甲巯咪唑微乳、甲巯咪唑微乳凝胶及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种甲巯咪唑新的剂型，特别是涉及一种用于治疗甲亢的甲巯咪唑微 乳、微乳凝胶透皮制剂及其制备方法和应用。
【背景技术】
[0002] 甲状腺功能充进症（hyperthyroidism，简称甲充）是甲状腺腺体本身产生甲状腺 激素过多而引起的甲状腺毒症，出现血钙增高、血磷降低、尿钙及尿磷排出增多的症状，临 床上主要表现为甲状腺肿大、记忆力减退、情绪不稳定，以及抑郁、嗜睡、倦怠、四肢无力、肌 萎缩、食欲减退、消化不良、便秘、恶心、呕吐、多尿、夜尿、口渴、心动过速、神经过敏和体重 减轻等症状。甲亢的发病率呈逐年上升趋势，目前已经成为仅次于糖尿病的内分泌科第二 大疾病，2013年国际甲状腺知识宣传周新闻发布会上数据显示，目前我国约有超过1500万 的甲亢患者。且甲亢可引发多种并发症，本病以女性较多，80%患者为中青年女性，如：甲状 腺危象、甲状腺心脏病、甲状腺合并周期麻痹和白细胞减少等，严重影响患者的生活质量和 身心健康。
[0003]目前常用的治疗甲亢的药物有：1.硫脲类药物；2.碘和碘化物；3.放射性碘； 4.P受体阻断剂类药物。其中硫脲类是最常用的抗甲亢药物。临床选用顺序常为：甲巯 咪唑（MML)、丙基硫氧嘧啶（PTU)、卡比吗唑（CMZ)和甲基硫氧嘧啶。目前市售甲巯咪唑的 剂型有片剂和软膏两种。甲巯咪唑片在使用过程中会产生恶心、呕吐、上腹部不适、关节炎 和脉管炎等系统性不良反应，一少部分人在服用甲巯咪唑片的过程中引发了肝炎、肺炎、肾 炎、肝损伤、粒细胞减少和累及肾脏的血管炎等全身性副作用，因此甲巯咪唑片的用药剂量 需严格控制。甲巯咪唑软膏与片剂相比，因其是以透皮方式给药在使用过程中明显降低了 全身性的毒副作用，但由于该制剂为普通的软膏剂，而甲巯咪唑为水溶性较强的药物，其经 皮肤给药时最需解决的主要问题就是如何使药物透过脂溶性的皮肤角质层屏障，因此为了 提高其经皮渗透性，软膏剂主要通过加入大量的渗透促进剂以提高甲巯咪唑透过皮肤的能 力，然而高浓度的渗透促进剂对皮肤具有一定的刺激性，尤其是长期使用时更易引起局部 不良反应，因此甲巯咪唑片剂和软膏剂在应用上均具有一定的局限性。
[0004]透皮给药系统（transdermaldrugdeliverysystems，TDDS):指经皮肤贴敷方式 用药，药物由皮肤吸收进入全身血液循环并达到有效血药浓度、实现疾病治疗或预防的一 类制剂。透皮给药系统特点如下：（1)透皮给药系统可避免肝脏的首过效应和药物在胃肠 道的灭活，药物的吸收不受胃肠道因素的影响.减少用药的个体差异。（2)维持恒定有效血 药浓度或生理效应，避免口服给药引起的血药浓度峰谷现象，降低毒副反应。（3)减少给药 次数，提高治疗效能，延长作用时间，避免多剂量给药，使大多数病人易于接受。（4)使用方 便，患者可以自主用药，也可以随时终止用药。
[0005] 微乳（microemulsion，ME)是水，油，表面活性剂和助表面活性剂按恰当的比例混 合，自发形成的具有各向同性、热力学稳定、外观澄明的分散体系。微乳在IDDS中具有诸多 优势，如：能显著增加药物的溶解度，维持较高的药物浓度，提高微乳与皮肤间的药物浓度 梯度，增加透皮速率，增加角质层脂质双层的流动性，提高药物的透皮能力，提高生物利用 度。
[0006] 微乳凝胶（microemulsion-basedgels，MBGs)是近十几年来刚刚兴起的一种新 剂型，它是将微乳加入至由天然高分子聚合物、纤维素衍生物、嵌段聚合物等高分子材料组 成的凝胶基质中，形成透明、均质、稳定的凝胶网状结构，网络结构中含有微乳液滴。微乳凝 胶不仅继承了微乳能增加难溶性药物的溶解度、降低皮肤的扩散屏障、增加药物的经皮渗 透量等优点，还提高了微乳的黏度，改善微乳与皮肤的黏附性和涂展性，由于体系黏度的增 大，药物在MBGs中的扩散受阻，有效扩散系数减小，因此可使药物维持更长的作用时间。与 常规微乳相比，微乳凝胶更适宜用作经皮给药载体，可以直接涂抹于患处，也可以制成贴剂 贴于患处。
[0007] 甲巯咪唑（Methimazole，MML)分子量为114. 16,熔点在143~146°C之间，适用于 透皮给药，但其结构中含有巯基，属于亲水性药物，在水中的溶解度可高达200mg/mL，而亲 水性药物又难以透过皮肤，因此限制了它的透皮应用。
【发明内容】
[0008] 本发明要解决的技术问题是提供一种具有溶解性好、渗透能力强、作用时间持久、 能够显著提高药物疗效、减少给药次数、给药方便等优点的反相微乳、微乳凝胶及其制备方 法和在制备治疗甲亢药物的应用。
[0009] 为达上述目的，本发明一种甲巯咪唑微乳，含有如下组分：甲巯咪唑、油相、 表面活性剂、助表面活性剂、水和透皮促进剂，重量比为I: (1. 40~4. 25) : (5. 13~ 15. 45) : (5. 13 ~15. 45) : (1. 40 ~8. 32) : (0? 26~L26);优选重量比为I: (1. 40 ~ 4. 21) : (5. 13 ~10. 35) : (5. 13 ~10. 35) : (2. 76 ~8. 32) : (0? 69~L22);更优选重量比为 I:2. 04 :6. 76 :6. 76 :4 :1. 09。
[0010] 本发明的甲巯咪唑微乳，其中优选所述油相选自大豆油、橄榄油、油酸、肉豆蔻酸 异丙酯（IPM)、油酸乙酯和油酸聚乙二醇甘油酯中的一种，较优选肉豆蔻酸异丙酯（IPM)。
[0011] 本发明的甲巯咪唑微乳，其中优选所述表面活性剂选自辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯 (Labrasol)、聚氧乙稀氢化蓖麻油、吐温20(Tween20)和吐温80(Tween80)中的至少一 种，较优选吐温80(Tween80)〇
[0012] 本发明的甲巯咪唑微乳，其中优选所述助表面活性剂选自无水乙醇、丙二醇、异丙 醇、丙三醇、聚乙二醇400(PEG400)、二乙二醇单乙基醚（TP)中的至少一种，较优选无水乙 醇。
[0013] 本发明的甲巯咪唑微乳，其中优选所述透皮促进剂选自氮酮、薄荷脑、NMP和丙二 醇中的一种，较优选氮酮。
[0014] 本发明上述甲巯咪唑微乳的制备方法，包括以下步骤：
[0015] 1)称取所述重量配比的油相、表面活性剂、助表面活性剂，磁力搅拌下混合均匀；
[0016] 2)将透皮促进剂加入到步骤1)得到的溶液中，磁力搅拌下混合均匀；
[0017] 3)将水滴加入步骤2)得到的混合溶液中，磁力搅拌下混合均匀即得空白微乳溶 液；
[0018] 4)将甲巯咪唑原料药加入到步骤3)得到的空白微乳溶液中，超声完全溶解后，得 到透明的甲巯咪唑微乳，优选超声温度为25~35°C，超声时间为3~7min。
[0019]本发明上述甲巯咪唑微乳的应用，可以直接涂抹于患处，也可用于制备治疗甲亢 的药物，优选所述药物为贴片或贴剂。
[0020] 本发明一种甲巯咪唑微乳凝胶，向上述的甲巯咪唑微乳中加入凝胶基质经溶胀、 搅拌均匀后制得的均一的半固体制剂即为甲巯咪唑微乳凝胶。
[0021] 优选所述凝胶基质选自卡波姆、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和泊洛沙姆，较优选 卡波姆。
[0022] 本发明的甲巯咪唑微乳凝胶，优选所述凝胶基质与微乳的重量比为I:(16. 23~ 61. 20)，较优选 1 : (31. 55 ~58. 48)，更优选为I:54. 13。
[0023]本发明上述甲巯咪唑微乳凝胶的应用，可以直接涂抹于患处，也可用于制备治疗 甲亢的药物，优选所述药物为贴片或贴剂。
[0024]本发明一种治疗甲亢的药物贴片或药物贴剂，含有上述的甲巯咪唑微乳或上述的 甲巯咪唑微乳凝胶，将贴片或贴剂贴于皮肤适当的位置而起到治疗作用。
[0025]本发明将甲巯咪唑、透皮给药系统、微乳和微乳凝胶联合应用，制成毒副作用小、 稳定性好、疗效高的抗甲亢类药物。目前尚无甲巯咪唑微乳和微乳凝胶透皮制剂的公开报 道，本发明采用微乳和微乳凝胶可明显提高载药能力，显著增强甲巯咪唑透过皮肤的能力， 且有效延长作用时间，增加单位面积累积渗透量，进而提高疗效，减少给药次数，给药方便。
[0026]甲巯咪唑为亲水性强的药物，难以透过皮肤，为了达到更好的疗效，发明人经过了 长期的研究，选用反相微乳作为载体，反相微乳稳定性好，粒径小，易于透过皮肤毛囊孔，增 加难渗透药物与皮肤的相容性，改变脂质双分子层结构，增加皮肤亲水性从而促进亲水性 药物的经皮渗透，并确定了各组分的重量配比。
[0027]下面结合附图对本发明的甲巯咪唑微乳、甲巯咪唑微乳凝胶及其制备方法作进一 步说明。 【附图说明】
【具体实施方式】
[0032]以下是实施例及其试验数据等，但本发明的内容并不局限于这些实施例的范围。
[0033]1、本发明考察了油相、表面活性剂、助表面活性剂在37°C时对MML的溶解能力，并 以饱和溶解度为指标，饱和溶解度测定结果如表1所示：
[0034] 表I. 37°C时MML在不同溶剂中的溶解度
[0035]
[0036] 由表1可知：油相优选为IPM，表面活性剂优选为Tween80,助表面活性剂优选为 无水乙醇。
[0037] 2、本发明通过体外经皮渗透实验考察了多种透皮促进剂（氮酮、丙二醇、薄荷脑、 NMP)对MML体外经皮渗透的影响，以累积渗透量为指标，如图1所示，透皮促进剂优选氮酮。 并结合透皮促进剂对皮肤刺激性的大小，考察了不同含量氮酮对MML经皮渗透的影响，如 图2所示，优选氮酮含量为5% [即氮酮：MML= 1.09:1 (w/w)]。
[0038] 实施例1:
[0039]
[0040] 制备工艺：
[0041] 1)称取处方量的油相、表面活性剂、助表面活性剂，磁力搅拌下混合均匀；
[0042] 2)称取处方量的水将其滴加入上述混合溶液中，磁力搅拌下混合均匀后，得到空 白微乳溶液；
[0043] 3)将处方量的透皮促进剂加入到微乳溶液