶出度。结果如表2所示：表2：溶出度结果实施例54稳定性试验取实施例43的样品，25℃下放置考察稳定性，按以下有关物质检测方法进行检测。有关物质检测方法：仪器与试剂：电子分析天平、容量瓶、移液管、十八烷基硅烷键合硅胶柱、高效液相色谱仪、超声清洗仪、离心机；醋酸铵、乙腈。色谱条件：watersxbridgec18(4.6×150mm，5μm)或性能与之相当的十八烷基硅烷键合硅胶色谱柱；以50mmol/l醋酸铵溶液-乙腈(95：5)为流动相a，50mmol/l醋酸铵溶液-乙腈(10：90)为流动相b，流速为每分钟1.2ml，按下表进行线性梯度洗脱；检测波长为300nm；柱温为40℃。操作方法：取本品，照《高效液相色谱法操作标准》检测，采用不加校正因子的主成分自身对照法计算乙酰化物、单个杂质并计算各杂质的和。各杂质的和是指除溶剂峰、枸橼酸峰与工艺杂质氨基异构体、溴代物、缩合物、二聚物峰以外，各杂质峰的峰面积之和。结果如表3所示：表3：25℃稳定性结果实施例55稳定性试验取实施例43的样品，40℃下放置6个月考察稳定性，按实施例54中有关物质检测方法进行检测，结果如表4所示：表4：40℃稳定性结果实施例56生物利用度试验选用雄性食蟹猴，取实施例43的样品灌胃后，在不同时间点收集全血样本，采用液相色谱-串联质谱法测定血浆中ct-383的浓度，计算药代动力学参数，获得结果见表5：表5：生物利用度结果组别实施例43tmax(h)1.50±0.55cmax(ng/ml)978±459auc0-t(ng·h/ml)4124±838auc0-∞(ng·h/ml)4101±849mrt(h)8.06±3.71t1/2(h)26.2±12.9当前第1页12