至混合均匀；
[0035] (3)将步骤⑵所得混合物倾倒在预冷的金属板上摊成薄片，迅速于0实施例4°C 冷却固化12小时，再取出放入硅胶干燥器内干燥，粉碎后过80目筛，即得氯羟吡啶固体分 散体。
[0036] 实施例4溶出度试验
[0037] 为验证本发明产品溶出情况做了体外溶出度试验，具体如下：
[0038] 按中国兽药典（2010版）附录中溶出度的第三法规定进行，转速（100±l)r/min， 水溶液温度（37±0.5°C )，溶出介质为人工胃液（不含胃蛋白酶）900ml。分别称取氯羟吡 啶对照品、氯轻啦啶固体分散体适量（相当于氯轻啦啶0. 15g)，自药物接触介质开始计时， 分别于5min、15min、30min、45min和60min取样5ml，过0. 8 μ m微孔滤膜，同时补充等体积 同温新鲜介质，取样各时间点测定氯羟吡啶含量，计算累积溶出百分比。
[0039] 样品I :1. 5g氯羟吡啶-聚乙二醇4000固体分散体（实施例1制备）
[0040] 样品2 :0· 5g氯羟吡啶-聚乙二醇6000固体分散体（实施例2制备）
[0041] 样品3 :0· 6g氯羟吡啶-聚乙二醇8000固体分散体（实施例3制备）
[0042] 对照品：1. 5g 10%氯羟吡啶预混剂粉（IOg氯羟吡啶，加入碳酸钙90g，混合均匀， 过8〇目筛）
[0043] 按上述溶出度测定法操作，分别测定样品1、样品2、样品3和对照品的溶出度，结 果见表1。可以看出本发明制备的固体分散体，与使用常用普通载体（碳酸钙）获得氯羟吡 啶固体药物相比，提高了氯羟吡啶的溶出度，且初始溶出速度较快。
[0044] 表1氯羟吡啶在体外的累积溶出百分比
[0045]
[0046] 实施例5动物试验
[0047] 为验证本发明氯羟吡啶固体分散体抗球虫效果，将本发明产品与氯羟吡啶预混剂 进行了药效试验比较，具体如下：
[0048] 1.试验动物：采用1日龄AA肉鸡，在试验笼中喂养至15日龄。
[0049] 2.试验药物：氯羟吡啶预混剂，含氯羟吡啶25% ;氯羟吡啶-聚乙二醇8000固体 分散剂（实施例3制备），含氯羟吡啶25% ;
[0050] 3.试验设计：
[0051 ] 试验分为4组，每组20只鸡，试验方案如下：
[0052] 试验1组：氯羟吡啶预混剂防治组，混饲给药，浓度为125mg/kg (以氯羟吡啶计）；
[0053] 试验2组：氯羟吡啶-聚乙二醇8000固体分散体防治组，混饲给药，浓度为125mg/ kg (以氯轻P比啶计）；
[0054] 试验3组：感染对照组
[0055] 试验4组：健康对照组
[0056] 以上各组除健康对照组外，其余各组均按规定虫种和感染剂量进行接种。
[0057] 4.接种虫株与感染剂量
[0058] E. tenella(柔嫩艾美尔球虫）：每羽鸡口服8X IO4个孢子化卵囊。
[0059] 5.投药方法
[0060] 药物按逐级稀释的方法混入饲料，混合均匀。各防治组于感染前24小时头服含药 饲料，连续使用7天。感染后第7天收集粪便，卵囊计数，第8天称重剖杀，观察病变。
[0061] 6.药效判定指标
[0062] 存活率（％ )=存活鸡只数+开始鸡只数X 100 ;
[0063] 相对增重率（％)=各感染组的增重率+健康对照组的增重率X 100 ;
[0064] 血便记分：参照 Morehouse 和 Baron (1970)标准；
[0065] 病变记分：按 Johnson 和 Reid (1970)标准；
[0066] 病变值：每组鸡只的平均病变记分X 20 ;
[0067] 克粪便卵囊数（0. P. G):参照角田清方法；
[0068] 卵囊值：参照角田清方法；
[0069] 抗球虫指数：按美国默克（Merck)公司公式，
[0070] ACI =(相对增重率+存活率）一（病变值+卵囊值）
[0071] 7.试验结果
[0072] 试验结果见表2。
[0073] 表2氯羟吡啶预混剂和氯羟吡啶固体分散体对鸡的抗球虫效果试验
[0074]
[0075] 由以上实验可以看出，本发明氯羟吡啶固体分散体实验组在存活率、平均病变计 分、平均血便计分、卵囊值、相对增重率方面均优于预混剂，生物利用度高，具有良好的应用 前景。
[0076] 以上仅列举了本发明的优选实施方案，本发明的保护范围并不限制于此，本领域 技术人员在本发明权利要求范围内所作的任何改变均落入本发明保护范围内。
【主权项】
1. 一种高稳定性氯羟吡啶固体分散体，其特征在于，所述氯羟吡啶固体分散体由以下 重量份数分组组成：64-88份高分子载体、10-30份氯羟吡啶、1-3份表面活性剂和1-3份抗 氧化剂，所述高分子载体选自聚乙二醇4000、聚乙二醇6000和聚乙二醇8000中的至少一 种。2. 如权利要求1所述的高稳定性氯羟吡啶固体分散体，其特征在于，所述表面活性剂 为吐温-80或泊洛沙姆。3. 如权利要求1所述的高稳定性氯轻啦啶固体分散体，其特征在于，所述抗氧化剂选 自茶多酚、维生素E和没食子酸丙酯中的一种。4. 如权利要求1中所述的高稳定性氯羟吡啶固体分散体，其特征在于，所述氯羟吡啶 固体分散体由以下重量份数分组组成：76份高分子载体、20份氯羟吡啶、2份表面活性剂和 2份抗氧化剂，所述高分子载体为聚乙二醇4000。5. 如权利要求1-4中任意一项所述的高稳定性氯羟吡啶固体分散体的制备方法，其特 征在于，所述制备方法包括以下步骤： (1) 将高分子载体和表面活性剂常温溶解于水中，再经冷冻干燥机干燥24-48小时； (2) 将步骤（1)所得混合物于65-80°C下加热至熔融，快速搅拌，并向其中依次加入氯 轻啦啶和抗氧化剂，继续搅拌直至混合均勾； (3) 将步骤（2)所得混合物倾倒在预冷的金属板上摊成薄片，迅速于-IO-OtC冷却固 化12小时，再取出放入硅胶干燥器内干燥，粉碎后过80目筛，即得氯羟吡啶固体分散体。6. 如权利要求5所述的高稳定性氯羟吡啶固体分散体的制备方法，其特征在于，步骤 (1)中所述水的投料质量为高分子载体质量的〇. 8-1. 5倍。
【专利摘要】本发明提供了一种高稳定性氯羟吡啶固体分散体，由以下重量份数分组组成：64-88份高分子载体、10-30份氯羟吡啶、1-3份表面活性剂和1-3份抗氧化剂，所述高分子载体选自聚乙二醇4000、聚乙二醇6000和聚乙二醇8000中的至少一种，所述表面活性剂为吐温-80或泊洛沙姆，所述抗氧化剂选自茶多酚、维生素E和没食子酸丙酯中的一种。本发明所述氯羟吡啶固体分散体具有溶出度高、溶解速率快的优点，提高了氯羟吡啶的生物利用度，同时增加了氯羟吡啶固体分散体的物理稳定性，提高了其抗老化性能，便于长期储存和运输。本发明所述的氯羟吡啶固体分散体制备方法简单，无需使用有机溶剂，具有环境友好、安全无毒的优点，适于工业化生产。
【IPC分类】A61K47/22, A61K9/14, A61P33/02, A61K47/26, A61K47/10, A61K47/14, A61K31/44
【公开号】CN105012241
【申请号】CN201510445990
【发明人】聂月美, 陈贵才, 王丽, 王贤玉, 张丽佳
【申请人】浙江汇能动物药品有限公司
【公开日】2015年11月4日
【申请日】2015年7月27日