)，冷冻干燥得白色粉末，即牛磺胆酸-聚乙二醇-单硬脂酸酯。
[0024] 实施例2 精密称取16mg姜黄素、0.35g磷脂、0.07g三油酸甘油酯、0.02g胆固醇油酸酯和按上述 方法制得的50mg牛磺胆酸-聚乙二醇（100)-单硬脂酸酯，加入IOml乙醇-氯仿（1:1)后，超声 使其完全溶解，将溶液转移至茄形瓶中，40°C旋转蒸发除去有机溶剂，向茄形瓶中加入IOml 10%甘油水溶液，37°C水合30min，探头超声后过0.45μπι的微孔滤膜，即得本发明高生物利 用度的姜黄素纳米脂质载体。
[0025]结果：高生物利用度的姜黄素纳米脂质载体包封率为85.7 ± 3.2%，载药量为 2.82%〇
[0026] 实施例3 参照实施例2的制备方法，所不同的是，将固态脂质材料分别选择三月桂酸甘油酯或甘 油棕榈酸硬脂酸酯或山嵛酸甘油酯或单硬脂酸甘油酯或硬脂酸。
[0027] 表1不同固态脂质材料对高生物利用度的姜黄素纳米脂质载体理化性质的影响(η =3)
[0028] 实施例4 参照实施例2的制备方法，所不同的是，将液态脂质材料分别选择辛癸酸三甘油酯、辛 癸酸甘油酯、中链脂肪酸酯、中链甘油三酯和三油酸甘油酯。
[0029] 表2不同液态脂质材料对高生物利用度的姜黄素纳米脂质载体理化性质的影响(η =3)
[0030] 实施例5 参照实施例2的制备方法，所不同的是，改变固液态脂质比例(w/w)分别为6:3,4.5: 4·5,3:6,2·25:6·75,0:9〇
[0031] 表3固液态脂质比例(w/w)对高生物利用度的姜黄素纳米脂质载体理化性质的影 响(n = 3)
[0032] 实施例6 参照实施例2的制备方法，所不同的是，改变磷脂与脂质材料比例(w/w)。
[0033] 表4磷脂与脂质材料比例(w/w)对高生物利用度的姜黄素纳米脂质载体理化性质 的影响(n = 3)
[0034] 实施例7 精密称取20mg姜黄素、0.82g磷脂、0.17g三油酸甘油酯、0.21g胆固醇油酸酯和50mg牛 磺胆酸-聚乙二醇(40)硬脂酸酯，加入IOml乙醇-氯仿（1:1)后，超声使其完全溶解，将溶液 转移至茄形瓶中，40°C旋转蒸发除去有机溶剂，向茄形瓶中加入IOml 10 %甘油水溶液，37°C 水合30min，探头超声后过0.45μπι的微孔滤膜，即得本发明高生物利用度的姜黄素纳米脂质 载体。
[0035] 实施例8 精密称取32mg姜黄素、0.55g磷脂、0.28g三油酸甘油酯和0.09g三月桂酸甘油酯，加入 IOml乙醇-氯仿（1:1)后，超声使其完全溶解，将溶液转移至茄形瓶中，40°C旋转蒸发除去有 机溶剂，向茄形瓶中溶解了 IOOmg牛磺胆酸-聚乙二醇(40)硬脂酸酯的lOmllO%甘油水溶 液，37°C水合30min，探头超声后过0.45μπι的微孔滤膜，加入Ig甘露醇溶解后，-80°C放置过 夜，冷冻干燥后即得本发明高生物利用度的姜黄素纳米脂质载体。
[0036] 实施例9 精密称取18mg姜黄素、0.45g吐温80、0.14中链甘油三酯、0.058三月桂酸甘油酯和 40mg牛磺胆酸-聚乙二醇(40)硬脂酸酯于表面皿中，50°C使其完全熔融，在机械搅拌下加入 同温度的IOml 10 %甘油水溶液，搅拌30min，迅速放入冰浴中冷却IOmin，探头超声后过0.45 μπι的微孔滤膜，加入1.5g乳糖溶解后，-80°C放置过夜，冷冻干燥后即得本发明高生物利用 度的姜黄素纳米脂质载体。
[0037] 实施例10 精密称取20mg姜黄素 、O . 75g磷脂、O . 16g中链脂肪酸酯和O . 04g胆固醇油酸酯，加入 IOml乙醇-氯仿（1:1)后，超声使其完全溶解，将溶液转移至茄形瓶中，40°C旋转蒸发除去有 机溶剂，向茄形瓶中溶解了 150mg牛磺胆酸-聚乙二醇（100)硬脂酸酯的lOmllO%甘油水溶 液，37°C水合30min，探头超声后过0.45μπι的微孔滤膜，加入Ig甘露醇溶解后，-80°C放置过 夜，冷冻干燥后即得本发明高生物利用度的姜黄素纳米脂质载体。
[0038] 实施例11 精密称取30mg姜黄素、1.2g磷脂、O.lg油酸聚乙二醇甘油酯、0.05g胆固醇油酸酯和 150mg牛磺胆酸-聚乙二醇（100)硬脂酸酯，加入IOml乙醇-氯仿（1:1)后，超声使其完全溶 解，将溶液转移至茄形瓶中，40°C旋转蒸发除去有机溶剂，向茄形瓶中加入IOml 10 %甘油水 溶液，37°C水合30min，探头超声后过0.45μπι的微孔滤膜，即得本发明高生物利用度的姜黄 素纳米脂质载体。
[0039] 实施例12 精密称取15mg姜黄素、O.lg磷脂、0.12g辛癸酸甘油酯、0.03g三月桂酸甘油酯和IOOmg 牛磺胆酸-聚乙二醇（100)硬脂酸酯，加入IOml乙醇-氯仿（1:1)后，超声使其完全溶解，将溶 液转移至茄形瓶中，40°C旋转蒸发除去有机溶剂，向茄形瓶中加入lOmllO%甘油水溶液，37 °C水合30min，探头超声后过0.45μπι的微孔滤膜，即得本发明高生物利用度的姜黄素纳米脂 质载体。
[0040] 实施例13 牛黄胆酸修饰的姜黄素纳米脂质载体与未修饰牛磺胆酸的载姜黄素纳米脂质载体及 姜黄素溶液的药动学比较 将大鼠（雄性，体重180-220g)随机分成3组，每组5只。给药前禁食过夜，自由饮水。以实 施例11制备得到的牛黄胆酸修饰的姜黄素纳米脂质载体为例，分别灌胃给予相同剂量的牛 黄胆酸修饰的姜黄素纳米脂质载体与未修饰牛磺胆酸的载姜黄素纳米脂质载体及姜黄素 溶液(将姜黄素溶解于30%聚乙二醇溶液）（5011^/1^)，分别于给药后5、10、15、30、45、60、 90、120、240、480、600和1440min经眼眶静脉丛取血置于加有肝素钠的离心管中，4000rpm离 心分离得血衆。取血衆1〇〇μ1，加冰乙腈300μ1，祸旋震荡30s，12000rpm离心10min，吸取上清 液20μ1进样。利用HPLC-荧光检测器测定姜黄素，色谱条件如下：色谱柱:0DS-SP C18色谱柱 (4 · 6mm X 150mm，5μηι)，预柱：DIKMA(Cis，10mm X 4 · 6mm)，流动相：5 % 醋酸水溶液-乙腈（50: 50)，流速：lml/min，柱温:40°C，检测波长:激发波长Em = 436nm;发射波长Ex = 518nm，进样 量:20μ1。结果三种制剂的血药浓度时间曲线见图1。从图1可见，牛黄胆酸修饰的姜黄素纳 米脂质载体血药峰浓度分别为未修饰牛黄胆酸的姜黄素纳米脂质载体及姜黄素溶液的 3.12 倍、154.8 倍。
[0041] 本发明提供的牛黄胆酸修饰的姜黄素纳米脂质载体的Cmax，比姜黄素原料药提高 了至少150倍以上，和现有技术相比，如公告号为CN 102008439Β，名称为《一种姜黄素包覆 脂质体制剂及其制备方法》的中国专利授权的一种姜黄素包覆脂质体制剂Cmax为原料药的 5.31倍;如公告号为CN 104042569Α，名称为《聚乙二醇维生素 E琥珀酸酯修饰的姜黄素氯化 壳聚糖脂质体及其制备方法》的中国专利文献公开了聚乙二醇维生素 E琥珀酸酯修饰的姜 黄素氯化壳聚糖脂质体Cmax为原料药的1.78倍，而本发明的Cmax提高了 150倍以上，具有更高 的生物利用度，取得了很好的技术效果。
【主权项】
1. 一种高生物利用度的姜黄素纳米脂质载体，其特征在于：原料药为姜黄素，辅料包 括:表面活性剂、固态脂质材料、液态脂质材料和吸收促进剂，其中，各组分的重量份数如下 所示:姜黄素1-5份;表面活性剂10-40份;固态脂质材料1-10份;液态脂质材料2-20份;吸收 促进剂1 _1〇份。2. 根据权利要求1所述的高生物利用度的姜黄素纳米脂质载体，其特征在于:所述固态 脂质材料包括胆固醇油酸酯、三月桂酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸、甘油棕榈酸硬脂 酸酯和山嵛酸甘油酯，优选胆固醇油酸酯和三月桂酸甘油酯中的一种或几种。3. 根据权利要求1所述的高生物利用度的姜黄素纳米脂质载体，其特征在于:所述液态 脂质材料包括三油酸甘油酯、中链脂肪酸酯、中链甘油三酯、油酸聚乙二醇甘油酯和辛癸酸 甘油酯，优选三油酸甘油酯和中链甘油三酯中的一种或几种。4. 根据权利要求1所述的高生物利用度的姜黄素纳米脂质载体，其特征在于:所述表面 活性剂包括磷脂、吐温80、泊洛沙姆188、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、乳化剂OP 中的一种或几种。5. 根据权利要求1所述的高生物利用度的姜黄素纳米脂质载体，其特征在于:所述吸收 促进剂为牛磺胆酸-聚乙二醇-单硬脂酸酯。6. 根据权利要求5所述的高生物利用度的姜黄素纳米脂质载体，其特征在于:所述聚乙 二醇为聚乙二醇长链个数为100或聚乙二醇长链个数为40。7. -种用于提高脂质载体生物利用度的吸收促进剂，其特征在于所述吸收促进剂为牛 磺胆酸-聚乙二醇-单硬脂酸酯。8. 根据权利要求7所述的吸收促进剂，其特征在于:所述聚乙二醇为聚乙二醇长链个数 为100或聚乙二醇长链个数为40。9. 根据权利要求7所述的吸收促进剂，其特征在于:所述牛磺胆酸与聚乙二醇-单硬脂 酸酯的摩尔比为1:1。10. -种权利要求7或8所述的用于提高脂质载体生物利用度的吸收促进剂的制备方 法，其特征在于将牛磺胆酸溶于非质子极性溶剂中，加入缩合剂，后加入聚乙二醇-单硬脂 酸酯反应，蒸出溶剂后水合，再进一步透析，干燥即得牛磺胆酸-聚乙二醇-单硬脂酸酯。
【专利摘要】本发明公开了一种高生物利用度的姜黄素纳米脂质载体。所述的姜黄素纳米脂质载体包括姜黄素、表面活性剂、固态脂质材料、液态脂质材料和吸收促进剂，各组分含量以重量份数计表示如下：姜黄素1-5份；表面活性剂10-40份；固态脂质材料1-10份；液态脂质材料2-20份；吸收促进剂1-10份。本发明制备得到的姜黄素纳米脂质载体可以有效提高姜黄素在水中的溶解度，大大促进姜黄素的吸收和提高其口服生物利用度。
【IPC分类】A61P29/00, A61K47/34, A61P1/16, A61K36/9066, A61P35/00, A61P11/00, A61K9/127, A61K31/12, A61P39/06
【公开号】CN105434407
【申请号】CN201510901703
【发明人】肖衍宇, 吴亦凡, 余艾玲, 徐郁蕊, 孟凡飞, 王芝林, 金鑫, 於峰
【申请人】中国药科大学
【公开日】2016年3月30日
【申请日】2015年12月9日