丙基甲基纤维素12g，乙基纤维素5. 6g，硬脂酸镁2. 8g。
[0020] (1)将盐酸二甲双胍、gdc0941和羟丙基甲基纤维素分别粉碎过80目筛，将所制药 粉置于搅拌机内，过60目筛3次，混合均匀； (2) 将乙基纤维素溶于无水乙醇中，制成含量为35%的黏合液，加入到步骤（1)所制混 合药粉，制成软材，用18目尼龙筛制粒，在40-50°C下鼓风干燥，16目筛整粒； (3) 将硬脂酸镁与步骤（2)所制颗粒混匀，12mm冲压片，即得。
[0021] 实施例2抑制乳腺癌肿瘤活性的缓释/控释片剂，主要由下列原料药制备而成：盐 酸二甲双胍40g，gdc0941 120g，羟丙基甲基纤维素12g，乙基纤维素5. 6g，硬脂酸镁2. 8g。
[0022] (1)将盐酸二甲双胍、gdc0941和羟丙基甲基纤维素分别粉碎过120目筛，将所制 药粉置于搅拌机内，过60目筛3次，混合均匀； (2) 将乙基纤维素溶于无水乙醇中，制成含量为35%的黏合液，加入到步骤（1)所制混 合药粉，制成软材，用18目尼龙筛制粒，在40-50°C下鼓风干燥，16目筛整粒； (3) 将硬脂酸镁与步骤（2)所制颗粒混匀，12mm冲压片，即得。
[0023] 实施例3抑制乳腺癌肿瘤活性的缓释/控释片剂，主要由下列原料药制备而成：盐 酸二甲双胍40g，gdc0941 80g，羟丙基甲基纤维素12g，乙基纤维素5. 6g，硬脂酸镁2. 8g。
[0024] (1)将盐酸二甲双胍、gdc0941和羟丙基甲基纤维素分别粉碎过100目筛，将所制 药粉置于搅拌机内，过60目筛3次，混合均匀； (2) 将乙基纤维素溶于无水乙醇中，制成含量为35%的黏合液，加入到步骤（1)所制混 合药粉，制成软材，用18目尼龙筛制粒，在40-50°C下鼓风干燥，16目筛整粒； (3) 将硬脂酸镁与步骤（2)所制颗粒混匀，12mm冲压片，即得。
[0025] 实施例4抑制乳腺癌肿瘤活性的缓释/控释片剂，主要由下列原料药制备而成：盐 酸二甲双胍40g，gdc0941 40g，羟丙基甲基纤维素12g，乙基纤维素5. 6g，硬脂酸镁2. 8g。
[0026] (1)将盐酸二甲双胍、gdc0941和羟丙基甲基纤维素分别粉碎过100目筛，将所制 药粉置于搅拌机内，过60目筛3次，混合均匀； (2) 将乙基纤维素溶于无水乙醇中，制成含量为35%的黏合液，加入到步骤（1)所制混 合药粉，制成软材，用18目尼龙筛制粒，在40-50°C下鼓风干燥，16目筛整粒； (3) 将硬脂酸镁与步骤（2)所制颗粒混匀，12mm冲压片，即得。
[0027] 实验例：对乳腺癌MCF-7细胞生长抑制活性的测定 试验材料：人乳腺癌MCF-7细胞系由中国科学院上海细胞生物学研究所提供。将人乳 腺癌MCF-7细胞用含10%胎牛血清，于37°C，5%0)2的培养箱内培养，每2天换液一次，当细 胞稳定生长并处于对数生长期时用于试验。
[0028]采用四甲基偶氮唑盐微量酶反应比色法（MTT法）测定不同浓度的盐酸二甲双胍、 8此0941和联合用药[盐酸二甲双胍的浓度+8此0941的浓度（1:1)]对细胞生长的影响。
[0029] 表1各单药及联合用药在不同时间的1(：5。值
结果如表1所示，经MTT法检测显示，盐酸二甲双胍和gdc0941对人乳腺癌细胞均有 抑制作用，通过拟合曲线计算得出的单药盐酸二甲双胍、gdc0941和联合用药[盐酸二甲 双胍+gdc0941 (1:1)]的 48h的IC5。值分别为 94.65ymol/L、70.54ymol/L和 8.28 ymol/L。说明本发明所制缓释/控释片剂组合物实现了盐酸二甲双胍和gdc0941相加增 效作用。
[0030] 应当指出的是，【具体实施方式】只是本发明比较有代表性的例子，显然本发明的技 术方案不限于上述实施例，还可以有很多变形。本领域的普通技术人员，以本发明所明确公 开的或根据文件的书面描述毫无异议的得到的，均应认为是本专利所要保护的范围。
【主权项】
1. 抑制乳腺癌肿瘤活性的缓释/控释片剂，其特征在于，活性成分为盐酸二甲双胍和 gdc0941〇2. 根据权利要求1所述的抑制乳腺癌肿瘤活性的缓释/控释片剂，其特征在于，所述 盐酸二甲双胍和gdc0941重量比为1:0. 5-3 (优选的，盐酸二甲双胍和gdc0941重量比为 1:1)〇3. 根据权利要求1或2所述的抑制乳腺癌肿瘤活性的缓释/控释片剂，其特征在于，还 包括药学上可接受的辅料。4. 根据权利要求3所述的抑制乳腺癌肿瘤活性的缓释/控释片剂，其特征在于，所 述辅料为赋形剂(优选羟丙基甲基纤维素，用量比例是盐酸二甲双胍：羟丙基甲基纤维素 =1:0. 2-0. 4)〇5. 根据权利要求4所述的抑制乳腺癌肿瘤活性的缓释/控释片剂，其特征在于，盐酸二 甲双胍和羟丙基甲基纤维素的重量比为1:0. 3。6. 根据权利要求3所述的抑制乳腺癌肿瘤活性的缓释/控释片剂，其特征在于，所述辅 料为黏合剂(优选乙基纤维素，用量比例是盐酸二甲双胍：乙基纤维素=1 :〇. 08-0. 16)。7. 根据权利要求6所述的抑制乳腺癌肿瘤活性的缓释/控释片剂，其特征在于，盐酸二 甲双胍和乙基纤维素的重量比为1 :〇. 14。8. 根据权利要求3所述的抑制乳腺癌肿瘤活性的缓释/控释片剂，其特征在于，所述辅 料为润滑剂(优选硬脂酸镁，用量比例是盐酸二甲双胍：硬脂酸镁=1 :〇. 05-0. 1)。9. 根据权利要求8述的抑制乳腺癌肿瘤活性的缓释/控释片剂，其特征在于，盐酸二甲 双胍和硬脂酸镁的重量比为1:0. 07。10. 根据权利要求1或2所述的抑制乳腺癌肿瘤活性的缓释/控释片剂的制备方法，其 特征在于，步骤如下： (1) 将盐酸二甲双胍、gdc0941和赋形剂分别粉碎过80-120目筛(优选的，粉碎过100 目筛)，将所制药粉置于搅拌机内，过60目筛3次，混合均匀； (2) 将黏合剂溶于无水乙醇中，制成含量为35%的黏合液，加入到步骤（1)所制混合药 粉，制成软材，用18目尼龙筛制粒，在40-50°C下鼓风干燥，16目筛整粒； (3) 将润滑剂与步骤（2)所制颗粒混匀，12mm冲压片，即得。
【专利摘要】本发明公开了一种抑制乳腺癌肿瘤活性的缓释/控释片剂，活性成分为盐酸二甲双胍和gdc0941，还包括药学上可接受的辅料。本发明工艺简单，操作易行，可扩大生产，本发明经体外抗肿瘤试验验证，盐酸二甲双胍和gdc0941的抗癌活性具有相加作用，两者联用具有较高的抗癌活性，两药联用所制缓释/控释片剂成分稳定，药效持久，值得临床推广。
【IPC分类】A61K9/22, A61K31/5377, A61K31/155, A61P35/00
【公开号】CN105030715
【申请号】CN201510394801
【发明人】李荣勤
【申请人】李荣勤
【公开日】2015年11月11日
【申请日】2015年7月8日