一种五根凝胶及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种五根凝胶及其制备方法，属于医药技术领域。
【背景技术】
[0002] 五根散（药品标准号WS3-BC-0277-95)是由西藏棱子序、喜马拉雅紫茉莉、蒺藜、 黄精、天冬5味藏药制成的一种复方藏药制剂，具有干黄水的功效，用于治疗寒性黄水病、 关节肿胀等症状。凝胶剂作为一种新型的外用制剂，适用于皮肤、黏膜及腔道，不仅避免了 口服给药存在的胃肠道内的酶、酸等首过作用，而且可减轻药物的不良反应，具有使用方 便、舒适、生物相容性好等多种优点。将五根制剂制成凝胶，有利于更好的发挥其治疗功能。
【发明内容】
[0003] 本发明的目的在于提供一种五根凝胶及其制备方法。
[0004] 本发明的技术方案如下：
[0005] -种五根凝胶，由如下原料制成：
[0006]
[0007] 重量比5%羟苯乙酯乙醇溶液3重量份
[0008] 加纯化水至总量为100重量份。
[0009] 所述的五根提取物由如下方法制得：
[0010] 取黄精7重量份、天冬7重量份，加水煎煮提取二次，第一次加药材重量10倍水煎 煮2小时，第二次加药材重量8倍水煎煮1小时，合并水煎煮液，滤过，滤液减压浓缩，干燥， 粉碎过100目筛，得水提物；
[0011] 取西藏棱子芹7重量份、喜马拉雅紫茉莉7重量份、蒺藜7重量份，加体积百分比 50-90%的乙醇提取二次，第一次加药材重量8倍提取2小时，第二次加药材重量6倍提取 1小时，合并提取液，滤过，滤液减压浓缩，干燥，粉碎过100目筛，得醇提物；
[0012] 将上述水提物、醇提物合并，混合均匀，即得五根提取物。
[0013] 本发明优选的，一种五根凝胶，由如下原料制成：
[0014]
[0015] 重量比5%羟苯乙酯乙醇溶液3重量份
[0016] 加纯化水至总量为100重量份。
[0017] 本发明的五根凝胶的制备方法，步骤如下：
[0018] A、取卡波姆940,加入甘油搅拌均匀并使其浸润，得卡波姆液；
[0019] B、按重量比2:1取水和PEG400,混合均匀制成混和溶剂；
[0020] C、取五根提取物，加至步骤B的混和溶剂中搅拌或研磨30分钟以上，再加入到步 骤A的卡波姆液中，加纯化水搅拌均匀后放置过夜，加入氮酮，重量比5%羟苯乙酯乙醇溶 液，混匀，缓慢滴加三乙醇胺，边加边以40-60r/min的速度搅拌，滴加三乙醇胺完毕后再加 纯化水至100重量份，混匀，即得。
[0021] 本发明优选的，五根凝胶的制备方法，步骤如下：
[0022] A、取1重量份卡波姆940,加入5重量份甘油搅拌均匀并使其浸润，得卡波姆液；
[0023] B、按重量比2:1取水和PEG400,混合均匀制成混和溶剂；
[0024] C、取五根提取物15重量份加至步骤B的混和溶剂中搅拌或研磨30分钟以上，再 加入到步骤A的卡波姆液中，加50重量份纯化水搅拌均匀后放置过夜，加入氮酮1. 5重量 份，重量比5 %轻苯乙酯乙醇溶液3重量份，混勾，缓慢滴加三乙醇胺2重量份，边加边以 40-60r/min的速度搅拌，滴加三乙醇胺完毕后再加纯化水至100重量份，混匀，即得。
[0025] 本发明所述的"份"指重量比例，重量份和体积份的关系为g/ml或kg/L。
[0026]本发明所述的减压浓缩参数为60~70°C，-0· 07~-0· 09Mpa。
[0027] 本发明的有益效果：
[0028] 1、优选出适宜的凝胶基质组成和提取物溶剂，解决了中药类凝胶常见的与基质混 溶性不佳、透皮率不佳及外观评价较差的问题。
[0029] 2、发现PEG400与水的比例及凝胶载药量对总黄酮透皮速率影响因素较大，从而 筛选出适宜的PEG400和水的比例和适宜的载药量；
[0030] 3、通过工艺参数的调整，大大降低了卡波姆溶胀过程中难以去除的细密气泡，由 此制备的凝胶基本无气泡。
【具体实施方式】
[0031] 下述实验例和实施例用于进一步说明，但并不是对本发明的限制。
[0032] 实验例1基质处方的选择
[0033] 预实验从卡波姆940、羟丙基甲基纤维素（HPMC)、聚乙烯醇、海藻酸钠等常用水溶 性凝胶基质材料中初步筛选出卡波姆940作为本品的主要凝胶基质，并选择甘油、PEG400 等为其它基质材料。后续研究发现，卡波姆940、甘油和PEG400的加入量对五根凝胶的外观 和制剂特征，影响较大，而以下正交试验选择其适宜的加入量。
[0034] 一、考察指标
[0035] 采以凝胶剂样品外观性状（均匀性、涂展性及稳定性）为考察指标，进行综合评 分。
[0036] 1、均匀性：凝胶色泽好，整体均匀一致，无颗粒团快、气泡等。凝胶整体均匀，无颗 粒团块、气泡等，满分10分；
[0037] 2、稳定性：取已包装好样品置55°C烘燥箱内恒温放置12h，另取样品置_15°C冰箱 内放置24h，凝胶应均无分层现象，满分10分；
[0038] 3、涂展性：凝胶应有弹性，容易涂抹，皮肤表面舒适。有弹性，容易涂抹，满分10 分。
[0039] 按照所制得凝胶以上述各个方面性状的实际情况给予相应的得分，综合评分结果 为各部分得分之和，即满分合计30分。
[0040] 表1因素水平表
[0041]
[0042] 二、正交试验及结果
[0043] 表2正交试验直观分析表
[0044]
[0045] 表3方差分析表
[0046]
[0047] 由试验结果可见，所考察的三个因素对成型工艺的影响顺序依次为：A>B>C。因素 A和B对制剂的成型影响有显著性差异。结合表2直观分析结果，确定优选配比为A2B2C1， 即卡波姆lg，甘油5g，PEG40010g。
[0048] 故确定最佳方案为：以1. 0重量份卡波姆940为凝胶材料，甘油5. 0重量份为保湿 剂，PEG40010重量份为溶解剂，氮酮1. 5重量份为透皮促进剂，5%羟苯乙酯乙醇溶液3. 0重 量份为防腐剂。
[0049] 实验例2五根提取物溶剂的选择
[0050] 实验发现，提取物在凝胶基质中溶解性不好，出现均匀性差、液化等现象，故本实 验以外观评价和五根提取物总黄酮的累积渗透量为指标对提取物的适宜溶剂进行了考察 筛选。
[0051] 预实验中分别以水、乙醇、丙二醇等作为提取物溶剂进行了凝胶的制备，但制备的 凝胶样品出现不均匀甚至轻微分层、水化等现象，在水中加入适量PEG400作为提取物溶剂 后，以上现象得到很大程度的改善，此外，PEG400的加入还对凝胶剂的涂展性、稳定性有很 大的影响，因此，需要进一步考察水与PEG400不同比例组合的混合溶剂溶解提取物后对凝 胶制备的影响。
[0052] 一、仪器与试药
[0053]JM5102型电子天平（余姚纪铭称重校验设备有限公司）；DF_101集热式恒温加热 磁力搅拌器（巩义市予华仪器有限责任公司）；TDL-40B型台式离心机（上海安亭科学仪器 厂）。
[0054] 五根提取物；卡波姆940 (北京国人逸康科技有限公司）；甘油（湖南尔康制药股 份有限公司）；三乙醇胺（天津市广成化学试剂有限公司）；氮酮（上海阿拉丁生化科技股 份有限公司）；聚乙二醇（PEG)400(天津市恒兴化学试剂制造有限公司）。
[0055] 所述的五根提取物由如下方法制得：
[0056] 取黄精70g、天冬70g，加水煎煮提取二次，第一次加1400ml水煎煮2小时，第二次 加1120ml水煎煮1小时，合并水煎煮液，滤过，滤液减压浓缩，干燥，粉碎过100目筛，得水 提物62. 3g;
[0057] 取西藏棱子芹70g、喜马拉雅紫茉莉70g、蒺藜70g，加体积百分比70%的乙醇提取 二次，第一次加1680ml提取2小时，第二次加1260ml提取1小时，合并提取液，滤过，滤液 减压浓缩，干燥，粉碎过100目筛，得醇提物66. 6g;
[0058] 将上述水提物、醇提物合并，混合均匀，即得五根提取物。
[0059] 二、评价指标和方法
[0060] 1.外观评价
[0061]a.均勾性：凝胶应色泽好，整体均勾一致，无颗粒团块、气泡等；
[0062] b.涂展性：凝胶应有弹性，容易涂抹，皮肤表面舒适。
[0063]c.稳定性：以2500r/min的转速离心30min、置55 °C烘燥箱内恒温放置12h、 置-15°C冰箱内放置24h，凝胶应均无分层或药物析出现象；
[0064] 2.体外透皮试验评价
[0065]a.总黄酮含量测定：取芦丁对照品10mg，精密称定，置50ml量瓶中，加70%乙醇 适量，超声溶解，放冷，加70 %乙醇至刻度，摇匀，即得（每lml含芦丁 0. 2mg)。精密量取对 照品溶液lml、2ml、3ml、4ml、5ml，6ml，分别置25ml量瓶中，各加水至6. 0ml，加5 %亚硝酸钠 溶液lml，混匀，放置6分钟，再加10 %硝酸铝溶液lml，摇匀，放置6分钟，加氢氧化钠试液 10ml，再加水至刻度，摇匀，放置15分钟，以相应试剂为空白，照紫外-可见分光光度法（附 录VA)，在500nm(或510nm)的波长处测定吸光度，以吸光度为纵坐标，浓度为横坐标，制得 标准曲线A= 0· 00068C-0. 01431(r= 0· 9998)。
[0066] 取样品溶液，置25ml容量瓶中，加70%乙醇至刻度，摇匀，作为供试品溶液。精密 量取供试品溶液lml，置25ml量瓶中，照标准曲线制备项下的方法，自"加水至6ml"起，依 法测定吸光度A，计算浓度。
[0067] b.透皮试验：取雄性小鼠（5~7周），用剃须刀仔细褪去腹部毛发，饲养一天后处 死，取腹部皮肤，去净皮下脂肪组织，选取无损皮肤，用生理盐水洗净待用。采用Franz扩散 池，在接受室中加入搅拌子和预温37°C的接收液（生理盐水）。将鼠皮固定于扩散池上，角 质层面向供给室，真皮层面向接受室，将适量供试凝胶样品均匀涂布于鼠皮上，注意排除气 泡，外夹层以（37土1°C)循环水浴保温，磁力搅拌以300r/min的速度搅拌，分别于1、2、4、 6、8、10、12h取出接收液2. 5ml测定，并补充等量的接收液。按下式计算单位面积累积透皮 量（Q)，以Q对时间T进行回归，得药物的平均透皮速率J(即回归方程斜率，μg/cm2/h)。
[0069] 上式中，Qn是单位面积的累积渗透量（μg/cm2) ;V是接收液的体积（mL) ;Cn和Ci 是第η次和第i次取样时样品中测得的浓度（μg/ml) ;Vi是每次取样的体积（mL) ;A为透 皮扩散面积（cm2)。
[0070] 三、实验步骤和结果
[0071] 取卡波姆1. 0g，加入5. 0g的甘油搅拌使其浸润，加适量水搅拌后放置过夜，使其 充分溶胀。取五根提取物15g，分别加入纯化水与PEG400按不同比例组合的溶剂进行研磨， 加入上述卡波姆溶液中，混匀，加入氮酮1. 5g，5%羟苯