本发明属于医药
技术领域：
，更具体地说，涉及一种防治糖尿病及其并发症的药物组合物。
背景技术：
：糖尿病已成为威胁人类健康的三大慢性疾病，据idf（国际糖尿病联盟）统计，2010已经达到3亿，2030年人数将达到3.36亿，其中95%以上的都属于ⅱ型糖尿病，其病理表现为胰岛素抵抗和由胰岛细胞功能失调所引起的胰岛素分泌相对不足形成持久性高血糖，通常多由胰岛素抵抗，然后再出现胰岛素分泌不足的现象，即治疗胰岛素抵抗是治疗ⅱ型糖尿病的关键点。胰岛素抵抗是正常剂量的胰岛素产生低于其正常生物学效应的一种状态，即组织对胰岛素的敏感性下降，代偿性引起胰岛β细胞分泌胰岛素增加，从而引起高胰岛素血症，胰岛素抵抗是产生血脂异常、心血管疾病等慢性并发症的根本原因，即而降低胰岛素抵抗，提高胰岛素的敏感性已成为成功治疗ⅱ型糖尿病的重要手段。目前临床上广泛的使用胰岛素、双胍类、磺酰脲类和非磺酰脲类等西药降糖药物，虽然降糖效果明显，但是均存在着一定不良反应：心律失常、胃肠道不适、低血糖、、肝肾功能损害、代谢紊乱等等。因此寻找降糖效果明显，不良反应少，可以有效控制症状、协助机体代谢恢复平衡及减少并发症的治疗药物，有重要的临床意义。技术实现要素：针对现有技术存在的不足，本发明的目的在于提供了一种防治糖尿病及其并发症的药物组合物，可以治疗胰岛素抵抗型的糖尿病，有效成分复配比单一成分对预防和治疗糖尿病效果更好，而且还可以预防和治疗某些与血糖升高异常伴随的慢性并发症；本发明生产工艺简单、成本低、效益高、经济效益、社会效益显著。为实现上述目的，本发明提供了如下技术方案：一种防治糖尿病及其并发症的药物组合物，其特征在于：其药物组合成份组成：海参多肽、褐藻寡糖、葛根提取物、水浮萍提取物、天花粉提取物、桃红提取物、银杏叶提取物、水蛭素和纳豆激酶。作为一种优化的技术方案，其药物组合成份的重量比为：海参多肽0.5-1.5份，褐藻寡糖2-3份，葛根提取物3-4份，水浮萍提取物4-6份、天花粉提取物4-6份、桃红提取物4-6份、银杏叶提取物3-4份、水蛭素0.1-0.5份、纳豆激酶1-2份。作为一种优化的技术方案，所述褐藻寡糖是由鲜海带经过酶解、醇沉、过滤、浓缩、精制而制成的小分子单糖。作为一种优化的技术方案，所述桃红提取物是由桃仁、红花经乙醇回流提取而得的桃红提取物。作为一种优化的技术方案，其药物组合成份的重量比为：海参多肽1份、褐藻寡糖2份、葛根提取物3份、水浮萍提取物4份、天花粉提取物4份、桃红提取物4份、银杏叶提取物3份、水蛭素0.2份、纳豆激酶2份。作为一种优化的技术方案，其特征在于：其制备方法如下：1）、海参用1-2%中性蛋白酶降解8-10h，50-70%乙醇提取2-3次，每次2-3小时，过滤，合并滤液，回收乙醇，得到乙醇提取物，浓缩，干燥，得到海参多肽提取物；2）、葛根用1.5-2%纤维素酶酶解8-10h，50-70%乙醇提取2-3次，每次2-3小时，过滤，合并滤液，浓缩，干燥，得到葛根提取物；3）、鲜海带用1.5-2%酶降解10-12h，60-70%乙醇提取2-3次，每次2-3小时，过滤，合并滤液，回收乙醇，得到乙醇提取物，浓缩，干燥，得到褐藻寡糖提取物。4）、水浮萍用30-60%乙醇提取2-3次，每次2-3小时，过滤，回收乙醇提取液，浓缩，干燥，得到水浮萍提取物。5）、天花粉用30-90%乙醇回流提取2-3次，每次2-3小时，过滤，合并滤液，浓缩、干燥，得到天花粉提取物。6）、桃仁和红花用60-90%乙醇回流提取2-3次，每次1-2小时，合并滤液，回收乙醇，浓缩，干燥，得到桃红提取物。7）、银杏叶用30-90%乙醇回流提取2-3次，每次2-3小时，过滤，旋蒸乙醇，浓缩，干燥得银杏叶提取物。8）、水蛭在10倍剂量的生理盐水，70℃下分两次提取，每次30min，获得较好的水蛭素。9）、从纳豆中分离筛选出的菌株接种到液体培养基上，在37±1℃下恒温培养，离心取上清液，得纳豆激酶粗提液；10）、选取1份海参多肽、2份褐藻寡糖、3份葛根提取物、4份水浮萍提取物、4份天花粉提取物、4份桃红提取物、3份杏叶提取物、0.2份水蛭素、2份纳豆激酶，再选取1.5份柠檬酸、3份甘草和12份白砂糖混合溶解，去腥调味调配口服制剂。由于采用了上述技术方案，与现有技术相比，本发明的有益效果是：1）、海参多肽是由鲜海参经过中性蛋白酶酶解、醇沉、分离浓缩、精制得到的分子量为2000以下的小肽，具有很强的抗氧化能力，具有良好的溶解性、稳定性、低粘度性、易消化吸收、无抗原性、食用安全等特殊的理化性质，即具有多种生理活性功能，如抗肿瘤、免疫调节、降低胆固醇、抗氧化、促进生长、降血脂，另外，对辅助降血糖有良好的作用，大量研究证明：其作用机理可能是抑制小肠α-葡萄糖苷酶活性，减少葡萄糖的摄入；提高骨骼肌己糖激酶活性，加速葡萄糖磷酸化过程进而提高体内葡萄糖代谢和利用；保护或修复胰岛β细胞，促进胰岛素分泌，为降血糖药物提供了可靠的依据。2）、褐藻寡糖本身的稳定性很强，具有多项生物学功能，在医药方面有广泛的应用，能刺激各种免疫活性细胞的分化、成熟、繁殖，是机体的免疫系统得到恢复和加强，通过免疫调节作用发挥各种生理功能。褐藻寡糖降血糖的机理研究尚未成熟，研究者用褐藻寡糖喂养以高糖高脂饲料饲养建立的糖尿病模型小鼠，发现糖尿病小鼠的胰岛素抵抗有所改善，与模型对照组比较，在实验组小鼠身上发现：小鼠肾周、附睾、皮下处的白色脂肪重量和脂体比均显著降低；空腹血糖、空腹血清胰岛素降低，血清脂联素含量升高，抵抗素、瘦素含量降低，其机理初步判断是改善了脂肪因子的分泌紊乱有关，起到了降血糖的作用。3）、葛根为豆科植物野根的干燥根，是一种有名的中药材。据现大量药学研究，葛根含有很多活性成分，如黄酮类物质(黄豆甙，乙酰葛根素、花生酸等)，根据药典记载，此等成分有解热生津、升阳透疹，发表解肌等功效。葛根提取物是野生干燥根经过酶降解、醇沉淀得到的小分子的活性物，其活性成分分为异黄酮(葛根素、大豆甙、大豆甙元、染料木素)。葛根素辅助降血糖有明显的作用，黄酮类化合物有降血脂作用，能降低血清胆固醇，降低油三酯，用于治疗高血糖、高血脂等心脑血管病有良好的效果。葛根总黄酮和葛根素能改善心肌的氧代谢，对心肌代谢产生有益作用，故可用防治心肌缺血，心肌梗死，心律失常，高血压，动脉硬化等慢性病症。5）、水浮萍是浮萍科水面浮生植物，是一味中药，植物药，喜温气候和潮湿环境，忌严寒。含多量维生素b1、b2、c等水溶性维生素，含芹菜素糖甙、光牡荆素类型的二碳链黄酮甙、矢车菊素-3-葡萄糖甙、木犀草素-7-β-葡萄糖甙、8-羟基木犀草素-8-β-葡萄糖甙等黄酮类、亚油酸，亚麻酸及碘、溴等物质，各种成分含量丰富，有疏风解表、去湿止痒等功效。据研究发现，水浮萍作为饲料方面的研究颇多，近年来，作为中药成分的水浮萍，也逐渐被大家所熟知，进行中药成分的提取和开发，目前研究发现，水浮萍应用到降血压方面的研究报道品频频出现，据研究结果显示，在降血糖方面有显著性的作用。据研究发现，水浮萍在降血糖方面的研究未见有文献报道，具体地研究作用机理尚未清楚，有待研究。6）、天花粉是葫芦科植物的根，是一味中药成分，含有丰富的氨基酸，具有各种有效成分，具体功效有清热泻火，生津止渴，排脓消肿。大量的研究表明，天花粉对肝癌晚期移植腹水瘤、肝癌实体瘤、体外培养的肿瘤细胞都有明显的治疗效果，同时对免疫调节、抗菌、抗病毒作用都有良好的作用，关于天花粉在上述研究中的文献报道颇多，目前天花粉应用到降血糖上的调查研究比较少，并没有相关文献报道。7）、桃红是由桃仁和红花两样物品的合称，桃仁是蔷薇科植物的种子，本身可以作为食物，也可作为中药使用，，桃仁性甘平、味苦，入肺、肝、大肠经；有活血祛瘀，润肠通便的功效，桃仁在中医中具有非常好的保健功效，对于很多疾病都具有一定的治疗作用，如祛瘀血作用、抗炎作用、抗过敏作用等。红花是一名中药材，性温，味辛，归心，肝经，有活血通经、散瘀止痛，用于经闭、痛经、跌打损伤的作用，也有活络筋骨，促进血液循环的作用。另外，红花也有美容养颜的功效，能够调节激素平衡，排毒养颜等等。桃红作为中药成分，性温，具有活血化瘀，养血活血的功效，可以用于心脑血管供血不足，及各种血淤导致的疾病。对于糖尿病伴随的慢性并发症有良好的预防和治疗作用。8）、纳豆是大豆经枯草杆菌发酵而成的，也称纳豆菌，纳豆及其周围的黏稠物质中含有多种成分，例如，蛋白酶、多种维生素、γ-谷氨酰基转肽酶、α-多聚谷氨酸等等，近年来研究发现，具有许多生理功能，具有降血压、抗肿瘤、抗氧化性、溶血栓等作用。纳豆中存在一种具有很强溶栓作用的酶称为纳豆激酶，对脑血栓、冠心病、心肌梗死等有良好的疗效，对糖尿病引发的慢性并发症有明显的治疗和预防作用，目前，我国对纳豆激酶的研究日益增多，纳豆激酶在医学方面的重要性。9）、银杏叶为银杏科植物银杏的叶子，银杏叶中含有黄酮类、萜内酯类以及少量的多酚类、生物碱、长链醇、酮类及微量元素等主要化学成分。银杏叶中存在的一种类脂化合物，它对维持肝功能和促进造血功能起重要作用；银杏叶提取物对中枢神经系统有保护作用，有改善神经调节的作用，抗氧化作用。国内外学者对银杏叶的化学成分、药用作用等进行了大量研究，证实了银杏叶在治疗心脑血管疾病、增加冠状动脉血流量、扩张血管、降低血压、改善血清胆固醇及磷酯比例均有良好的作用，同时在治疗脑缺血、脑老化、老年痴呆症和糖尿病等方面有很好的疗效。10）、水蛭是一味传统中药，治疗瘀血、水结之证，显示了其独特的疗效。水蛭素是从医用水蛭的唾液中提取的活性成分，水蛭素是第一个用于人类的抗凝血剂，水蛭素具有抗凝血作用，抗肿瘤转移作用，治疗不稳定性心绞痛，急性心肌梗塞，血管成形术后血栓形成，血液透析，体外循环，弥散性血管内凝血等等，其效果明显优于肝素等，而又无肝素诱导的血小板减小症和血栓复形成、肾衰等后遗症。水蛭素又无毒性，无明显抗原性，在合理剂量内，没有引起出血的危险，因此它将成为防治血栓类疾病的新一类药物，具有很大的社会效益和经济效益。可以治疗胰岛素抵抗型的糖尿病，有效成分复配比单一成分对预防和治疗糖尿病效果更好，而且还可以预防和治疗某些与血糖升高异常伴随的慢性并发症；本发明生产工艺简单、成本低、效益高、经济效益、社会效益显著。具体实施方式一种防治糖尿病及其并发症的药物组合物，其药物组合成份组成：海参多肽、褐藻寡糖、葛根提取物、水浮萍提取物、天花粉提取物、桃红提取物、银杏叶提取物、水蛭素和纳豆激酶。实施例1本实施例中海参多肽、葛根提取物、褐藻寡糖、水浮萍提取物、天花粉提取物、桃红提取物、银杏叶提取物的制备方法，按1kg质量计算。称取1kg海参，清洗，去内脏，加600ml水粉碎，加1%中性蛋白酶（海参质量的），50℃酶解10h，浓缩，醇沉，分离，喷雾干燥得到精制海参肽粉，备用。称取1kg鲜海带，漂洗，粉碎，在0.1mol/l盐酸，1.5mlhcho室温下搅拌1h，过滤，滤渣加入1%na2co360℃搅拌1h，离心取上清液，浓缩，乙醇沉淀，得到褐藻酸钠粗品，由酶降解、碱中和、乙醇沉淀褐藻酸钠粗品，得到褐藻寡糖粗品，通过凝胶过滤得到褐藻寡糖精品，真空干燥得到褐藻寡糖冻干粉，备用。称取1kg葛根，清洗，烘干，粉碎，加水溶解，加入1.5%纤维素酶（葛根质量的），48℃下降解8-10h，浓缩，加乙醇提取（重复3次），喷雾干燥得到葛根提取物粉，备用。称取1kg水浮萍，清洗干净，加入2l蒸馏水，进行回流处理，回流2-3次，一次1-2小时，过滤浓缩得水浮萍提取物。称取1kg天花粉，清洗、烘干、粉碎，加入2l蒸馏水，进行回流处理，回流2-3次，一次1-2小时，过滤浓缩得水浮萍提取物。称取1kg天花粉，清洗、烘干、粉碎，加入2l蒸馏水，进行回流处理，回流2-3次，一次1-2小时，过滤浓缩得水浮萍提取物。称取桃仁和红花1kg，用60-90%乙醇回流提取2-3次，每次1-2小时，合并滤液，回收乙醇，浓缩，干燥，得到桃红提取物。称取银杏叶1kg，用30-60%乙醇回流提取2-3次，每次1-2小时，合并滤液，回收乙醇，浓缩，干燥，得到银杏叶黄酮类提取物。按照上述提取方法，称取海参多肽、葛根提取物、褐藻寡糖、水浮萍提取物、天花粉提取物、桃红提取物、银杏叶提取物、水蛭素和纳豆激酶搅拌均匀，加水溶解，调味，制成口服液型，即得到口服液型的本发明药物组合物。实施例2：本实施例中的药物组合物对链脲霉素诱发的高血糖动物日常摄食量、体重的影响。取昆明种spf级40只小鼠，雌雄各半，禁食12h，自由饮水，高糖高脂饲料联合多次少剂量的链脲霉素80mg/kg（30分钟完成）造模，饲养7d后禁食（不禁水）4h后，取尾静脉血，测血糖，血糖值在10～25mmol/l的为血糖建模成功动物，随机分为4组，模型对照组、阳性对照组（盐酸二甲双胍片）、降糖药物组合组、药物组合物+阳性组，另取10只正常小鼠为正常组，连续给药35d后，测量小鼠的摄食量和体重增值量。表1本发明的药物组合物对链脲霉素诱发的高血糖动物摄食量、体重的影响（`x±s）组别摄入食量（g/d）体重增量（g）正常对照组4.12±0.0811.67±0.67模型对照组3.48±0.2324.45±0.88##阳性对照组3.42±0.2018.32±0.56**组合物组3.43±0.2420.32±0.75*组合物+阳性组3.40±0.1216.14±0.78**☆注：#p≤0.05，##p≤0.01与正常组比；*p≤0.05，**p≤0.01与模型对照组比；☆p≤0.05，☆☆p≤0.01与阳性对照组比。由表1数据显示可知，模型对照组小鼠的体重增量明显高于对照组（p≤0.01），摄食量变化不显著。与模型对照组比较，组合物a组和组合物+阳性组体质量增量分别显著的降低了16.8%和33.9%。与阳性对照组比较，组合物+阳性组小鼠体质量增重降低了20.5%。结果显示，天然药物组合物能够抑制小鼠体重的增加，降低了小鼠的肥胖，组合物和盐酸二甲双胍片复配使用，效果更显著。实施例3：本实施例的降糖药物组合物对链脲霉素诱发的高血糖动物空腹血糖、血清胰岛素及胰岛素抵抗指数的影响。选取雌雄各半的昆明种小鼠40只用80mg/kg链脲霉素建模，挑选血糖建模成功的小鼠，随机分为4组，模型对照组、阳性对照组（二甲双胍）、药物组合组、药物组合+阳性组，另选10只正常的小鼠设为正常对照组，连续给药35d后，空腹血糖采用血糖仪测定，小鼠空腹3～5h后，取尾部血；取眼球血，按常规分离血清，参照elisa试剂盒方法测定血清胰岛素的含量；并按照公式（1）计算胰岛素抵抗指数（insulinresistanceindex，homa-ir）。homa-ir=血清胰岛素水平×空腹血糖水平/22.5(1)表2本发明的降糖药物组合物对链脲霉素诱发的高血糖动物空腹血糖、血清胰岛素及胰岛素抵抗指数的影响（`x±s）组别空腹血糖mmol/l血清胰岛素mu/lhoma-ir正常对照组9.28±1.010.86±0.324.53±0.32模型对照组13.12±0.82##14.68±0.60##8.53±0.86##阳性对照组10.93±0.69**13.32±0.54*5.80±1.21*药物组合物组11.02±0.65*13.54±0.15*5.66±1.38*组合物+阳性组10.04±0.72**11.30±0.56**☆4.82±1.22**注：#p≤0.05，##p≤0.01与正常组比；*p≤0.05，**p≤0.01与模型对照组比；☆p≤0.05，☆☆p≤0.01与阳性对照组比。高血糖和高胰岛素水平是2型糖尿病的特征，如表2知，模型对照组与正常对照组比较，空腹血糖、血清胰岛素和homa-ir都有显著性的影响（p≤0.01）。与模型对照组比较，药物组合物组空腹血糖、血清胰岛素和homa-ir分别下降了16%、7.7%和33.6%，药物组合物+阳性组空腹血糖、血清胰岛素和homa-ir分别下降了23.4%、23.1%和43.4%。与阳性对照组比较，空腹血糖和homa-ir变化不显著，血清胰岛素水平降低了15.1%。结果显示：组合物能改善小鼠的胰岛素抵抗，组合物+盐酸二甲双胍片复配的效果更好。实施例4：本实施例的降糖药物组合物对链脲霉素诱发的高血糖动物糖耐量的影响。选取40只建模成功的昆明种小鼠，连续给药35d后，小鼠禁食不禁水5h，取尾部血，采用血糖仪测定血糖水平。20min灌胃葡萄糖（2.0g/kg）溶液，分别测定给葡萄糖后0h、0.5h、2h的血糖值，按式（2）并计算血糖曲线下面积（areaunderthecurve，auc）。auc=0.25×0h血糖浓度+0.5h血糖浓度+0.75×2h血糖浓度（2）表3本发明的降糖药物组合物对链脲霉素诱发的高血糖动物糖耐量的影响（`x±s）组别auc(h•mmol/l)正常对照组21.65±0.55模型对照组30.23±0.55##阳性对照组26.33±0.88**药物组合物组27.69±0.45*药物组合物+阳性组23.12±0.34**☆注：#p≤0.05，##p≤0.01与正常对照组比；*p≤0.05，**p≤0.01与模型对照组比；☆p≤0.05，☆☆p≤0.01与阳性对照组比葡萄糖耐受性与auc成反比，由表3所示，与正常对照组比较，模型对照组小鼠的糖耐水平明显受损。与模型对照组比较，服用降血糖药物组合物后，auc下降了8.4%，服用药物组合物+盐酸二甲双胍片后，auc下降了23.5%。与阳性对照组比较，药物组合无组小鼠的auc变化不明显，组合物+盐酸二甲双胍片组小鼠的auc有显著性的影响，降低了12.1%。由此数据显示，降糖药物组合物和盐酸二甲双胍片复配使用对降血糖效果最好。实施例5：本发明组合物与单一成分对链脲霉素诱发的高血糖动物空腹血糖和血清胰岛素的比较选120只昆明种小鼠，雌雄各半，禁食12h，自由饮水，高糖高脂饲料联合多次少剂量的链脲霉素80mg/kg（30分钟完成）造模，饲养7d后禁食（不禁水）4h后，取尾静脉血测血糖，建模成功小鼠随机分为12组，模型对照组、阳性对照组（盐酸二甲双胍片）、海参多肽组、葛根提取物组、褐藻寡糖组、药物组合物组、水浮萍提取物组、天花粉提取物组和桃红提取物组、银杏叶提取物组、水蛭素组、纳豆激酶组，连续给药35d后，空腹血糖采用血糖仪测定，小鼠空腹3～5h后，取尾部血；取眼球血，按常规分离血清，参照elisa试剂盒方法测定血清胰岛素的含量。表4本发明组合物与单一成分对链脲霉素诱发的高血糖动物空腹血糖和血清胰岛素的比较（`x±s）组别空腹血糖mmol/l血清胰岛素mu/l模型对照组14.67±0.3816.88±0.62阳性对照组12.75±0.88**13.56±0.46**海参多肽组14.10±0.69☆16.13±0.44☆☆葛根提取物组14.09±0.67☆16.22±0.47☆☆褐藻寡糖组14.14±0.89☆15.86±0.77☆☆水浮萍提取物14.42±0.58☆16.65±0.38☆☆天花粉提取物14.47±0.95☆16.14±1.02☆☆桃红提取物14.56±0.77☆16.35±0.87☆☆银杏叶提取物组14.38±0.44☆16.15±0.99☆☆水蛭素组14.58±0.14☆16.86±0.10☆☆纳豆激酶组14.88±0.67☆16.79±0.56☆☆药物组合物组8.02±0.12**☆☆10.45±0.55**☆☆注：*p≤0.05，**p≤0.01与模型对照组比；☆p≤0.05，☆☆p≤0.01与阳性对照组比。由表4结果可知，与模型对照组比较，阳性对照组有显著性影响（p≤0.01），空腹血糖和血清胰岛素分别降低了13.2%和19.6%，海参多肽组、葛根提取物组、褐藻寡糖组、水浮萍提取物组、天花粉提取物组、桃红提取物组、银杏叶提取物组、水蛭素组和纳豆激酶组空腹血糖和血清胰岛素变化不显著，药物组合物组空腹血糖和血清胰岛素分别下降了45.3%和38.1%。与阳性对照组比较，海参多肽组、葛根提取物组、褐藻寡糖组、水浮萍提取物组、天花粉提取物组、桃红提取物组、银杏叶提取物组、水蛭素组和纳豆激酶组空腹血糖和血清胰岛素水平比阳性组各水平都高，药物组合物空腹血糖和血清胰岛素有显著性影响，下降了36.9%和22.9%。此结果显示，本发明的药物组合物比单一成分功效很好，治疗与预防糖尿病以及并发症效果更好。本发明的保护范围并不仅局限于上述实施例，凡属于本发明思路下的技术方案均属于本发明的保护范围。应当指出，对于本
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的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理前提下的若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。当前第1页12