所述的冻干保护剂包括葡萄糖、蔗糖、麦芽糖、乳糖、甘露醇、木糖醇，山梨醇、海藻糖、氨基酸、右旋糖酐中的一种或它们的混合物；其用量按纳米粒水溶液总重量计为100份总重量加入0~20份冻干保护剂，某些产品并不需要加入冻干保护剂也能获得其冻干粉针制剂；优选地其用量按纳米粒水溶液总重量计为100份总重量加入2~20份冻干保护剂。
[0047]本发明所述的其他辅料可为等渗调节剂、抗氧化剂、防腐剂、pH调节剂，电位调节剂等药剂学制备白蛋白纳米粒的常规赋形剂。
[0048]本发明所述的鬼白毒素类药物磷脂复合物白蛋白纳米粒制剂给药途径包括静脉注射给药、肌肉或皮下注射给药，口服给药、体内局部给药、肺部吸入给药、黏膜吸收给药坐寸ο
[0049]而且，可以作为药物组合物或药物制剂的活性成分，加入药学上合适的辅料，制成片剂，缓释片剂，胶囊剂，栓剂，冻干粉针，注射剂，凝胶剂，乳剂，混悬剂等。
[0050]本发明的所述的鬼白毒素类药物组合物在制备治疗癌症药物中的应用。
[0051]所述癌症选自恶性淋巴瘤、霍奇金氏病、急性淋巴细胞性白血病、空管膜瘤、胶质母细胞瘤、星形细胞瘤、膀胱癌、神经母细胞瘤和儿童的其它实体瘤、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、乳腺癌、多发性骨髓瘤等。
[0052]本发明所述的鬼白毒素类药物组合物在降低药物毒性方面的应用。
[0053]所述药物毒性包括骨髓抑制毒性，胃肠道毒性，过敏反应等。
[0054]本发明的优点
1、鬼白毒素类药物白蛋白纳米粒既具有明显的肝、肺靶向性，又降低了鬼白毒素类药物的毒性，尤其是降低骨髓抑制。
[0055]、与鬼臼毒素类药物现有的市售制剂相比较，本发明中的组合物以无毒副作用的辅料磷脂、白蛋白等替代了原有制剂中的聚氧乙烯蓖麻油、乙醇等乳化剂和增溶剂，大大改善了现有制剂毒性、过敏性等方面的缺陷。
[0056]、所述制备方法灵活多样，均采用常规工艺设备，可工业规模、高效率生产，也可直接或二次加工制备注射或口服制剂。
[0057]
【附图说明】
[0058]以下，结合附图来详细说明本发明的实施方案，其中:
图1为本发明中替尼泊苷白蛋白纳米粒粒径分布图。
[0059]图2为本发明中替尼泊苷磷脂复合物的DSC分析结果比较。从上至下依次为替尼泊苷(图2-1)、磷脂(图2-2)、替尼泊苷磷脂复合物(图2-3)、替尼泊苷与磷脂物理混合物(图 2-4)。
[0060]图3为本发明中替尼泊苷白蛋白纳米粒与替尼泊苷原药给药后大鼠骨髓抑制情况比较。
[0061]图4为小鼠黑色素瘤细胞B16对本发明中替尼泊苷白蛋白纳米粒与替尼泊苷原药的摄取情况比较。
[0062]图5为本发明中替尼泊苷白蛋白纳米粒与替尼泊苷原药给药后小鼠体内分布情况比较(图5-1至图5-3)。
[0063]
【具体实施方式】
[0064]以下实施例是对本发明的进一步说明，但绝不是对本发明范围的限制。下面参照实施例进一步详细阐述本发明，但是本领域技术人员应当理解，本发明并不限于这些实施例以及使用的制备方法。而且，本领域技术人员根据本发明的描述可以对本发明进行等同替换、组合、改良或修饰，但这些都将包括在本发明的范围内。
[0065]实施例1
取人血清白蛋白50mg，加入1ml注射用水溶解得人血清白蛋白溶液。取替尼泊苷10mg，加入50mg蛋黄卵磷脂E80溶于约1ml甲醇，40°C搅拌I?2小时，得浅黄色澄清溶液。旋蒸除去甲醇即得替尼泊苷磷脂复合物，用二氯甲烷Iml将其溶解，并与上述人血清白蛋白溶液混合，探头超声Imin制成混悬液，然后将混悬液在高压乳匀机内乳匀5次，将其旋蒸以除去有机溶剂，得到纳米粒溶液，用激光粒度仪测得白蛋白纳米粒的粒径为138.3nm,PDI为0.127。其粒径分布图见图1。
[0066]实施例2
取人血清白蛋白200mg，加入1ml注射用水溶解得人血清白蛋白溶液。取依托泊苷10mg，加入50mg蛋黄卵磷脂E80溶于约1ml甲醇，40°C搅拌I?2小时，得浅黄色澄清溶液。旋蒸除去甲醇即得依托泊苷磷脂复合物，采用差示扫描量热法分别测得替尼泊苷、磷月旨、依托泊苷磷脂复合物、依托泊苷与磷脂物理混合物的DSC图谱，见图2-1至图2-4所示。用氯仿Iml将依托泊苷磷脂复合物溶解,并与上述人血清白蛋白溶液混合,探头超声Imin制成混悬液，然后将混悬液在高压乳匀器内乳匀10次，将其旋蒸以除去有机溶剂，得到纳米粒溶液，粒径为168.9nm, PDI为0.182。
[0067]实施例3
取人血清白蛋白400mg，加入1ml注射用水:乙醇=9:1的混合溶剂中溶解得人血清白蛋白溶液。取依托泊苷盐酸盐1mg,加入5mg/ml的NaHCO3溶液100 μ I,加入200mg蛋黄卵磷脂E80溶于约1ml甲醇，40°C搅拌I?2小时，得浅黄色澄清溶液。旋蒸除去甲醇即得依托泊苷磷脂复合物，用二氯甲烷Iml将其溶解，并与上述人血清白蛋白溶液混合，探头超声Imin制成混悬液，然后将混悬液在高压乳匀器内乳匀5次，将其旋蒸以除去有机溶剂，得到纳米粒溶液，粒径为201.8nm, PDI为0.225。
[0068]实施例4
取人血清白蛋白500mg，加入1ml注射用水，溶解得人血清白蛋白溶液。取鬼曰毒素1mg,加入300mg蛋黄卵磷脂E80,用Iml 二氯甲烧,通过加热、超声将其溶解,并与上述人血清白蛋白溶液混合，探头超声5min (功率200-600W)，将其旋蒸以除去有机溶剂，得到纳米粒溶液，粒径为172.2nm, PDI为0.191。
[0069]实施例5
取人血清白蛋白50mg，加入1ml注射用水，溶解得人血清白蛋白溶液。取替尼泊苷1mg,加入30mg大豆磷脂S100，用2ml 二氯甲烷，通过加热、超声将其溶解，并与上述人血清白蛋白溶液混合，探头超声5min (功率200-600W)，将其旋蒸以除去有机溶剂，得到纳米粒溶液,粒径为204.8nm, PDI为0.202。
[0070]实施例6
取牛血清白蛋白800mg，加入1ml注射用水，溶解得牛血清白蛋白溶液。取鬼臼毒素10mg，加入450mg大豆磷脂SlOO溶于约1ml甲醇，40°C搅拌I?2小时，得浅黄色澄清溶液。旋蒸除去甲醇即得鬼白毒素磷脂复合物，用二氯甲烷2ml将其溶解，并与上述牛血清白蛋白溶液混合，探头超声Imin制成混悬液，然后将混悬液在高压乳匀器内乳匀10次，将其旋蒸以除去有机溶剂，得到纳米粒溶液，粒径为185.lnm, PDI为0.154。
[0071]实施例7
取牛血清白蛋白150mg，加入1ml注射用水，溶解得牛血清白蛋白溶液。取依托泊苷20mg，加入10mg大豆磷脂S100，用Iml 二氯甲烷，通过加热、超声将其溶解，并与上述牛血清白蛋白溶液混合，探头超声5min (功率200-600W)，将其旋蒸以除去有机溶剂，得到纳米粒溶液，粒径为234.8nm, PDI为0.189。
[0072]实施例8
取人血清白蛋白lOOmg，加入1ml注射用水，溶解得人血清白蛋白溶液。取替尼泊苷1mg,加入50mg氢化大豆磷脂,用Iml 二氯甲烧,通过加热、超声将其溶解,并与上述人血清白蛋白溶液混合，探头超声5min (功率200-600W)，将其旋蒸以除去有机溶剂，加入冻干保护剂配制成含5%葡萄糖的纳米粒水溶液，在无菌条件下冷冻并冻干24小时，得疏松块状冻干品。取适量加水复溶，得到纳米粒溶液，粒径为178.0nm, PDI为0.169。
[0073]实施例9
取人血清白蛋白150mg，加入10ml pH7.4的醋酸盐缓冲液溶解得人血清白蛋白溶液。取依托泊苷盐酸盐10mg，加入5mg/ml的NaHCO3溶液lOOul，加入50mg蛋黄卵磷脂E80溶于约1ml甲醇，40°C搅拌I?2小时，得浅黄色澄清溶液。旋蒸除去甲醇即得依托泊苷磷脂复合物，用二氯甲烷Iml将其溶解，并与上述人血清白蛋白溶液混合，探头超声Imin制成混悬液，然后将混悬液在高压乳匀器内乳匀10次，将其旋蒸以除去有机溶剂，加入冻干保护剂配制成含15%蔗糖的纳米粒水溶液，在无菌条件下冷冻并冻干24小时，得疏松块状物。取适量，加水复溶，得到纳米粒溶液，粒径为166.0nm, PDI为0.148。
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