r>[0073] 1.处方
[0074]
[007引 2.制备过程
[0077] 含药丸芯；将利那洛肤、微粉硅胶和微晶纤维素采用等量递增的方法混合均匀，加 入溶于水的径丙甲基纤维素溶液制成软材，置多功能制丸包衣机内挤压成圆柱形条状物， 再加入多功能制丸包衣机内滚圆制成15~35目的含药丸芯；
[0078] 隔离层；将径丙基纤维素溶于水中，配制成12%的包衣液，再将含药丸芯置于多 功能制丸包衣机中包衣，再将隔离层包裹的微丸置于45°C电热鼓风干燥箱中干燥4小时；
[0079] 缓释层；将海藻酸钢、酒石酸和憐酸氨钢溶于无水己醇中配制成10%的包衣液， 将上述微丸置于多功能制丸包衣机中包衣，将制得的缓释微丸置于45°C电热鼓风干燥箱中 干燥24小时；
[0080] 肠溶层；将丙帰酸树脂L型、邻苯二甲酸二己醋和单硬脂酸甘油醋溶于水中配制 成巧％的包衣液，将上述缓释微丸置于多功能制丸包衣机中包衣，将制得的肠溶缓释含药 微丸置于45°C电热鼓风干燥箱中干燥24小时；
[0081] 胶囊灌装；将制得的肠溶缓释微丸按每个空也胶囊装197mg的装量灌入空也胶囊 中即得成品。
[0082] 实施例六
[0083] 体外释放实验
[0084] 称取适量上述实施例一、二、三制得的利那洛肤肠溶缓释微丸胶囊和LINZESS市 售样品，进行体外释放度试验。分别将样品先置于地1.2的盐酸溶液中，2小时后移至 地t8PBS缓冲液中，转速为 100 次 /min,在lh、2h、4h、8h、16h、24h、72h、120h、168h、21 化取 样，计算不同时间点的药物累积释放百分率，测定数据如图1所示。
[0085] 从图1中可W看出，市售样品在盐酸溶液中释放接近一半，在缓冲液中24h基本释 放完全，而本发明的实施例1、2、3在盐酸中基本没有释放，在缓冲液中平稳缓慢释放，168 小时基本释放完全。上述结果意味着市售样品在胃内释放就接近一半，释放较快，一天释 放完全，本发明的实施例1、2、3在胃内基本不释放，在肠道中缓慢释放，从而既减少服药次 数，又对胃肠道刺激小，安全性更高。
[0086] 显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离 本发明上述基本技术思想前提下，还可W进行其它多种形式的修改、替换或变更。本领域人 员能够理解，本申请所描述的本发明技术方案的各个特征均可根据需耍进行适当的组合。
【主权项】
1. 一种利那洛肽肠溶缓释微丸胶囊制剂，其由利那洛肽肠溶缓释微丸和空心胶囊组 成，其中所述利那洛肽肠溶缓释微丸包括含药丸芯、隔离层、缓释层和肠溶层。2. 权利要求1的利那洛肽肠溶缓释微丸胶囊制剂，其中所述利那洛肽肠溶缓释微丸由 含药丸芯、隔离层、缓释层和肠溶层组成； 优选地，在所述利那洛肽肠溶缓释微丸中，按重量计，含药丸芯占30~60%、隔离层占 2~5%、缓释层占10~30%，和/或肠溶层占25~38%。3. 权利要求1的利那洛肽肠溶缓释微丸胶囊制剂，其中所述含药丸芯由利那洛肽、药 用辅料和粘合剂组成；优选地，含药丸芯由1~50%的利那洛肽、35~80%的药用辅料和 5~20 %的粘合剂组成； 优选地，所述药用辅料为选自淀粉、微晶纤维素、糊精、氯化钠、氯化钙、磷酸氢钙、磷酸 氢钠、磷酸钾、柠檬酸钙、预胶化淀粉、微粉硅胶、滑石粉、甘露醇、山梨醇、糖类的一种或多 种；更优选地，所述药用辅料为选自氯化钙、微晶纤维素、磷酸氢钙的一种或多种； 优选地，所述粘合剂为选自羧甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素的一种或多种。4. 权利要求1的利那洛肽肠溶缓释微丸胶囊制剂，其中所述隔离层为选自羟丙基纤维 素、乙基纤维素、羟丙甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮的一种或多种；优选地，所述隔离层为羟 丙甲基纤维素。5. 权利要求1的利那洛肽肠溶缓释微丸胶囊制剂，其中所述缓释层由缓释材料、增塑 剂和致孔剂组成；优选地，缓释层由40~90%缓释材料、5~30%增塑剂和5~30%致孔 剂组成； 优选地，所述缓释材料为选自海藻酸钠、琼脂、西黄蓍胶、明胶、黄原胶、果胶、瓜耳胶、 甲基纤维素、羟乙纤维素、羟丙甲纤维素、羟丙乙纤维素、羧甲基纤维素钠、壳多糖、半乳糖 甘露聚糖、聚乙烯醇、聚羧乙烯的一种或多种；更优选地，所述缓释材料可为选自羟丙甲纤 维素、羧甲基纤维素钠、明胶的一种或多种； 优选地，所述增塑剂为选自聚乙二醇、酒石酸、柠檬酸的一种或多种； 优选地，所述致孔剂为选自淀粉、滑石粉、二氧化硅、甘露醇、木糖、乳糖、果糖、蔗糖、水 溶性盐类的一种或多种；其中，所述水溶性盐类为氯化钾、氯化钠、磷酸氢钠、磷酸氢钾、磷 酸二氢钠、磷酸氢二钠的一种或多种；更优选地，所述致孔剂为选自淀粉、二氧化硅、乳糖的 一种或多种。6. 权利要求1的利那洛肽肠溶缓释微丸胶囊制剂，其中所述肠溶层由肠溶材料、增塑 剂和抗黏剂组成；优选地，肠溶层由30~80%肠溶材料、10~35%增塑剂和10~35%抗 黏剂组成； 优选地，所述肠溶材料为选自邻苯二甲酸醋酸纤维素、羟丙甲纤维素酞酸酯、丙烯酸树 脂L型、丙烯酸树脂S型、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、醋酸纤维素 苯三酸酯的一种或多种；更优选地，所述肠溶材料为选自邻苯二甲酸醋酸纤维素、丙烯酸树 脂L型、丙烯酸树脂S型的一种或多种； 优选地，所述增塑剂为选自丙二醇、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、柠檬酸三 乙酯、甘油、癸二酸二丁酯的一种或多种； 优选地，所述抗黏剂为选自滑石粉、微粉硅胶、单硬脂酸甘油酯的一种或多种。7. 权利要求1的利那洛肽肠溶缓释微丸胶囊制剂，其中所述缓释材料和致孔剂的按重 量计的比例为1.5 : 1至20 : 1，优选4 : 1至10 : 1。8. -种制备权利要求1-7中任一项的利那洛肽肠溶缓释微丸胶囊制剂的方法，其包 括：1)制备含药丸芯；2)制备隔离层从而得到隔离层包裹的含药丸芯；3)制备缓释层从而 得到缓释微丸；4)制备肠溶层从而得到肠溶缓释微丸；5)将肠溶缓释微丸灌入空心胶囊 中。9. 权利要求8的方法，其包括： 1) 制备含药丸芯：将利那洛肽和药用辅料混合均匀，加入粘合剂制成软材，挤压成圆 柱形条状物，再滚圆制成15~35目的含药丸芯； 2) 制备隔离层：用薄膜包衣溶液将含药丸芯通过流化床法进行包衣制备隔离层，将制 得的隔离层包裹的含药微丸置于电热鼓风干燥箱中干燥；优选地，干燥温度为40-50°C，最 优选为45°C;优选地，干燥时间为3-5小时，最优选为4小时； 3) 制备缓释层：用缓释包衣溶液将2)中制得的含药微丸通过流化床法进行包衣 制备缓释层，将制得的缓释微丸置于45°C电热鼓风干燥箱中干燥；优选地，干燥温度为 40-50°C，最优选为45°C;优选地，干燥时间为20-30小时，最优选为24小时； 4) 制备肠溶层：用肠溶包衣溶液将3)中制得的含药微丸通过流化床法进行包衣制 备肠溶层，将制得的肠溶缓释微丸置于45°C电热鼓风干燥箱中干燥；优选地，干燥温度为 40-50°C，最优选为45°C;优选地，干燥时间为20-30小时，最优选为24小时； 5) 将4)中制得的肠溶缓释微丸灌入空心胶囊中； 优选地，所述步骤1)-4)在多功能制丸包衣机中进行。10. 权利要求1-7中任一项的利那洛肽肠溶缓释微丸胶囊制剂用于制备治疗便秘型肠 易激综合征的药物的用途。
【专利摘要】本申请涉及一种利那洛肽肠溶缓释微丸胶囊制剂，其由利那洛肽肠溶缓释微丸和空心胶囊组成，其中所述利那洛肽肠溶缓释微丸包括含药丸芯、隔离层、缓释层和肠溶层。本申请还涉及一种制备利那洛肽肠溶缓释微丸胶囊制剂的方法及利那洛肽肠溶缓释微丸胶囊制剂用于制备治疗便秘型肠易激综合征的药物的用途。
【IPC分类】A61K9/64, A61P1/00, A61P1/10, A61K9/62, A61K38/10
【公开号】CN105412904
【申请号】CN201410269883
【发明人】徐春莲, 郑春莲, 陶安进, 袁建成
【申请人】深圳翰宇药业股份有限公司
【公开日】2016年3月23日
【申请日】2014年6月17日