用于控制释放活性物质的药物组合物的制作方法

专利名称：用于控制释放活性物质的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物组合物及其制备方法，该药物组合物能够口服给药，允许药学活性物质的控制释放。
目前，人们的目标之一是探索开发这样的药物组合物，能够通过口服给药来控制药学活性物质的释放，以使能够按几个日剂量服药，理想的情况是每日服药一次。
口服给药过程中活性物质的释放能够通过基质型药物组合物的方式加以控制。根据所用赋形剂的不同，确定三种类型的基质是可能的惰性、亲水性和亲脂性基质。将用于这些不同类型基质的赋形剂结合起来，也可以制备出混合基质。
惰性基质包含本质上属于热塑性聚合物种类的赋形剂。它们对生物组织、制剂中的其他赋形剂和活性物质是惰性的。它们在胃肠道液中是不可溶和不消化的。其中，可以被提到的有聚氯乙烯、聚乙烯、乙烯基乙酸酯/氯乙烯共聚物、聚异丁烯酸甲酯、聚酰胺、聚硅氧烷、乙基纤维素、聚苯乙烯等等。一般来说，它们的使用浓度范围为20至95％。
亲水性基质包含胶凝赋形剂，后者可以分为三类纤维素衍生物(羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素等等)、非纤维素类多糖(半乳甘露聚糖、瓜尔胶、角豆树胶、阿拉伯胶、梧桐树胶、琼脂、藻酸盐等等)和丙烯酸聚合物(卡波泊尔(carbopol)934P和974P等等)。一般来说，它们的使用浓度为20至70％。
类脂基质包含四种类型的脂肪赋形剂甘油酯(单、二或三甘油酯硬脂精、棕榈精、月桂精、甘油三肉豆蔻酸酯、氢化蓖麻油或棉子油、甘油棕榈硬脂酸酯(precirol)等等)、脂肪酸和醇(硬脂酸、棕榈酸或月桂酸；硬脂醇、鲸蜡醇或鲸蜡硬脂醇，等等)、脂肪酸酯(丙二醇和蔗糖的单硬脂酸酯、蔗糖二硬脂酸酯等等)和蜡(白蜡、抹香鲸蜡等等)。一般来说，它们的使用浓度为10至50％。
药物组合物中基质赋形剂的存在在多数情况下使延缓活性物质通过包埋方法的释放成为可能。不过，这些基质赋形剂不总是使充分延缓活性物质的释放或得到所需理想的释放情形成为可能。
例如，当基质型药物组合物含有一种必须在胃中被强制释放的物质时，该活性物质历经足够长时间的释放不仅取决于组合物中所用赋形剂的类型，还取决于药物组合物在胃中的停留时间。因此，有若干文献都提到了浮动基质片的使用。
特别是专利EP 205336描述了用于控制释放活性物质的药物组合物，该组合物包含一种混合基质，该基质是由纤维素的醚和聚丙烯酸、其衍生物之一或它们药学上可接受的盐的混合物得到的，该组合物另外还包含相对于基质赋形剂总重而言10至50重量％的泡腾发泡剂。泡腾发泡剂使药物组合物在胃液中浮动成为可能，从而延长了在胃中的停留时间。泡腾发泡剂是一种碱金属或碱土金属的碳酸氢盐，它优选与一种有机酸结合使用。
不过，在胃液中浮动并不解决其他在活性物质从基质药物组合物中的释放控制中观察到的问题。
实际上可以证明，充分延长活性成分的释放所需基质赋形剂的量是过高的，并可使剂型的制备成为不可能的或过于昂贵。
而且，某些活性物质的释放在很大程度上因pH而异。例如，某些活性物质在胃中一点也不释放，但却在胃肠道的其他部位中释放。另外，对胃肠道的同一部位来说，组合物是否与膳食一起服下也决定了释放情形将是不同的。对释放取决于环境pH的活性物质来说，因此需要找到新颖的基质组合物，该组合物使调节释放速率成为可能，以使活性物质能够以同一速率释放，而与介质的pH无关。
最后，很常见的是，活性成分从基质中释放的情形随时间呈现不规则性，也就是说，释放动力学不是零级的，而是时间的平方根的函数。零级动力学释放相当于随时间的规则而恒定的释放，为了保证规则和持久的治疗作用，这一点是迫切需要的。
并且，能够通过口服途径将一种给药后立即释放的活性物质与给药后逐渐并规则释放的同一种或第二种活性物质同时给药，这在治疗学上也是越来越有利的。在同一种活性物质同时给药用于立即释放和延迟释放的情况下，有可能快速释放足够剂量的活性物质，从而引发所需的作用，并通过该活性物质的逐渐与延迟释放来保持该作用。在一种活性物质立即释放而另一种活性物质逐渐释放的情况下，有可能通过药代动力学迥异的两种活性物质得到结合的治疗作用。
在这方面，已描述过口服给药的固体药物组合物，它们在单一单位中结合了表现为立即释放的一部分和表现为延迟释放的一部分。不过，这些组合物所需的制备方法在技术上是非常复杂的和/或不能使全部活性物质都得到所需的释放情形。
我们现已令人惊奇地发现了新颖的药物组合物，该组合物能够口服给药，允许药学活性物质的控制释放，以致经过相当长的时间后仍观察到了令人满意的治疗作用，例如每日仅服一剂或甚至两剂。
特别是按照本发明的组合物不需要过量的基质赋形剂，并允许活性物质在至少12小时内的规则和连续的释放。
另外，我们还发现，在所要口服给药的单一单位中，这些新颖的控释药物组合物能够与一种用于同一种或另一种活性物质的立即释放的药物组合物结合使用。
本发明因此涉及药物组合物，该组合物能够口服给药，允许至少一种活性物质的控制释放，该组合物含有a)所述的至少一种活性物质，b)相对组合物总重而言的5至60重量％的至少一种赋形剂，选自惰性基质、亲水性基质、类脂基质、惰性基质与类脂基质的混合物、亲水性基质与类脂基质的混合物、亲水性基质与惰性基质的混合物，但是含有聚丙烯酸和至少一种纤维素类型的亲水性基质的混合物除外，
c)相对组合物总重而言的5至50重量％的至少一种碱化剂，该碱化剂在生理pH条件下可溶于水相，选自碱金属或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐和磷酸盐、四硼酸钠以及有机酸的碱式盐。
本发明由

图1至图5进行具体阐述图1由西替利嗪(立即释放)/伪麻黄碱(控制释放)双层片得到的伪麻黄碱的生物利用度曲线；图2曲匹地尔的体外释放动力学；不含碱化剂的基质片；图3曲匹地尔的体外释放动力学；含有碱化剂的基质片；图4氢可酮的体外释放动力学；含有与不含碱化剂的基质片；图5由包衣基质片得到的曲匹地尔的生物利用度。
按照本发明的药物组合物含有从惰性、亲水性与亲脂性基质中选择的基质赋形剂。
按照本发明，可以使用的惰性基质例子有聚氯乙烯、聚乙烯、乙烯基乙酸酯/氯乙烯共聚物、聚异丁烯酸甲酯、聚酰胺、聚硅氧烷、乙基纤维素、聚苯乙烯等等。
按照本发明，可以使用的亲水性基质例子有纤维素衍生物(羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素等等)、非纤维素类多糖(半乳甘露聚糖、瓜尔胶、角豆树胶、阿拉伯胶、梧桐树胶、琼脂、藻酸盐等等)和丙烯酸聚合物(卡波泊尔934P和974P等等)。按照本发明，优选使用的亲水性基质为羟丙基纤维素，例如METHOCEL K或E。羟丙基甲基纤维素类型的赋形剂在根据本发明的组合物中的含量相对于组合物的总重而言，优选为5至60重量％。
按照本发明，可以使用的类脂基质例子有甘油酯(单、二或三甘油酯硬脂精、棕榈精、月桂精、甘油三肉豆蔻酸酯、氢化蓖麻油或棉子油、甘油棕榈硬脂酸酯等等)、脂肪酸和醇(硬脂酸、棕榈酸、月桂酸；硬脂醇、鲸蜡醇、鲸蜡硬脂醇，等等)、脂肪酸酯(丙二醇和蔗糖的单硬脂酸酯、蔗糖二硬脂酸酯等等)和蜡(白蜡、抹香鲸蜡等等)。
基质赋形剂也可以是混合物的形式。不过，本发明的药物组合物不包括含有聚丙烯酸和至少一种纤维素类型的亲水性基质的混合物。
按照本发明，可以使用的碱化剂在生理pH条件下应当是可溶于水相的，以产生所需的作用。碱化剂可以选自碱金属或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐与磷酸盐、四硼酸钠以及有机酸的碱式盐(例柠檬酸钠)。另一方面，在生理pH条件下不溶于水的盐、例如硬脂酸镁或磷酸氢钙，按照本发明是不适用的。
按照本发明，碱化剂在药物组合物中的理想含量相对于组合物的总重而言，为5至50重量％。
关于在根据本发明的组合物中可以含有的活性物质，可以有多种类型。
它们可以选自血管收缩药、抗组胺药、止痛药、镇咳药等等。申请人尤其已经观察到，本发明特别适合于其游离碱在水中的溶解度小于其药学上可接受的盐的活性物质。这类活性物质的非限定性例子有伪麻黄碱、麻黄碱、苯福林、苯丙醇胺、曲匹地尔、氢可酮、西替利嗪、efletirizine、羟嗪、氯苯甲嗪、氯苯丁嗪、喷托维林、可待因、吗啡、它们的旋光异构体或它们的药学上可接受的盐。
关于所用活性物质的剂量，因有效剂量而异，因此可以在非常宽的限度范围内变化，这取决于所述的活性物质。
除了上述组分以外，根据本发明的药物组合物还可以含有其他赋形剂，例如稀释剂(例磷酸二钙二水合物(emcompress)、乳糖等等)、粘合剂(微晶纤维素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮等等)、崩解剂(淀粉与改性淀粉、纤维素衍生物、藻酸衍生物、果胶等等)、润滑剂(滑石、硬脂酸镁、胶体二氧化硅等等)、口味掩蔽剂(α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精和它们的烷基化衍生物)、调味剂或着色剂以及包衣剂(例纤维素衍生物、甲基丙烯酸树脂、聚氯乙烯、尼龙等等)。
根据本发明的药物组合物一般是以固体形式提供的。本发明所观察到的有益效果与药物未经精制的形式无关，强调这一点是重要的。根据本发明的药物组合物是以片剂、颗粒剂、微颗粒剂等形式提供的，这些剂型是经过或不经过包衣的。
根据本发明的控释药物组合物能够通过本领域技术人员已知的各种常规方法进行制备。
一般来说，根据本发明的药物组合物是通过一种包含下列连续步骤的方法进行制备的i.制备含有组分a、b和c以及其他可选赋形剂的均匀混合物；ii.将步骤i中得到的均匀混合物压制成片，任选在造粒之后。
压片方法可以是各种类型的，理想的情况是直接压片法。步骤ii中可选的造粒方法可以通过湿法途径，也可以通过干法途径进行，或者是熔化造粒法。
按照本发明的一个具体实施方式
，根据本发明的控释药物组合物是与一种或多种允许活性物质立即释放的药物组合物组合使用的。当这两种类型的组合物存在于同一种剂量单位中时，使在一次给药中实现第一种活性物质的立即释放以及同一种或第二种活性物质的延迟释放成为可能。
因此，本发明也涉及能够口服给药的组合物，该组合物包含A.至少一层，它包含一种活性物质和允许所述活性物质在给药后立即释放的赋形剂，和B.至少一个允许同一种或第二种活性物质控制释放的第二层，它包含所述的同一种或第二种活性物质、至少一种基质型赋形剂和至少一种碱化剂。
关于A层，允许活性物质立即释放的赋形剂可以选自稀释剂(磷酸二钙二水合物、乳糖等等)、粘合剂(微晶纤维素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮等等)、崩解剂(淀粉与改性淀粉、纤维素衍生物、藻酸衍生物、果胶等等)、润滑剂(滑石、硬脂酸镁、胶体二氧化硅等等)、口味掩蔽剂(α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精和它们的烷基化衍生物)、调味剂或着色剂。
这类组合的药物组合物能够按照本领域技术人员已知的各种方法进行制备。
更具体地说，这些组合的药物组合物可以以片剂的方式提供，在片剂中至少一层A粘附于至少一层B上。在这种情况下，这些药物组合物可以通过包含下列连续步骤的方法进行制备1)由A层和B层组分制备单独的均匀混合物，和2)在多层压片机中将1)中得到的均匀混合物压制成片。
可选地，压片步骤2)之前可以是一个将步骤1)中得到的均匀混合物进行造粒的步骤。
使这种类型片剂的制备成为可能的多层压片机有Courtoy、Manesty、Hata、Fette、Killian型多层压片机等等。
多层片特别适合于活性物质组合的情况，对此最近得到非常特殊的有益的治疗效果，例如伪麻黄碱/西替利嗪、氢可酮/对乙酰氨基酚、立即释放的氢可酮/延迟释放的氢可酮。
下列实施例阐述了本发明，不过它们不是用来限制本发明的。在下列实施例中，百分比以相对于组合物的总重量表示。
实施例1减少基质赋形剂的量通过直接压片法，从分别具有表1所列组成的均匀混合物制备含有120mg剂量的控释伪麻黄碱片A、B和C。
A片含有16％基质赋形剂和14.25％碱化剂。它们的平均重量为281.03mg，硬度为104N。
对B片和C片来说，它们不含碱化剂，分别含有40％和50％基质赋形剂。它们的平均重量分别为298.3mg和402.25mg，硬度分别为118N和137N。
表1A、B和C片的组成组分 mg/片A B C伪麻黄碱.HCl 120 120 120甲基纤维素K15M CR 45 120 -甲基纤维素K100M CR- - 200无水Na2CO340 - -微晶纤维素pH 102 70.855.574气硅胶200(Aerosil 200)1.4 1.5 2硬脂酸镁 2.8 3 4
借助于USP23第1号溶出仪(美国药典第23版)体外测定了伪麻黄碱从这三种类型片剂中释放的动力学。将药片置于吊篮中，以每分钟50转的速率旋转。溶出介质由500ml保持在37℃下的蒸馏水组成。每小时从溶出介质中取样，共取12小时，用HPLC测定伪麻黄碱。测定结果列在表2中。
表2伪麻黄碱的百分释放时间(小时)A B C0 0 0 01 31.87 41.56 38.812 46.04 57.89 51.693 56.471.462.434 65.07 81.43 72.025 75.41 86.34 77.656 75.95 90.44 83.537 77.793.01 85.218 79.694.16 88.4810 82.82 96.21 92.1612 85.36 94.05 93.07表2结果显示，三种情况中观察到的释放情形是相当类似的，并观察到A片的释放最慢。这说明，当组合物中含有一种碱化剂时，用较少量的基质赋形剂能够非常好地控制释放。
对A、B和C片还进行了32小时内男性的生物利用度试验。在该试验中，把由A、B和C片得到的生物利用度与通过含有60mg剂量伪麻黄碱的立即释放胶囊给药所得到的生物利用度进行对比，后者是6小时间隔后给药的。
八位健康受试者(18至45岁男性)参加了这次交叉研究，每位受试者接受4种给药方式，在两次给药之间有7天的“清洗”期。按照下列方案在32小时内从受试者身上取血样基质片0、0.5、1、1.5、2、3、4、5、6、7、8、10、12、16、24和32小时；
胶囊0、0.5、1、1.5、2、3、4、5、6、6.5、7、7.5、8、9、10、12、16、24和32小时。
用经过验证的HPLC法(UV检测)测定伪麻黄碱水平。
该生物利用度研究结果列在图1和表3中，其中AUC代表曲线下面积，Cmax代表检测到的最大浓度，Tmax代表得到Cmax所需的时间。
表3伪麻黄碱在人体中的生物利用度胶囊(2×60mg) 片剂(120mg)A B CAUC(μg.h/ml)3672 4019 40283683Cmax(μg/ml)391 276 295 259Tmax(h) 1.5 4.5 5.0 5.0该生物利用度研究结果显示，与含有60mg剂量的立即释放片两次给药所得到的释放情形相比，包含含有120mg剂量的基质赋形剂的药物组合物所得到的释放情形要有规则得多。
而且，A、B和C片中活性物质的释放方式是相当的。本实施例说明了这样一个事实，当该赋形剂与一种碱化剂组合时，很少量的该赋形剂(16％，而不是40％或50％)是足以得到活性物质的适当的延迟释放的。
实施例2包衣的影响将具有表4所列组成的均匀混合物直接压片，制成含有120mg剂量并含有15.4％甲基纤维素K15M CR和13.7％碳酸钠的控释伪麻黄碱片(D片)。
表4D片组分 mg/片伪麻黄碱.HCl120甲基纤维素K15M CR 45无水Na2CO340微晶纤维素pH 10282.5气硅胶200 1.4硬脂酸镁2.8
D片的平均重量为292.5mg。将一部分药片用Opadry OY-B-28920(聚乙烯醇、卵磷脂、黄原胶、二氧化钛、滑石)包衣。用和实施例1相同的方法测定伪麻黄碱从包衣或未包衣的D片中体外释放的动力学。结果列在表5中。
表5伪麻黄碱的百分释放时间(h) 未包衣片 包衣片00 01 33.7 30.42 47.5 45.63 57.9 56.54 65.8 65.75 71.9 72.06 77.1 76.87 80.7 80.28 83.4 83.1表5所列结果显示，包衣不影响活性物质的释放动力学。
实施例3各种碱化剂的影响将具有表6所列组成的均匀混合物直接压片，制成含有180mg剂量并含有30％甲基纤维素K15M CR和30％碳酸钠(E)、碳酸氢钠(F)或磷酸氢钾(G)的控释伪麻黄碱片。
表6E、F和G片组分 mg/片E F G伪麻黄碱.HCl180 180 180甲基纤维素K15M CR 180 180 180无水Na2CO3180 - -NaHCO3- 180 -K2HPO4- -180微晶纤维素pH 10251 5151气硅胶200 3 3 3硬脂酸镁6 6 6
表7整理了E、F和G片的伪麻黄碱体外释放动力学，测定方法同实施例1，用吊篮以100rpm旋转。
表7伪麻黄碱的百分释放时间(h) E F G0 0 0 01 17.1 29.2 28.92 23.3 45.6 45.23 28.9 57.7 56.24 34.5 67.3 65.15 39.1 74.9 73.36 44.1 81.6 79.87 49.2 86.1 85.2表7结果显示，用三种碱化剂得到延迟释放，其中碳酸钠的效果更明显一些。
实施例4伪麻黄碱/西替利嗪双层片用下列方法制备含有120mg剂量的控释伪麻黄碱和5mg立即释放的西替利嗪的双层片(H片)。
从表8和表9中所列组成制备两种独立的均匀混合物(HA和HB)。
然后在多层压片机中将混合物HA和HB压片，得到两层彼此粘合的双层片。然后用Opadry OY-B-28920(聚乙烯醇、卵磷脂、黄原胶、二氧化钛、滑石)对这些药片进行包衣。
在这些药片中，延迟释放层含有16.1％基质赋形剂和14.3％碳酸钠。
表8混合物HA组分mg/片西替利嗪.2HCl5乳糖(Tablettose)41.3微晶纤维素pH 10222.65气硅胶2000.35硬脂酸镁 0.7
表9混合物HB组分mg/片伪麻黄碱.HCl 120甲基纤维素K15M CR 45无水Na2CO340气硅胶2001.4硬脂酸镁 2.8表10整理了H片的伪麻黄碱与西替利嗪的体外释放动力学，测定方法同实施例1，用吊篮以100rpm旋转。
表10伪麻黄碱与西替利嗪的百分释放时间(h) 伪麻黄碱 西替利嗪0 0 00.25 11.2 80.20.5 21.4 82.70.75 32.0 86.01 37.8 86.62 58.2 89.74 83.7 93.46 97.9 97.58102.4 99.510 104.6 101.212 105.8 101.8实施例5pH的影响将具有表11所列组成的均匀混合物直接压片，制成含有300mg剂量的控释曲匹地尔片I和J。
I和J片含有33.3％基质赋形剂；I片不含碱化剂，J片含有12.5％碱化剂。
表11I和J片的组成组分 mg/片I J曲匹地尔 300 300甲基纤维素K100M CR 200 200无水Na2CO3- 75微晶纤维素pH 102 91 16气硅胶200 33硬脂酸镁 66I和J片的平均重量和硬度分别为605.3mg和125N(I)、597.7mg和79N(J)。按照实施例1所述方法测定曲匹地尔的体外释放动力学，使用两种溶出介质0.1N盐酸溶液和pH7.5磷酸盐缓冲溶液。吊篮的旋转速率为100rpm。该研究结果列在表12以及图2和图3中。
表12曲匹地尔的百分释放，是环境pH的函数0.1N HClpH7.5缓冲液时间(h)I J I J0 0 0 0 0126.7 12.5 13.5 13.8239.5 21.4 20.8 21.9349.6 29.3 26.6 28.4458.2 36.3 31.6 33.8564.9 42.3 35.9 38.7671.2 47.8 40.1 43.1776.8 53.2 43.3 46.9883.1 59.1 45.7 50.510 90.4 67.7 53.5 57.212 94.6 74.6 59.1 62.615 100.5 86.3 67.0 70.217 100.0 89.9 70.9 73.8
图2和表12所列I片结果显示，在不同的pH条件下，这些药片所表现出来的释放动力学差异也非常大。这些结果显示，当药物组合物中没有碱化剂存在时，在强酸性介质中不能得到控释和延迟释放。
图3和表12所列J片结果显示，当药物组合物中有碱化剂存在时，在强酸性介质中可以很好地得到活性物质的延迟释放。
实施例6释放动力学的线性化将具有表13所列组成的均匀混合物直接压片，制成含有15mg剂量的控释氢可酮片K和L。K片含有56.7％基质赋形剂，不含碱化剂；L片含有43.3％基质赋形剂和13.5％碱化剂。
表13K和L片的组成组分 mg/片K L重酒石酸氢可酮15 15甲基纤维素K100M CR85 65无水Na2CO3- 20微晶纤维素pH 102 48 48气硅胶200 0.50.5硬脂酸镁 1.51.5借助于USP23第2号溶出仪测定氢可酮从K和L片中体外释放动力学。将药片置于溶出容器中。桨叶转速为每分钟100转。溶出介质由500ml pH5.8的磷酸盐缓冲溶液组成。在12小时内从溶出介质中取样，用HPLC对氢可酮进行分析。该研究结果列在表14和图4中。
表14氢可酮的百分释放时间(h) K L0 0 01 24.95.42 41.89.24 65.0 17.76 80.7 31.58 91.5 45.810 97.8 57.612103.7 63.1表14所列结果显示，组合物中碱化剂的存在延缓了活性物质的释放。另外，如图4所示，释放动力学是线性化的，也就是说释放速率保持对时间的恒定。
在相似条件下进行了另一个试验，用UV光谱对氢可酮进行分析也显示，18小时内的释放速率是恒定的。而且，活性物质在18小时后释放完全。
实施例7氢可酮/氢可酮双层片用下列方法制备含有15mg剂量氢可酮的双层片(M片)，该双压片由含有10mg剂量氢可酮的控释层和含有15mg剂量氢可酮的立即释放层组成。
从表15和表16中所列组成制备两种独立的均匀混合物(MA和MB)。
然后在多层压片机中将混合物MA和MB压片，得到两层彼此粘合的双层片。在这些药片中，延迟释放层含有43.3％甲基纤维素K100MCR和13.3％碳酸钠。
表15混合物MA组分 mg/片重酒石酸氢可酮5乳糖 28.2微晶纤维素pH 102 16.1气硅胶200 0.3硬脂酸镁 0.4表16混合物MB组分 mg/片重酒石酸氢可酮10甲基纤维素K100M CR43.3无水Na2CO313.3微晶纤维素pH 102 32.1气硅胶200 0.3硬脂酸镁 1借助于USP 23第1号溶出仪测定氢可酮从M片中体外释放动力学。吊篮转速为每分钟100转。溶出介质由500ml pH5.8的磷酸盐缓冲溶液组成。如实施例6对氢可酮进行分析。研究结果列在表17中。
表17氢可酮的百分释放时间(h) 氢可酮001 35.02 41.54 64.66 82.28 89.110 94.312 101.0
表17所列结果显示，1小时后氢可酮已经释放了35％，这相当于立即释放层中的氢可酮含量(占总剂量的33.3％)。下面，按照与实施例6中观察到的动力学相当的情形，氢可酮继续逐渐和规则地释放。
实施例8氢可酮-惰性基质片将具有表18所列组成的均匀混合物直接压片，制成含有15mg剂量并含有醋酸纤维素作为惰性基质赋形剂的控释氢可酮片N和O。N片含有54％惰性基质赋形剂和13.3％碱化剂，O片含有54％惰性基质赋形剂，不含碱化剂。
表18N和O片的组成组分mg/片N O重酒石酸氢可酮15 15醋酸纤维素CA398-10NF 81 81磷酸二钙二水合物 32 52碳酸钠20 0气硅胶200 0.50.5硬脂酸镁 1.51.5借助于USP 23第1号溶出仪在体外测定氢可酮从这两种类型片剂中释放的动力学。将药片置于吊篮中，吊篮以每分钟100转的速率旋转。溶出介质由500m1 pH5.8的磷酸盐缓冲溶液组成。如实施例6对氢可酮进行分析。结果列在表19中。
表19氢可酮的百分释放时间(h) 氢可酮NO0 0 01 9.57 48.882 21.44 78.244 27.61 91.246 34.05 100.948 51.93 101.0710 58.44 95.6012 81.21 99.64表19所列结果显示，组合物中碱化剂的存在延缓了活性物质的释放。另外，和实施例6一样，释放动力学是线性化的。
实施例9氢可酮-类脂基质片将具有表20所列组成的均匀混合物直接压片，制成含有15mg剂量并含有水合蓖麻油(Cutina HR)作为类脂基质赋形剂的控释氢可酮片P和Q。P片含有30.2％类脂基质赋形剂和13.3％碱化剂，Q片含有30.2％类脂基质赋形剂，不含碱化剂。
表20P和Q片的组成组分mg/片PQ重酒石酸氢可酮 1515水合蓖麻油 45.3 45.3微晶纤维素pH 10267.8 87.7碳酸钠 20 0气硅胶2000.5 0.5硬脂酸镁 1.5 1.5借助于USP 23第1号溶出仪在体外测定氢可酮从这两种类型片剂中释放的动力学。将药片置于吊篮中，吊篮以每分钟100转的速率旋转。溶出介质由500ml pH5.8的磷酸盐缓冲溶液组成。如实施例6对氢可酮进行分析。结果列在表21中。
表21氢可酮的百分释放时间(h) 氢可酮PQ00 015.91 58.762 12.50 84.463 23.05 91.964 29.01 91.476 52.07 101.848 68.96 102.6310 80.92 103.3712 90.73 104.92表21所列结果显示，组合物中碱化剂的存在延缓了活性物质的释放。另外，和实施例6一样，释放动力学是线性化的。
实施例10氢可酮-混合基质片将具有表22所列组成的均匀混合物直接压片，制成含有15mg剂量并含有甲基纤维素K100M CR和胃丙烯酸乳状液RSPM(EudragitRSPM)的混合物作为基质赋形剂的控释氢可酮片R和S。R片含有43.3％基质赋形剂和13.3％碱化剂，S片含有43.3％基质赋形剂，不含碱化剂。
表22R和S片的组成组分 mg/片R S重酒石酸氢可酮 15 15甲基纤维素K100M CR 52.5 52.5丙烯酸乳状液RSPM 12.5 12.5微晶纤维素pH 102 48 68碳酸钠 20 0气硅胶 200 0.5 0.5硬脂酸镁 1.5 1.5借助于USP 23第1号溶出仪在体外测定氢可酮从这两种类型片剂中释放的动力学。将药片置于吊篮中，吊篮以每分钟100转的速率旋转。溶出介质由500ml pH 5.8的磷酸盐缓冲溶液组成。如实施例6对氢可酮进行分析。结果列在表23中。
表23氢可酮的百分释放时间(h) 氢可酮R S0 0 01 9.10 26.052 18.12 42.803 27.81 49.764 38.13 59.326 63.41 70.168 81.76 78.131088.12 83.2212 101.69 88.73表23所列结果显示，组合物中碱化剂的存在延缓了活性物质的释放。另外，和实施例6一样，释放动力学是线性化的。
实施例11efletirizine的包衣基质片用磷酸二钙二水合物对有效成分进行湿法造粒，制备含有30mg剂量的控释efletirizine片T、U和V。它们的组成整理在表24中。
表24T、U和V片的组成组分mg/片T U VEfletirizine.2HCl 30 30 30甲基纤维素K15M CR 70 40 33.3磷酸二钙二水合物 77 36.3 35碳酸氢钠 20 12 0气硅胶200 1 0.70.7硬脂酸镁 2 1 1Opadry Y1-70006 3.63借助于USP 23第1号溶出仪在体外测定efletirizine从这三种类型片剂中释放的动力学。将药片置于吊篮中，吊篮以每分钟100转的速率旋转。试验了三种溶出介质水和pH4.5与7.5的缓冲溶液。用HPLC对pH4.5缓冲溶液中的efletirizine进行分析，用UV光谱法分析其他溶液。表25给出了结果。
表25efletirizine的百分释放
<p>表25列出的结果显示，对不含碱化剂的V片来说，释放动力学与pH密切相关。对其他两种类型的片剂来说，这种差异大为减小。
实施例12曲匹地尔的包衣基质片将碳酸氢钠、乳糖和聚乙烯吡咯酮进行湿法造粒，制备含有300mg剂量曲匹地尔并含有碱化剂的亲水性基质片W、X和Y；它们的组成整理在表26中。
表26W、X和Y片的组成组分 mg/片W X Y曲匹地尔300300300甲基纤维素K15M CR0 0 200甲基纤维素E4M CR150 0 0羟乙基纤维素250 HHX 0 150 0碳酸氢钠 60 60 60微晶纤维素PH 101 50100.8 0100目乳糖32 32 32标准气硅胶 3 3.253硬脂酸镁 3 1.953聚乙烯吡咯酮K30 2 2 2Opadry Y1-7000 18 20 18对W、X和Y片进行24小时内人体生物利用度试验，每位志愿者在0时间点服药2片。比较用W、X和Y片得到的生物利用度情形和用200mg立即释放的胶囊(参照)以6小时间隔给药3次得到的生物利用度情形。还测定了用含有200mg曲匹地尔的水溶液单次给药后的生物利用度。
八位健康受试者(18至45岁男性)参加了这次交叉研究，每位受试者接受5种给药方式，在两次给药之间有7天的“清洗”期。
按照下列方案在24小时内从受试者身上采集血样
—口服液0、0.33、0.5、0.67、0.83、1、1.5、2、4和6小时；—胶囊给药3次，每次给药后0、0.33、0.67、1、2、4和6小时；—基质片0、0.5、1、2、4、8、12、16、20和24小时。
该研究结果列在图5和表27中，其中AUC代表曲线下面积，Cmax代表检测到的最大浓度，Tmax代表得到Cmax所需的时间。
表27曲匹地尔在人体中的生物利用度胶囊 片剂WX YAUC0-24h(μg.h/ml) 74.3 64.9 69.4 55.7Cmax(μg/ml) 7.55 5.05 5.07 4.34Tmax(h) 1 410 3该研究结果显示，基质片提供了活性物质的延迟释放。与快速释放胶囊的多次给药相比，X片的Tmax延长了，结果是特别有利的。Cmax降低了约30％，于是避免了血液浓度峰的出现，但却出现超过12小时的平稳期，差不多是有效成分的等值吸收。
权利要求
1.能够口服给药的药物组合物，允许至少一种活性物质的控制释放，该组合物含有a)所述的至少一种活性物质，b)相对组合物总重而言的5至60重量％的至少一种赋形剂，选自惰性基质、亲水性基质、类脂基质、惰性基质与类脂基质的混合物、亲水性基质与惰性基质的混合物，但是含有聚丙烯酸和至少一种纤维素类型的亲水性基质的混合物除外，c)相对组合物总重而言的5至50重量％的至少一种碱化剂，该碱化剂在生理pH条件下可溶于水相，选自碱金属或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐和磷酸盐、四硼酸钠以及有机酸的碱式盐。
2.根据权利要求1的药物组合物，其特征在于该活性物质选自伪麻黄碱、efletirizine、曲匹地尔和氢可酮、它们的旋光异构体或药学上可接受的盐。
3.根据权利要求1和2中任一项的药物组合物，其特征在于该基质赋形剂是羟丙基甲基纤维素类型。
4.根据权利要求1至3中任一项的药物组合物，其特征在于该组合物另外含有其他一种或多种药学上可接受的赋形剂。
5.根据权利要求3的药物组合物，其特征在于所述的其他一种或多种药学上可接受的赋形剂选自稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、口味掩蔽剂、调味剂、着色剂或包衣剂。
6.制备根据权利要求1至5中任一项的药物组合物的方法，其特征在于该方法包括下列连续步骤i.制备含有组分a、b和c以及其他可选赋形剂的均匀混合物；ii.将步骤i中得到的均匀混合物压制成片，任选在造粒之后。
7.能够口服给药的药物组合物，允许第一种活性物质的立即释放和同一种或第二种活性物质的延迟释放，该组合物含有A.至少一层，它包含一种活性物质和允许所述活性物质在给药后立即释放的赋形剂，和B.至少一个允许同一种或第二种活性物质控制释放的第二层，该层是根据权利要求1至5中任一项的药物组合物。
8.根据权利要求7的药物组合物，其特征在于该立即释放层A粘附于该延迟释放层B上。
9.制备根据权利要求7的药物组合物的方法，其特征在于该方法包括下列连续步骤(1)从A层组分和B层组分制备单独的均匀混合物，和(2)将(1)中得到的混合物在多层压片机中压制成片。
10.根据权利要求9的制备方法，其特征在于压片步骤(2)之前是一个将步骤(1)中得到的均匀混合物进行造粒的步骤。
全文摘要
本发明涉及能够口服给药的药物组合物,允许至少一种活性物质的控制释放,该组合物含有a)所述的至少一种活性物质,b)相对组合物总重而言的5至60重量%的至少一种赋形剂,选自惰性基质、亲水性基质、类脂基质、惰性基质与类脂基质的混合物、亲水性基质与类脂基质的混合物、但是含有聚丙烯酸和至少一种纤维素类型的亲水性基质的混合物除外,c)相对组合物总重而言的5至50重量%的至少一种碱化剂,该碱化剂在生理pH条件下可溶于水相,选自碱金属或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐和磷酸盐、四硼酸钠以及有机酸的碱式盐。本发明还涉及所述组合物的制备方法、含有至少一层该组合物的多层药物组合物、以及所述多层组合物的制备方法。
文档编号A61K9/22GK1250371SQ9880322
公开日2000年4月12日 申请日期1998年3月13日 优先权日1997年3月14日
发明者D·法那拉, M·比瓦尔, A·伯盖勒, M·德勒斯 申请人:Ucb公司