本发明属于医药技术领域，具体地，涉及一种天花粉注射制剂药物组合物的制备方法。
背景技术：
天花粉对中期妊娠、死胎、过期流产的引产具有疗效高、方法简便、出血少等优点。此外，临床还用天花粉治疗糖尿病、急性支气管炎、肺炎、乳腺炎、流行性腮腺炎等感染性疾病及用于中期妊娠引产、抗早孕、过期流产死胎、宫外孕、肠腺化生等。
由于天花粉在水溶液中溶解性极差，因此将其制成天花粉盐酸盐或天花粉磷酸盐以增加其水溶性。目前市售的天花粉注射液主要有天花粉盐酸盐、天花粉磷酸盐的小容量注射液，以及在天花粉盐酸盐、天花粉磷酸盐溶液中加入葡萄糖或苯甲醇作为抑菌剂制成的大容量注射液。但在制备上述注射液时，必需将药液的ph值调节到适合人体注射给药的一定范围，目前文献报道使用的ph值调节剂均为氢氧化钠溶液或使用盐酸溶液、磷酸溶液，但采用上述ph值调节剂制备的天花粉注射液在长期贮存和冬季低温条件下容易析出细小白点、白块、溶液浑浊等沉淀物，致使产品的可见异物检查项不合格。现还未见有较好的解决办法。
技术实现要素：
本发明所要解决的技术问题是提供一种天花粉注射制剂药物组合物的制备方法。
该注射用药物组合物采用马来酸、马来酸钠作为ph调节剂，并通过创造性劳动发现采用马来酸、马来酸钠作为ph调节剂时，药液ph值更加稳定，天花粉降解物质较现有技术大大降低，在避免使用其他增加临床应用风险的助溶剂的情况下，令人满意地解决了天花粉注射液在长期贮存和冬季低温条件下容易析出细小白点、白块、溶液浑浊的问题。
本发明解决上述问题所采用的技术方案是：一种天花粉注射制剂药物组合物的制备方法，包括下述步骤：
(1)称取天花粉的盐以天花粉计算量0.1g～100g、马来酸和/或马来酸钠2mg～4.0g；
(2)马来酸、马来酸钠分别配制成10g/100ml～20g/100ml的溶液，备用；
(3)天花粉的盐、苯甲醇加入30℃～40℃的注射用水500ml中，搅拌至完全溶解后，加入的活性炭，所述活性炭用量为0.02g/100ml，搅拌15分钟，过滤脱碳；
(4)步骤(3)所得滤液用步骤(2)配置的马来酸和/或马来酸钠溶液调节ph值为3.0～7.0，加入40℃以下(30℃～40℃)的注射用水至1000ml；
(5)将步骤(4)所得药液过滤至澄清，灌装，灭菌，即得。
所述步骤(1)中马来酸用量为1mg～2.0g、马来酸钠用量为1mg～2.0g。
所述步骤(1)中还包括抑菌剂9.0g。
所述抑菌剂为苯甲醇。
上述方案中，加入马来酸和/或马来酸钠是指加入的可以是马来酸、马来酸钠中的任一种，或者是马来酸、马来酸钠以任意比例配比；在步骤(2)中，加入的马来酸、马来酸钠中的一种，则制成一种溶液，如包括马来酸、马来酸钠两种，则分别配制成溶液备用；天花粉的盐、抑菌剂的用量可采用现有技术的用量，根据现有技术的用量调整。
综上所述，本发明的有益效果是：本发明通过实验研究发现，在天花粉药物注射制剂中，采用马来酸、马来酸钠作为ph调节剂时，药液ph值更加稳定，天花粉降解物质较现有技术大大降低，在避免使用其他增加临床应用风险的助溶剂的情况下，令人满意地解决了天花粉注射液采用现有技术产品在贮存过程中容易析出细小白点、白块、溶液浑浊的问题，可以保证天花粉注射液在贮存过程中能够稳定的保持注射液的可见异物检测符合药品质量标准的规定，便于临床用药和推广。
本发明通过创造性劳动，对天花粉注射液中析出的细小白点、白块、溶液浑浊的原因进行分析和研究，确定沉淀物质主要是原料游离碱析晶和少量降解产物，出现上述原因可能与溶液的ph值以及ph调节剂所用酸、碱的种类有关。因此使用马来酸钠作为ph调节剂，并使用马来酸作为ph值反调节剂，在避免使用其他增加临床应用风险的助溶剂的情况下，以解决本品在长期贮存和冬季低温条件下容易析出细小白点、白块、溶液浑浊的问题。
具体实施方式
下面结合实施例，对本发明作进一步的详细说明，但本发明的实施方式不限于此。
实施例1
一种提高天花粉药物注射制剂稳定性的注射用药物组合物的制备方法，包括下述步骤：(1)称取原料药以天花粉计算量0.1g～100g、苯甲醇9.0g、马来酸1mg～2.0g、马来酸钠1mg～2.0g；(2)马来酸、马来酸钠分别配制成10％～20％的溶液，备用。(3)加入40℃以下的注射用水500ml中，搅拌至完全溶解后，加入0.02％(g/ml)的活性炭，搅拌15分钟，过滤脱碳。(4)滤液用马来酸或马来酸钠溶液调节ph值为3.0～7.0，加入40℃以下的注射用水至1000ml；(5)药液过滤至澄清，灌装，灭菌，即得。
本实施例具体各组分的成分及其含量如下：
马来酸、马来酸钠分别配制成10％～20％的溶液，备用。盐酸天花粉、苯甲醇加入40℃以下的注射用水500ml中，搅拌至完全溶解后，加入0.02％的活性炭(即活性炭用量为0.02g/100ml)，搅拌15分钟，过滤脱碳。滤液用马来酸或马来酸钠溶液调节ph值为3.8～4.2，加入40℃以下的注射用水至1000ml。药液过滤至澄清，灌装，灭菌，即得。
实施例2
或者，上述提高天花粉药物注射制剂稳定性的注射用药物组合物按下述步骤制备：
(1)称取原料药以天花粉计算量0.1g～100g、马来酸1mg～2.0g、马来酸钠1mg～2.0g；(2)马来酸、马来酸钠分别配制成10％～20％的溶液，备用。(3)加入40℃以下的注射用水500ml中，搅拌至完全溶解后，加入0.02％(g/ml)的活性炭，搅拌15分钟，过滤脱碳。(4)滤液用马来酸或马来酸钠溶液调节ph值为3.0～7.0，加入40℃以下的注射用水至1000ml；(5)药液过滤至澄清，灌装，灭菌，即得。
本实施例具体各组分的成分及其含量如下：
盐酸天花粉20g
马来酸1.0g
马来酸钠2.0g
马来酸、马来酸钠分别配制成10％～20％的溶液，备用。盐酸天花粉加入40℃以下的注射用水500ml中，搅拌至完全溶解后，加入0.02％的活性炭(即活性炭用量为0.02g/100ml)，搅拌15分钟，过滤脱碳。滤液用马来酸或马来酸钠溶液调节ph值为3.8～4.2，加入40℃以下的注射用水至1000ml。药液过滤至澄清，灌装，灭菌，即得。
实施例3
天花粉苯甲醇注射液稳定性比较试验
利用本发明所制得天花粉苯甲醇注射液的可见异物检测符合药品质量标准的规定，且溶液稳定性很好，在避免使用其他增加临床应用风险的助溶剂的情况下，解决了天花粉苯甲醇注射液在贮存过程中易出现小白点、白块、溶液浑浊等问题。利用本发明所制得的天花粉苯甲醇注射液按照中国药典2005年版二部附录ⅺⅹc药物制剂稳定性试验指导原则的相关要求，分别考察了在25℃放置24个月、40℃放置6个月、60℃放置10天、0～5℃低温放置20天药物稳定性，结果在上述试验条件下产品质量稳定，各项检测指标均符合本品质量标准的规定。
药理实验结果表明：利用本发明所制得的稳定的天花粉苯甲醇注射液无溶血性、无过敏性、无刺激性，符合注射给药的要求。
表125℃稳定性考察结果
表2盐酸天花粉苯甲醇注射液60℃稳定性考察结果
表340℃稳定性考察结果
表40～5℃低温可见异物考察结果
根据上述结果可知，本发明的天花粉药物注射制剂能够提高天花粉注射液的澄明度，特别是在天花粉注射贮存时间较长的情况下，能够稳定的保持注射液的可见异物检测符合药品质量标准的规定，解决了天花粉药物采用现技术产品在贮存时间较长的情况下出现小白点、白块、溶液浑浊的问题，可以保证产品的可见异物检查符合药品质量标准的规定，便于临床用药和推广。
如上所述，便可较好的实现本发明。