取适宜量的60%乙醇，加入于混合粉末中，混合均匀后制软材，通过16目筛制粒，60°C以 下干燥。干燥后完成后用18目筛进行整粒，筛出干粒中的细粉，与过筛的硬脂酸镁混匀，然 后再与干颗粒混和均匀，压片，即得。
[0028] 实施例4环黄芪醇片剂制备
[0029] 环黄芪醇 Wg 淀粉 SQg 糊精 9〇g 低取代羟丙基纤维素 8g 60%乙醇 适量
[0030] 硬脂酸镁 ]5g
[0031] 制备工艺：称取处方量的环黄芪醇、淀粉、糊精和低取代羟丙基纤维素混合均匀。 另取适宜量的60%乙醇，加入于混合粉末中，混合均匀后制软材，通过16目筛制粒，60°C以 下干燥。干燥后完成后用18目筛进行整粒，筛出干粒中的细粉，与过筛的硬脂酸镁混匀，然 后再与干颗粒混和均匀，压片，即得。
[0032] 实施例5环黄芪醇片剂制备
[0033] 环黄藍'醇 '5% 乳糖 甘露醇 Wg 微粉硅胶 20g 微晶纤维素 IOOf 交联羧甲基纤维素钠 2? 交联聚乙烯吡咯烷酮 25g 60%乙醇 楚:量 硬酯酸镁 ％
[0034] 制备工艺：将处方中的各辅料过100目筛，称取环黄芪醇、与乳糖、甘露醇混合均 匀后，再分别加入处方量的微粉硅胶、微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮和交联羧甲基纤维 素钠，混合均匀，加入60%乙醇溶液制软材，18目筛制颗粒，湿颗粒于60°C干燥，16目筛整 粒，加入硬脂酸镁混合均匀，压片，即得。
[0035] 实施例6环黄芪醇胶囊剂制备
[0036] 环黄芪醇 25g 可压性淀粉 4()g 乳糖 30 低取代羟丙基纤维素 5g 60%乙醇 适量
[0037] 制备工艺：将处方中的各辅料过100目筛，称取环黄芪醇、与可压性淀粉、乳糖和 低取代羟丙基纤维素混合均匀后，加入60%乙醇溶液制软材，18目筛制颗粒，于60°C干燥， 16目筛整粒，装填胶囊，即得。
[0038] 实施例7环黄芪醇混悬剂的制备
[0039] 环黄芪醇 mug 硫酸锌 30g 樟脑醑 250ml 羧甲基纤维素钠 5g 甘川！ IOOmI 蒸馏水 1000 nii
[0040] 制备工艺：称取处方量的环黄芪醇置乳钵中，加甘油研磨成细糊状，硫酸锌溶于 200ml水中，另将羧甲基纤维素钠用200ml水制成胶浆，在搅拌下缓缓加入乳钵中，移入量 器中，搅拌下加入硫酸锌溶液，搅匀，在搅拌下以细流加入樟脑醑，加蒸馏水至全量，搅匀， 即得。
[0041] 实施例8环黄芪醇缓释片的制备
[0042] 环黄芪醇 〗義| 羧丙基甲基纤维素 30g 乳糖 2.5g 80%乙醇 适量 硬脂酸镁 〇-12g
[0043] 制备工艺：分别称取处方量的环黄芪醇、乳糖和羧丙基甲基纤维素粉碎后过80目 筛后置于乳钵中混合均匀，加入适量80%乙醇制备软材，过筛制备湿粒，60-70°C干燥制备 干颗粒后整粒，加入硬脂酸镁压片即可得到环黄芪醇缓释片剂。
[0044] 实施例9环黄芪醇缓释胶囊剂的制备
[0045] 环黄茛醇： 2〇〇g 羧丙基甲基纤维素 3% 乙基纤维素 6g
[0046] 50%乙醇 适量 微晶纤维素 4.5g
[0047] 制备工艺：称取处方量环黄芪醇与辅料分别粉碎过80目筛后混合均匀，加50%乙 醇适量制成软材，经挤出筛板（孔径〇.8mm)挤成直径相当的细条状，然后使条状物料进滚 圆机使之完全滚圆，取出微丸，于60°C烘干3h左右，使水分含量控制在1 %~4%，取18~ 24目的微丸。测定微丸的含量，确定胶囊的装量，用充填机进行胶囊充填。
[0048] 实施例10环黄芪醇缓释胶囊剂的制备
[0049] 环黄芪醇 3〇g 羧丙基甲基纤维素 乙基纤维素 6g 50%乙醇 适量 微晶纤维素 45g:
[0050] 制备工艺：称取处方量环黄芪醇与辅料分别粉碎过80目筛后混合均匀，加50 %乙 醇适量制成软材，经挤出筛板（孔径〇.8mm)挤成直径相当的细条状，然后使条状物料进滚 圆机使之完全滚圆，取出微丸，于60°C烘干3h左右，使水分含量控制在1 %~4%，取18~ 24目的微丸。测定微丸的含量，确定胶囊的装量，用充填机进行胶囊充填。
[0051] 实施例11本发明环黄芪醇对慢性心力衰竭大鼠模型的治疗作用
[0052] 心力衰竭是各种心脏疾病严重或终末阶段的临床综合征之一，其致死率极高。心 肌舒缩功能降低是心力衰竭病理过程的重要方面。左心室压力最大上升速率+dp/dtm对 变力性因素均高度敏感，反映心肌收缩成分的缩短最大速度，为此在评价收缩性能急性改 变时是个较好测量指标；与此对应的左心室压力最大下降速率（-dp/dtm)反映心肌舒张时 心肌纤维延长的最大速度，二者是评价心肌收缩、舒张性能的常用指标。孙成文等釆用戊 巴比妥纳这类具有心肌毒性的药物，建立实验性心力衰竭动物模型，研究结果证实小剂量 AST可产生负性肌力作用，中等剂量与大剂量则可以明显改善衰竭心脏的各指标，表明AST 具有抗心力衰竭的作用。环黄苗醇（Cycloastragenol，CAG)为黄苗甲苷的阜苷元，目前还 没有关于环黄芪醇对心脏的保护作用，本次试验主要是观察环黄芪醇对大鼠心衰模型的影 响。
[0053] 1慢性心衰大鼠模型的建立：
[0054] 实验动物为雄性SD大鼠，鼠龄8~12周，体重250-300g，由第二军医大学实验动 物中心提供。用主动脉缩窄法建立慢性心衰模型。大鼠以1%戊巴比妥钠（〇. 5ml/100g)腹 腔注射麻醉，仰卧位固定、去腹毛、消毒，沿腹正中线切开皮肤及肌层，分离出腹主动脉，在 肾动脉上方将腹主动脉与钝头9号探针（外径0.7mm) -起结扎后，小心抽出针头。术后腹 腔内滴注青霉素，分别缝合肌层和皮肤。结扎线留置持续缩窄腹主动脉，使后负荷增加，逐 步进展至心衰。
[0055] 2动物造模及分组给药
[0056] 按照上述造模方法造模，将造模成功的大鼠随机分成如下7组，并设置正常对照 组，每组10只，标准环境下饲养。各组给药方式如下所述：
[0057] 正常组：灌胃给予相同体积的生理盐水；
[0058] 模型组：灌胃给予相同体积的生理盐水；
[0059] 环黄芪醇高组：灌胃给予环黄芪醇40mg/kg/d ;
[0060] 环黄芪醇低组：灌胃给予环黄芪醇l〇mg/kg/d ;
[0061] 黄芪甲苷高组：灌胃给予黄芪甲苷25mg/kg/d ;
[0062] 黄芪甲苷低组：灌胃给予黄芪甲苷5mg/kg/d ;
[0063] 各组灌胃给药，每天给药一次，连续给药4周，给药结束后按照如下方法测定心脏 血流动力学参数。心脏血流动力学的测定方法：用1 %戊巴比妥钠溶液按照30mg/kg剂量腹 腔注射麻醉，在右颈总动脉做一下斜行切口，插入充满肝素生理盐水的PE-50聚乙烯导管， 缓缓插入至心室腔，记录稳定波形利用BL-420软件计算波形得到LVSP、LVEDP、+/ - dp/ dtmax等指标数据。
[0064] 3、实验结果
[0065] 表1各给药组对大鼠慢性心力衰竭模型的治疗效果
[0067] 与正常组相比，##P < 0· 01 ;与模型组相比，*P < 0· 05广P < 0· 01 ;
[0068] 由表1可以看出：模型组与正常组相比，其LVSP、LVEDP、±dp/dtmax等指标均具 有显著性的差异，慢性心衰模型造模成功。与模型组相比，黄芪甲苷组以及环黄芪醇组均具 有降低LVEDP以及升高土dp/dtmax的作用，但在对于LVSP的影响上，环黄芪醇组表现出 升高作用，而黄芪甲苷则表现出降低作用。这表明，环黄芪醇可以用于慢性心力衰竭的治 疗作用，而黄芪甲苷单药则不适宜作为慢性心衰治疗。另外，环黄芪醇能降低模型组大鼠的 LVEDP和升高±dp/dtmax，明显改善心脏舒张功能。当心功能不全时，这些指标就会改变。
【主权项】
1. 下述化合物在用于预防或制备治疗屯、力衰竭的药物中的应用，所述化合物为环黄巧 醇，其结构式为：?D2. 如权利要求1所述的药物用途，其特征在于，环黄巧醇的人用给药量为0.1 mg/ k邑· d ~ 50m邑/k邑· d。3. 如权利要求2所述的药物用途，其特征在于，所述环黄巧醇的人用给药量为0. 5mg/ k邑· d ~ 10m邑/k邑· d。4. 如权利要求1所述的药物用途，其特征在于，所述环黄巧醇为其口服制剂。5. 如权利要求4所述的药物用途，其特征在于，所述环黄巧醇的口服制剂为其片剂、胶 囊剂或混悬剂。6. 如权利要求5所述的药物用途，其特征在于，所述环黄巧醇片剂为其缓释片剂，所述 环黄巧醇胶囊剂为其缓释胶囊剂。7. 如权利要求4所述的药物用途，其特征在于，所述环黄巧醇的口服制剂中每一制剂 单位中环黄巧醇的含量为0.1 mg-lOOOmg。8. 如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述的屯、力衰竭为慢性屯、力衰竭。
【专利摘要】本发明请求保护环黄芪醇用于制备预防或治疗心力衰竭药物中的用途及其药物组合物，属于医药领域。药理实验证实，环黄芪醇对慢性心力衰竭具有显著的治疗效果，其用于心力衰竭预防或治疗时疗效确切，副作用小，因此具有广阔的医学应用前景。
【IPC分类】A61P9/04, A61K31/58
【公开号】CN105687208
【申请号】CN201510897228
【发明人】张贵民, 李晓梅, 杜丙源, 李红华, 曹琳晓, 宋洪运
【申请人】山东新时代药业有限公司
【公开日】2016年6月22日
【申请日】2015年12月7日