，具有本发明特征的药物组合物如此测试 后表明是不可流动的半固体水凝胶。
[0019] 根据本发明上述流动性测定法，其简单地修改后还可以测定本发明药物组合物在 规定温度条件下从可流动的液体变为不可流动的半固体水凝胶这一过程的胶凝时间（在 本发明中可记为tl)，即：例如，在测定步骤（c)中，使组合物在规定的温度（Tl)(例如高于 或等于33°C的温度，特别是例如33~42°C)处静置一定的时间（tl)，直至组合物在步骤 (d2)中呈现不可流动的半固体水凝胶，记录的上述时间tl即为在Tl温度下的胶凝时间。
[0020] 根据本发明第一方面的药物组合物，其在高于或等于33°C的温度（特别是例如在 33~42°C的温度下，例如在37°C温度下）具有1~90min的胶凝时间，特别是具有5~ 60min的胶凝时间。
[0021] 根据本发明上述流动性测定法，其简单地修改后还可以测定本发明药物组合物在 规定温度条件下从不可流动的半固体水凝胶变为可流动的液体这一过程的解凝时间（在 本发明中可记为t2)，即：例如，在测定步骤（C)中，先使组合物在可胶凝温度（例如高于或 等于33°C的温度，特别是例如33~42°C )处静置使组合物充分胶凝（通常例如静置2小 时以上即足够），接着使组合物在规定的温度（T2)(通常是低于或等于28°C，特别是5~ 28°C)处静置一定的时间（t2)，直至组合物在步骤（dl)中呈现呈可流动的液体，记录的上 述时间t2即为在T2温度下的解凝时间。
[0022] 根据本发明第一方面的药物组合物，其在低于或等于28°C的温度（特别是例如在 5~28°C的温度下，例如在20°C温度下具有5~90min的解凝时间，特别是具有10~60min 的解凝时间。
[0023] 根据本发明第一方面的药物组合物，其中所述的紫杉烷类药物选自：紫杉醇、多烯 紫杉醇、2' -羟基紫杉醇、10-去乙酰紫杉醇、7-表-紫杉醇及其组合。
[0024] 根据本发明第一方面的药物组合物，其中包含0· 05~l%(w/v，下同）的紫杉烷类 药物。根据本发明第一方面的药物组合物，其中包含〇.〇5~0.75%的紫杉烷类药物。根据 本发明第一方面的药物组合物，其中包含〇. 05~0. 5%的紫杉烷类药物。
[0025] 根据本发明第一方面的药物组合物，其中包含〇. 5-5%的壳聚糖。根据本发明第一 方面的药物组合物，其中包含〇. 75-4%的壳聚糖。根据本发明第一方面的药物组合物，其中 包含1%-3%的壳聚糖。
[0026] 根据本发明第一方面的药物组合物，其中包含2-20%的β-甘油磷酸钠。根据本 发明第一方面的药物组合物，其中包含3-18%的β-甘油磷酸钠。根据本发明第一方面的 药物组合物，其中包含5-15%的β -甘油磷酸钠。
[0027] 根据本发明第一方面的药物组合物，其中包含0. 5-10%乙醇。根据本发明第一方 面的药物组合物，其中包含〇. 75-7. 5%乙醇。据本发明第一方面的药物组合物，其中包含 1-5%乙醇。
[0028] 根据本发明第一方面的药物组合物，其中包含0. 05~1%的紫杉烷类药物、0. 5-5% 的壳聚糖、2-20%的β -甘油磷酸钠、0. 5-10%乙醇、和平衡量的水（即加至100%量的水）。
[0029] 根据本发明第一方面的药物组合物，其中包含0. 05~0. 75%的紫杉烷类药物、 0. 75-4%的壳聚糖、3-18%的β -甘油磷酸钠、0. 75-7. 5%乙醇、和平衡量的水。
[0030] 根据本发明第一方面的药物组合物，其中包含0. 0 5~0. 5 %的紫杉烷类药物、 1%-3%的壳聚糖、5-15%的β -甘油磷酸钠、1-5%乙醇、和平衡量的水。
[0031] 根据本发明第一方面的药物组合物，其中还包含有机酸或其盐。根据本发明第一 方面的药物组合物，其中所述有机酸是选自枸橼酸或酒石酸。根据本发明第一方面的药物 组合物，其中所述的有机酸的盐是其钠盐。根据本发明第一方面的药物组合物，其中还包含 枸橼酸、枸橼酸钠、酒石酸、酒石酸钠。根据本发明第一方面的药物组合物，其中所述有机 酸或其盐与所述β -甘油磷酸钠的摩尔比为0. 1~5 :100,例如所述有机酸或其盐与所述 β -甘油磷酸钠的摩尔比为〇. 2~2. 5 :100,例如所述有机酸或其盐与所述β -甘油磷酸钠 的摩尔比为0. 5~2 :100。已经出人意料地发现，在本发明药物组合物中添加适量的有机 酸或其盐，可以有利于获得具有本发明特征的组合物，例如该组合物在遇高温胶凝后再回 复到低温处时又可以以较快的速度转变成流动性良好的液态，避免药物在偶遇高温胶凝后 难以回复到有良好流动性的液体状态并造成后续用药困难例如注射给药时无法用注射器 顺利取药。
[0032] 根据本发明第一方面的药物组合物，其在20°C并呈液体的状态下测定，其pH值为 5. 5~7. 5,例如其pH值为6. 0~7. 5,例如其pH值为6. 5~7. 5。为获得期待的pH值，可 以在必要时向本发明组合物中添加适量的酸碱调节剂，优选的是氢氧化钠和盐酸，通常以 它们的水溶液使用，其量是足以调节到目标PH值即可。
[0033] 由于壳聚糖通常在偏酸性的条件下溶解效果较好，因此在配制本发明组合物时， 可以先用适量偏酸性的试剂使壳聚糖溶解，优先的是盐酸水溶液例如浓度约〇. lmol/L的 盐酸水溶液、醋酸水溶液例如浓度约〇. lmol/L的醋酸水溶液等。酸性试剂以能达到使配方 用量的壳聚糖溶解的量或者稍高的量使用。但是由于本发明组合物需要调节到本文所述的 目标PH值，因此这些酸性试剂最终被中和。
[0034] 根据本发明第一方面的药物组合物，其是可注射使用的制剂。
[0035] 根据本发明第一方面的药物组合物，其是可注射使用的无菌制剂。
[0036] 根据本发明第一方面的药物组合物，其基本上是通过包括以下步骤的方法制备得 到的：
[0037] a)将壳聚糖用酸性试剂的水溶液溶解制成壳聚糖溶液；
[0038] b)将紫杉烷类药物溶解于乙醇中，接着将其缓缓添加到上述壳聚糖溶液中，热压 灭菌，置冰水浴中冷却至少30min、备用；
[0039] c)将β -甘油磷酸钠溶解于适量注射用水中，制成浓度为60%的溶液，过0. 22 μ m 滤膜除菌，置冰水浴中冷却至少30min、备用；
[0040] d)在冰浴中，将步骤c)所得溶液在搅拌下缓缓添加到步骤b)所得溶液中，补加水 至全量，充分搅拌混合，必要时调节溶液的PH值至规定范围，密封包装，即得。
[0041] 根据本发明第一方面的药物组合物，其中各步骤是在无菌条件下进行操作的。特 别是，其中步骤d)是在无菌条件下进行操作的。在一个实施方案中，在步骤d)最后添加全 部物料并将其搅拌均匀后，将所得药液进行〇. 22 μ m滤膜除菌。
[0042] 根据本发明第一方面的药物组合物，其中步骤a)中所述酸性试剂的水溶液是浓 度0. lmol/L的醋酸水溶液或者浓度0. lmol/L的盐酸水溶液。
[0043] 根据本发明第一方面的药物组合物，其具有下文实施例1-8任一项所述配方。
[0044] 根据本发明第一方面的药物组合物，其具有下文实施例1-8任一项所述配方和制 法。
[0045] 进一步地，本发明第二方面提供了制备药物组合物的方法，所述药物组合物中包 含：紫杉烷类药物、壳聚糖、β -甘油磷酸钠、乙醇和水；所述方法包括以下步骤：
[0046] a)将壳聚糖用酸性试剂的水溶液溶解制成壳聚糖溶液；