环黄芪醇在制备治疗心力衰竭药物中的用图
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药领域，涉及一种已知药物的新用途，具体的说涉及环黄芪醇在制 备治疗心力衰竭药物中的用途及含有环黄芪醇的药物组合物。
【背景技术】
[0002] 心力衰竭（Chronic Heart Failure，CHF)，简称心衰，是由于心脏栗血功能障碍， 出现心排血量不足，组织的血液灌注减少，不足以维持机体细胞的代谢需要，并同时出现肺 循环淤血和（或）体循环淤血的临床综合表现，严重影响患者的健康和生活质量。
[0003] 心衰是临床上老年人心脏疾病中常见病和多发病，临床上诱发该病的因素较多。 比如人口老龄化、生活节奏、饮食习惯和生活压力的改变，以及与心力衰竭相关的原发病如 高血压、冠心病、高血脂症、糖尿病、心肌梗死等发病率的提高，都会大大增加心力衰竭的发 病率。心力衰竭作为心脏疾病终末期的最终转归，构成心血管系统的主要死亡原因。CHF已 成为严重威胁人类生命的健康杀手，心力衰竭发病率高已经成为主要的公共卫生问题，且 由于心力衰竭患者往往由于各种诱因加重症状，使患者反复住院，病程长，治疗费用昂贵， 严重影响了家庭的生活质量，显著增加了社会经济负担。
[0004] 心力衰竭作为医学界的难题，其治疗的方法在不断的探索和创新。随着慢性心力 衰竭患者治疗模式的转变，从以往的增加心肌收缩力为主，到现在的以改善神经内分泌异 常，减少心室重塑，阻断恶性循环为主的治疗模式。再到增加 β受体阻滞剂的治疗，这些 都是心力衰竭治疗的重要进展，不仅如此，其在药物使用的时机和联合用药的进步，都在防 止、延缓和逆转心肌重塑，降低心力衰竭死亡率和患病率中表现出巨大的作用。但是尽管该 类药物可以对心力衰竭起到较为显著的治疗效果，但其往往具有严格的限制，并且可能会 导致严重的不良反应，甚至会严重影响患者水盐代谢，从而使得患者产生其他并发症的几 率大大增加。如β受体阻滞剂对于急性心力衰竭，心衰未良好控制（静脉用强心药水肿未 消退），支气管痉挛性疾病，心动过缓，二度及二度以上传导阻滞等都是禁忌的。这些禁忌和 副作用在一定程度上限制了疗效，而且在临床上心衰多是继发性，伴随着并发症存在，有些 心衰治疗的药物可能对于并发症是禁忌的。因此寻找一种疗效显著且费用低廉的治疗方式 或治疗药物具有重要的社会意义和经济意义。
[0005] 环黄苗醇（Cycloastragenol)，属于三砲阜苷类化合物，主要由黄苗甲苷 (Astragaloside IV)的水解得到。黄苗中十几种阜苷，以黄苗甲苷含量最高，现有技术发现 黄芪有明显的正性肌力和改善心肌缺血功效的有效成分为黄芪甲苷。其主要通过增强钙调 素一心肌收缩蛋白对钙离子的敏感性产生正性肌力作用对心血管系统产生影响。其它研究 发现，环黄芪醇是现今唯一发现的端粒酶激活剂，通过增加端粒酶从而延缓端粒变短，环黄 芪醇被认为具有抗衰老的作用。
[0006] 近些年来，随着医药行业对新药研发的重视，行业研究者们对一系列的先导化合 物进行了结构改造和药理活性观察。对丰产易得的天然产物进行结构改造，从中发现新的 活性成分和/或先导化合物，是新药研究与开发值得重视的途径。研究发现苷类化合物和 苷元类化合物在活性方面以及理化性质方面存在着显著的差异，苷元类化合物往往具有苷 类化合物所不具备的药理活性。如《栀子苷的药理活性与结构改造的研究进展》一文中指 出栀子苷主要与栀子的清热泻火、治疗肾炎水肿有一定的关系，栀子苷还有泻下作用，而栀 子苷元有显著的促进胆汁分泌的作用，并且与抗肿瘤活性相关。
[0007] 专利申请201310141543. 0公开了一种应用于中医药领域中的治疗慢性心力衰竭 的中药组合物及制备方法，包括中药主料和药用辅料，中药主料包括黄芪、桂枝、丹参、当 归、人参、红花、益母草、葶苈子、茯苓、三七；但其并没有公开具体的药物活性成分。专利申 请201410101515. 0公开了一种环黄芪醇的制备方法及其用途，所述环黄芪醇的用途是在 制备抗癌辅助治疗药物中的应用。以其为药物活性成分制得的抗癌辅助治疗药物，能增强 抗癌药物疗效、降低抗癌药物毒性、预防和治疗抗癌药物治疗引起的白细胞降低的抗癌辅 助治疗作用。隋璐在《黄芪甲苷对甲基苯丙胺依赖大鼠脑组织中No、S0D和MDA的影响》一 文中通过建立MA慢性染毒动物模型，观察在黄芪甲苷干预下大鼠脑组织中一氧化氮、超氧 化物歧化酶和丙二醛的含量变化及相互关系，结果发现黄芪甲苷大剂量组（20mg/kg)与MA 模型组相比，脑组织海马区N0、MDA含量降低，SOD活力升高，表明黄芪甲苷能够通过抗氧化 作用对中枢神经系统的损伤有一定的干预与保护作用。
【发明内容】
[0008] 为了克服目前心力衰竭治疗过程中化学治疗药物存在使用限制、且药物毒副作用 大的技术不足，本发明提供一种新型心力衰竭治疗药物，该药物以环黄芪醇为主要药物活 性成分。本发明涉及环黄芪醇的一种药物用途及其组合物，即环黄芪醇用于制备预防或治 疗心力衰竭药物中的用途及包括环黄芪醇的药物组合物。本发明所提供的药物用于心力衰 竭的治疗或预防时疗效确切，药物毒副作用小，具有广泛的医学应用前景。
[0009] 本发明的目的之一在于公开下述化合物在用于预防或制备治疗心力衰竭的药物 中的应用。所述化合物为环黄芪醇，其结构式如下所示：
[0010]
[0011] 发明人经过探索性试验发现，环黄芪醇能降低模型组大鼠的LVEDP和升高±dp/ dtmax，明显改善心脏舒张功能。当心功能不全时，这些指标就会改变。环黄苗醇可以显著 改善这些指标，表明环黄芪醇具有正性肌力作用，其可以用于慢性心力衰竭的治疗。
[0012] 本发明所述环黄芪醇的药物用途环黄芪醇用于预防或治疗心力衰竭时，可以根据 病情和药物性质选择合适的给药途径，优选为口服给药，其人用给药量为〇. lmg/kg · d~ 50mg/kg · d，优选为0. 5mg/kg · d~lOmg/kg · d，其他动物的给药剂量可以按照人与动物体 表面积换算而得到，这对于本领域技术人员是已知的。用于治疗或预防心力衰竭的药物制 剂可以为本发明上述包含环黄芪醇的的药物制剂，如其片剂、胶囊剂、或混悬剂，所述环黄 芪醇片剂优选为其缓释片剂，所述环黄芪醇胶囊剂优选为其缓释胶囊剂。。
[0013] 本发明目的之三是公开含有环黄芪醇并能够实现上述药物用途的药物制剂及含 有环黄芪醇的药物组合物制剂。以上所述的药物用途中，发明人通过试验将其制备成了比 较稳定的口服制剂，如片剂、胶囊剂、缓释胶囊剂、缓释片剂、混悬剂。其中片剂含有两种以 上如下辅料：淀粉、糊精、低取代羟丙基纤维素、硬脂酸镁、微晶纤维素、羟丙基纤维素、淀粉 浆乳糖、甘露醇、微粉硅胶、交联羧甲基纤维素钠和交联聚乙烯吡咯烷酮；所述胶囊剂含有 两种以上如下辅料：可压性淀粉、乳糖、低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素和微粉硅胶；所 述混悬剂含有两种以上如下辅料：硫酸锌、樟脑醑、羧甲基纤维素钠、甘油、卡波姆；所述缓 释片或缓释胶囊中含有两种以上如下辅料：微晶纤维素、乳糖、甲基纤维素（MC)、乙基纤维 素（EC)、羟乙基纤维素（HEC)、羟丙甲基纤维素（HPMC)、羟丙基纤维素（HPC)、羧甲基纤维素 (CMC)、预凝胶淀粉。上述含有环黄芪醇的药物制剂中，每一制剂单位含有环黄芪醇的有效 量为 0· lmg-1000mg。
[0014] 本发明公开了环黄芪醇用于制备治疗心力衰竭药物中的用途及防治心力衰竭的 药物组合物，其与现有技术相比，具有以下突出的优势：
[0015] 1)环黄芪醇可显著降低模型组大鼠的LVEDP和升高±dp/dtmax，，明显改善心脏 收缩和舒张功能，其用于心力衰竭的预防或治疗时疗效确切，剂量明确，单独用于心力衰竭 的治疗或预防时，可以显著延缓心力衰竭的发病进程，大大改善患者的生活能力和生活质 量。
[0016] 2)环黄芪醇为天然植物中提取的活性成分，其用于心力衰竭的治疗或预防时副作 用低，患者的用药依从性高，从而增强药物的治疗效果。
【具体实施方式】
[0017] 以下通过具体实施例进一步说明本发明，但本领域技术人员应当知晓本发明的具 体实施例并不以任何方式限制本发明，且在本发明基础上所作出的任何等同替换均落入本 发明的保护范围。
[0018] 实施例1环黄芪醇片剂制备
[0019] 环黄芪醇 （).丨g 淀粉 25g Ilfl 35g 低取代羟丙基纤维素 ％ 60%乙醇 适量 硬脂酸镁 ]g
[0020] 制备工艺：称取处方量的环黄芪醇、淀粉、糊精和低取代羟丙基纤维素混合均匀。 另取适宜量的60%乙醇，加入于混合粉末中，混合均匀后制软材，通过16目筛制粒，60°C以 下干燥。干燥后完成后用18目筛进行整粒，筛出干粒中的细粉，与过筛的硬脂酸镁混匀，然 后再与干颗粒混和均匀，压片，即得。
[0021] 实施例2环黄芪醇片剂制备
[0022] 环黄芪醇 25g
[0023] 微晶纤维素 180 羟丙基纤维素 15g 8%淀粉浆 适量 硬脂酸镁 1.5g
[0024] 制备工艺：称取处方量的环黄芪醇、微晶纤维素和羟丙基纤维素混合均匀。另取适 宜量的8%淀粉浆溶液，加入混合粉末中，混合均匀后制软材，通过16目筛制粒，60°C以下 干燥。干燥后完成后用18目筛进行整粒，筛出干粒中的细粉，与过筛的硬脂酸镁混匀，然后 再与干颗粒混和均匀，压片，即得。
[0025] 实施例3环黄芪醇片剂制备
[0026] 环黄芪醇 25g 淀粉 25g 糊精 35g 低取代羟丙基纤维素 5g 60%乙醇 适量 硬脂酸镁 Ig
[0027] 制备工艺：称取处方量的环黄芪醇、淀粉、糊精和低取代羟丙基纤维素混合均匀。 另