专利名称：以鹅掌楸碱为配体的金属配合物、其合成方法及其用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及金属配位化合物，特别是以鹅掌楸碱为配体的金属配合物，本发明还涉及这种金属配合物的合成方法及其用途。
背景技术：
阿朴菲异喹啉类生物碱是一类具有较强药理活性的系列生物碱，如阿朴菲是镇痛药物；氧海罂粟碱、鹅掌楸碱则是具有显著抗肿瘤活性的生物碱，此类分子的平面性和杂N原子、亚甲二氧基及羰基氧基团的存在与其抗肿瘤活性具有显著关系。鹅掌楸碱(Liriodenine)是一种存在于木兰科、芸香科等中药植物中的一种阿朴菲异喹啉类生物碱，从目前对鹅掌楸生物碱的研究情况看，主要包括两个方面一方面为从不同科属(如木兰科、番荔枝科、芸香科等)的植物中对其进行定量提取和成分分析；另一方面，则是对其药理活性特别是抗肿瘤活性的研究，研究者已对鹅掌楸碱的药理作用进行了广泛的研究并取得较大进展，实验证明鹅掌楸碱具有显著的抗肿瘤、抗病毒、抑菌活性、抗真菌和抗细菌繁殖作用，近来的研究则更加针对于它的抗癌作用和抗HIV作用，如发现鹅掌楸碱对人类肺癌细胞A549的生长具有显著的抑制作用，可以诱发癌细胞的凋亡，并对其作用机制进行了较为系统的探讨。但目前，以天然药理活性成分鹅掌楸碱为配体而合成的具有药理活性的金属配合物，以及此类配合物的合成方法和药理活性研究，尚未有公开的研究成果和技术报道。
发明内容
本发明将公开一种以鹅掌楸碱为配体的金属配合物；本发明还将公开上述金属配合物的合成方法及其用途。
从传统中草药中提取有效的药理活性成分，并与各种具有生理活性的金属离子作用，合成具有协同作用的金属基药物先导化合物，是无机药物化学和中药现代化的一个崭新方向。而本发明则是以本身具有较好抗肿瘤效果的鹅掌楸碱为配体与主族金属或过渡金属合成，特别是以自然界中存在的、也具有抗肿瘤、抑菌等多方面药理活性或公认的人体所必需的多种金属元素进行合成，得到一系列的金属配合物。
鹅掌楸碱的分子式为C17H9NO3，分子量为275g/mol，结构式如下
该分子结构中，杂环N原子与羰基O原子具有较强的配位能力，可在配位反应中形成如下配位方式(以下所述的LA为鹅掌楸碱配体简称)N、O双齿螯合方式以鹅掌楸碱的N、O两个原子与中心金属M鳌合配位，形成五元环鳌合体。随金属M配位数的不同，配体LA可与金属M形成物质的量之比为1∶1、2∶1、3∶1类型的配合物。所得的配合物结构式如式(I) 其中，M代表某种金属元素，选自元素周期表的过渡金属或主族金属。
选择过渡金属时，最好选用本身具有抗肿瘤活性元素如Pt(II)、Pt(IV)、Ag(I)、Au(I)、Au(III)、Ru(II)、Pd(II)、Ti(IV)、Mo(0)、Co(III)等进行合成，由于这些元素本身即具有一定的抗肿瘤活性，将其与具有较好抗肿瘤活性的鹅掌楸碱进行合成，所得的配合物的抗肿瘤活性一般较高；而选用公认的人体所必需的元素如Mn(II)、Fe(II)、Co(II)、Ni(II)、Cu(II)、Zn(II)等合成，则由于这些元素本身即为人体必需的元素，将其与抗肿瘤活性较好的鹅掌楸碱合成，也较容易得到抗肿瘤活性较好且能对人体起到一定有益效果的配合物。可优先选择Pt(II)、Pt(IV)、Ag(I)、Au(III)、Ru(II)、Pd(II)、Ti(IV)、Mo(0)、Co(II)、Mn(II)、Fe(II)、Zn(II)、Cu(II)等元素与鹅掌楸碱合成。而且通过各种抗肿瘤活性测试，特别是由Pt(II)、Pt(IV)、Ag(I)、 Au(III)、Ti(IV)、Mo(0)、Zn(II)、Cu(II)等过渡金属与鹅掌楸碱合成的配合物，对胃癌、宫颈癌、鼻咽癌、卵巢癌等多种肿瘤细胞有较高的抑制作用。
在选择主族金属时，最好选用本身即具有抗肿瘤活性的元素如Ga(III)、Sn(II)、Sn(IV)等，由于这些元素本身即具有一定的抗肿瘤活性，将其与具有较好抗肿瘤活性的鹅掌楸碱进行合成，所得的配合物的抗肿瘤活性一般较高；而选用公认的人体所必需的元素如Mg(II)、Ca(II)等合成，则由于这些元素本身即为人体必需的元素，将其与抗肿瘤活性较好的鹅掌楸碱合成，也较容易得到抗肿瘤活性较好且能对人体起到一定有益效果的配合物。特别是由Sn(IV)元素与鹅掌楸碱合成的配合物，对胃癌、宫颈癌、鼻咽癌、卵巢癌等多种肿瘤细胞有较高的抑制作用。
以N、O双齿螯合方式合成的式(I)所述的配合物可采用溶液法、溶剂热法等方法进行合成以溶液法合成，步骤如下1)依照金属配合物中配体LA与金属M预期的物质的量之比，将摩尔量比为1∶1～3的金属盐和鹅掌楸碱配体溶解于极性溶剂中；极性溶剂用量可为任意量，以能溶解金属盐为准，用量一般可为10～200ml；过渡金属或主族金属的任意金属盐均可以进行合成；而所述极性溶剂可为任意的极性溶剂，如水、甲醇、乙醇、丙酮、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、乙腈、吡啶、氯仿等，也可为它们之中两种或两种以上的溶剂以任意配比量混合而成的混合溶剂，当然还可为其它的能够溶解鹅掌楸碱及金属盐的极性溶剂或其它的两种或两种以上的极性溶剂以任意配比量混合而成的混合溶剂；具体操作时，既可将鹅掌楸碱与金属盐一同溶解于极性溶剂中，也可以先将金属盐和配体分别溶解在极性溶剂中，再逐渐混合反应；2)所得的溶液在20～100℃的温度范围内反应；一般将反应时间控制在1～24小时，所得的产物的产率即可大于50％，达到目标产率；因此一般将反应时间和反应温度控制在上述范围即可，当然反应时间也可在24小时以上；在溶液反应时，应根据反应物的性质，选择适当的反应环境，例如对于光敏性物质和易氧化物质，需要分别采取避光和惰性气氛条件等；3)将反应后溶液进行过滤，取溶液的沉淀进行提纯、干燥，得到相应的金属配合物。所述将溶液的沉淀提纯的方法，可采用水、乙醇、甲醇、丙酮等极性溶剂洗涤沉淀，将其中未反应的金属盐、配体或其它副产物、杂质去除；而以二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、乙腈、吡啶、氯仿等溶剂或以它们之中两种或两种以上溶剂混合而成的溶剂溶解金属盐、配体，进行合成时，生成的产物会溶于这些溶剂之中，这时只要将溶于溶剂中的产物提取出来即可，如采用下述方法进行提取，1)进行减压蒸馏以除去溶剂，使产物析出，再收集固体；当然减压蒸馏的温度视具体溶剂而定，沸点越高的溶剂所需温度越高；2)以减压蒸馏除去大部分溶剂后，加入能与原溶剂混溶但不溶解产物的另一种溶剂，使产物析出，再过滤，洗涤，即可；3)对于易挥发的溶剂，如氯仿，直接挥发即可析出固体产物。当然还可采用其它方法将溶于溶剂中的产物提取出来。
以溶剂热法合成，步骤如下1)依照金属配合物中配体LA与金属M预期的物质的量之比，取摩尔量比为1∶1～3的金属盐和鹅掌楸碱配体放入极性溶剂中；极性溶剂用量可为任意量，亦可无需将LA及金属盐全部溶解，用量一般可为0.5～3ml；与溶液法相同，过渡金属或主族金属的任意金属盐均可以进行合成；而所述极性溶剂可为任意的极性溶剂，如水、甲醇、乙醇、丙酮、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、乙腈、吡啶、氯仿等，也可为它们之中两种或两种以上的溶剂以任意配比量混合而成的混合溶剂，当然还可为其它的能够溶解鹅掌楸碱及金属盐的极性溶剂或其它的两种或两种以上的极性溶剂以任意配比量混合而成的混合溶剂；具体操作时，既可将鹅掌楸碱与金属盐一同置于极性溶剂中，也可以先将金属盐和配体分别置于极性溶剂中，再逐渐混合反应；2)将所得的混合溶液置于60～150℃、真空条件下进行反应；一般将反应时间控制在1～24小时，所得的产物的产率即可大于50％，达到目标产率；因此一般将反应时间和反应温度控制在上述范围即可，当然反应时间也可在24小时以上；3)反应后除去溶剂，将所得的固体产物提纯、干燥，得到相应的金属配合物；所述固体产物提纯的方法，可采用水、乙醇等溶剂洗涤所得的固体产物，将其中未反应的金属盐、配体或其它副产物、杂质去除。
本发明以天然活性药理成分鹅掌楸碱为配体，与主族金属及过渡金属中的多种金属元素合成了一系列金属配合物，通过考察其对多种瘤株的抑制作用，结果表明其中多种配合物表现出了比鹅掌楸碱配体更为显著的抗肿瘤活性，具有很高的药用价值，可用于各种抗肿瘤药物的制备。
具体实施例方式实施例1以溶液法合成顺铂类PtII-LA配合物顺铂类金属配合物[PtII.(C17H9NO3).Cl2]，具有抗肿瘤活性，在确定结构的条件下，将更加有助于研究顺铂类药物的构效关系，本发明以下列合成路线合成了此种顺铂类配合物，合成步骤如下1mmol的K2PtCl4溶于10ml的水中，1mmol的LA溶于50ml、70℃乙醇中，两溶液混合后，在70℃下搅拌反应10小时，该反应在避光条件、惰性气氛(N2)下进行；反应完毕后，降至25℃，得到产生紫红色沉淀的溶液；过滤溶液，沉淀以水洗、乙醇洗，以除去杂质及未反应物，40℃真空干燥12小时，得到紫红色固体。此产物经过红外光谱、1H核磁共振和元素分析测试，确定为顺铂类配合物[PtII.(C17H9NO3).Cl2]。
实施例2以溶液法合成RuII-LA配合物RuII金属配合物具有潜在的抗肿瘤活性，RuII被认为是PtII类金属配合物抗肿瘤药物的理想替代物，且RuII自身的毒副作用要比PtII低，其作为抗肿瘤药物具有很好的应用前景，本发明以下列合成步骤得到了该种金属配合物0.5克RuCl3.3H2O在3mL的DMSO中回流反应，即温度在190℃、反应10分钟，得到深红色溶液；降至25℃后，向此溶液中加入25mL无水丙酮，混合均匀后，在-4℃条件下放置24小时，析出黄色晶体，此为中间产物RuCl2(DMSO)4。
1mmol中间产物RuCl2(DMSO)4溶解于25ml的氯仿中；1mmol的LA溶解于25mL的氯仿中，在60℃两种溶液混合反应6小时，反应后得到墨绿色溶液；该溶液蒸发掉反应溶剂氯仿，以使产物达到过饱和而析出，即得到深绿色固体，此即为产物[RuCl2(DMSO)2(C17H9NO3)]。
实施例3以溶剂热法合成FeII-LA配合物在一端开口的厚壁玻璃管中，加入0.1mmol FeCl2.4H2O和0.1mmol LA，再加入由1mL乙醇与0.5mL水混合而成的混合溶剂，在抽真空的条件下，将另一开口端熔封，然后在110℃条件下反应24小时，反应后除去溶剂，取所得的红色固体以水洗、乙醇洗，以去除未反应物及杂质，40℃真空干燥12小时，得到红色固体产物FeCl2(C17H9NO3)2。
实施例4以溶液法合成Mo0-LA配合物1mmol Mo(CO)6溶解于10mL乙醇中；1mmol LA溶解于40mL、60℃乙醇中，两溶液混合后，反应液变为绿色；在N2气氛下，反应液于60℃下避光搅拌5小时后，得呈棕色混浊液；溶液过滤，得到棕色沉淀，用乙醇将棕色沉淀充分洗涤，直至洗涤液无色，40℃真空干燥12小时，得棕色固体。此产物经红外光谱、1H核磁共振和元素分析测试，确定为配合物Mo0(C17H9NO3)(CO)4。
实施例5以溶液法合成PdII-LA配合物1mmol的K2PdCl4溶于10ml的水中，1mmol的LA溶于50ml、70℃的乙醇中，两溶液混合后，在70℃下搅拌反应10小时，该反应在避光条件、惰性气氛(Ar)下进行；反应完毕后，降至25℃，得到产生紫红色沉淀的溶液；过滤溶液，所得的沉淀以水洗、乙醇洗，以除去杂质及未反应物，40℃真空干燥12小时，得到紫红色固体。此产物经过红外光谱、1H核磁共振和元素分析测试，确定为配合物[PdII.(C17H9NO3).Cl2]。
实施例6以溶液法合成AgI-LA金属配合物在避光条件下，1mmol的AgNO3溶于10ml的水中，1mmol的LA溶于50ml、70℃乙醇中，两溶液混合后，在70℃下搅拌反应4小时，然后降至25℃，得到产生橙黄色沉淀的溶液；将溶液过滤，所得的沉淀以水洗、乙醇洗，以除去杂质及未反应物，40℃真空干燥12小时，得到橙黄色固体。此产物经红外光谱、1H核磁共振和元素分析测试，确定为配合物AgI(C17H9NO3).NO3。
实施例7以溶液法合成AuIII-LA金属配合物2mmol H[AuCl4].4H2O溶于5mL水中，2mmolKOH溶于5mL水中，滴加反应，所得的反应液pH＝7～8；将1mmol LA溶于50mL乙醇中，并将其滴加至前述的反应液中，逐渐产生橙黄色沉淀；70℃下搅拌反应4小时，然后降至25℃，得到产生橙黄色沉淀的溶液；将溶液过滤，所得的沉淀以水洗、乙醇洗，以除去杂质及未反应物，40℃真空干燥12小时，得到橙黄色固体。此产物经红外光谱、1H核磁共振和元素分析测试，确定为配合物[AuIII(C17H9NO3)Cl2]+.[AuIIICl4]-。
实施例8以溶液法合成TiIV-LA金属配合物1mmol K2TiO(C2O4)2.2H2O溶于20mL水中；1mmol的LA溶于40mL乙醇，并将其滴加入K2TiO(C2O4)2.2H2O的水溶液中，产生橙红色沉淀；70℃下搅拌反应4小时，然后降至25℃，得到产生橙红色沉淀的溶液；将溶液过滤，所得的沉淀以水洗、乙醇洗，40℃真空干燥12小时，得橙红色固体。此产物经红外光谱、1H核磁共振和元素分析测试，确定为配合物TiIVO(C17H9NO3)C2O4。
实施例9溶剂热法合成CoII-LA金属配合物在一端开口的厚壁玻璃管中，加入0.1mmol Co(ClO4)2.6H2O和0.1mmolLA，再加入1mL乙醇与0.5mL水的混合溶剂，在抽真空的条件下，将另一开口端熔封，然后在110℃条件下反应24小时，反应后除去溶剂，取所得的红色固体以水洗、乙醇洗，以去除未反应物及杂质，40℃真空干燥12小时，得到红色固体产物，即金属配合物[CoII(C17H9NO3)2(C2H5OH)2].(ClO4)2。
实施例10溶剂热法合成MnII-LA金属配合物在一端开口的厚壁玻璃管中，加入0.1mmol MnCl2.4H2O和0.1mmol LA，再加入1mL乙醇与0.5mL水的混合溶剂，在抽真空的条件下，将另一开口端熔封，然后在110℃条件下反应24小时，反应后除去溶剂，取所得的红色固体以水洗、乙醇洗，以去除未反应物及杂质，40℃真空干燥12小时，得到暗红色固体，即金属配合物MnII(C17H9NO3)2Cl2。
实施例11溶剂热法合成ZnII-LA金属配合物在一端开口的厚壁玻璃管中，加入0.15mmol ZnCl2和0.2mmol LA，再加入1mL乙醇与0.5mL水的混合溶剂，在抽真空的条件下，将另一开口端熔封，然后在110℃条件下反应24小时，反应后除去溶剂，取所得的红色固体以水洗、乙醇洗，以去除未反应物及杂质，40℃真空干燥12小时，得到红色固体，此产物经红外光谱、1H核磁共振和元素分析测试，确定为配合物ZnII(C17H9NO3)2Cl2。
实施例12溶液法合成SnIV-LA金属配合物1mmol SnCl4.5H2O溶于10mL水中；滴加入1mmol LA的40mL乙醇溶液中，反应液由黄色变为红色；80℃下搅拌反应4小时，反应液降至25℃，得到有鲜红色沉淀的溶液；溶液过滤，所得的沉淀以乙醇洗涤，40℃真空干燥12小时，得红色固体产物。此产物经红外光谱、1H核磁共振和元素分析测试，确定为配合物SnIV(C17H9NO3)Cl4。
实施例13溶液法合成PtIV-LA金属配合物1mmol K2PtCl6溶于15mL、70℃水中，2mmol AgNO3溶于5mL水中，两溶液滴加混合后，即产生黄色沉淀，在70℃下避光搅拌反应2小时，降至25℃，过滤得浅黄色沉淀；所得的沉淀以5mL DMSO溶解，过滤除去未溶解的白色AgCl沉淀，在所得的黄色滤液中滴加1mmol LA的40mL乙醇液，反应液即变为橙色，在80℃下搅拌反应8小时后，为棕黄色混浊液；减压除去90％溶剂，然后加入50mL水，降至25℃后放置12小时，产生黄色沉淀，取沉淀以水洗、乙醇洗，40℃真空干燥12小时，得到棕黄色固体。此产物经过红外光谱、1H核磁共振和元素分析测试，确定为配合物[PtIV.(C17H9NO3).Cl4]。
实施例14以溶剂热法合成CuII-LA金属配合物在一端开口的厚壁玻璃管中，加入0.1mmol Cu(ClO4)2.5H2O和0.2mmolLA，再加入1ml乙醇与1ml水的混合溶剂，在抽真空的条件下，将另一开口端熔封，然后在110℃条件下反应24小时，反应后除去溶剂，取所得的红色固体以水洗、乙醇洗，以去除未反应物及杂质，40℃真空干燥12小时，得到紫色固体产物[CuII(C17H9NO3)2(C2H5OH)2].(ClO4)2。
实验例1表1和表2列出了对多种金属配合物的初步抗肿瘤活性筛选结果
表1
注1、所有药物浓度均为10微克每毫升，终体系中DMSO浓度为1％；2、表中数据均为在上述浓度下对各种肿瘤细胞的抑制率百分数；3、抑制率大于0.50，即50％为有效(单体有效标准为50％抑制率时浓度必须小于10微克每毫升)；4、上标a，b分别表示合成方法为溶剂热法和溶液法；5、表中的KB指鼻咽癌细胞、KBV200指鼻咽癌细胞的抗长春新碱菌株、MDA-MB-23 1指乳腺癌细胞。
表2
(SGC-7901为人类胃癌细胞株，hela细胞为人类宫颈癌细胞株，cne-1和cne-2为人类鼻咽癌细胞株，skov3为卵巢癌紫杉醇耐药株)注筛选方法和条件如下1.细胞株与细胞培养本实验选用乳腺癌MDA-MB-231和喉癌细胞KB及其耐药株KBv200细胞、人类胃癌细胞株SGC-7901、人类宫颈癌细胞株hela细胞，人类鼻咽癌细胞株cne-1和cne-2、卵巢癌紫杉醇耐药株skov3等。KBv200细胞较KB细胞对VCR(硫酸长春新碱)耐药约100倍，在VCR浓度为200nmol/L时生长良好。所有细胞株均培养在含10wt％小牛血、100∪/ml青霉素、100∪/ml链霉素的RPMI-1640培养液内，置37℃含体积浓度5％CO2孵箱中培养。KBv200细胞培养时加入VCR维持其多药耐药性，实验前停药1周。
2.1初筛根据抗肿瘤药物疗效的评价标准之一，即体外抑瘤试验合成化合物或植物提取物纯品的半数抑制浓度IC50＜10μg/ml或植物粗提物的IC50＜20μg/ml，并有细胞毒性的剂量依赖关系，且最高抑制效率应达80％以上，则判定样品在体外对细胞有杀伤作用。本研究所用化合物，纯度较高(≥95％)，故反用这一抗肿瘤药物疗效评价标准，将所有化合物配制成10μg/ml，助溶剂DMSO终浓度≤1wt％，测试该浓度下化合物对癌细胞的抑制，凡抑制率大于50％并符合光镜下细胞受抑的形态变化(如细胞皱缩，破碎，漂浮等)的，则判定为初筛有效，进入下一步求IC50。结果二者在抗肿瘤活性判定上完全一致，其中各化合物10μg/ml抑制率初筛结果如表1和表2所述。
2.2细胞生长抑制实验(MTT法)注MTT法即四甲基偶氮唑盐微量酶反应比色法。MTT是一种噻唑盐，化学名3-(4，5-二甲基-2-噻唑)-2，5-二苯基溴化四唑，水溶液为黄橙色。英文名为MTT，即([4，5-dimethylthiazol-2-yl]-2，5-diphenyltetrazoliumbromide)；根据表1、2，将初筛抗肿瘤效果较好的受试配合物，以DMSO助溶后，使用完全培养基依次对半稀释成五个梯度，20倍于终浓度的工作液，各梯度之间除药物浓度不同外，助溶剂DMSO等含量均一致。再用直径为0.22um的微孔滤膜过滤除菌4℃保存。将对数生长期的MDA-MB-231、KB与KBv200细胞等，以每孔0.19ml分别接种于96孔板，细胞浓度依次约为0.5×104/孔、0.4×104/孔、0.5×104/孔，培养12h待细胞贴壁后，分别加入不同浓度的受试化合物，每孔10μL，使其终浓度分别为12μg/ml、6μg/ml、3μg/ml、1.5μg/ml、0.75μg/ml，每个梯度设4个复孔，其中DMSO终浓度≤0.5wt％，同时设相应的阴性对照组(培养液中只有细胞和等量DMSO，无药物)和空白对照组(培养液中只有等量的药物，无细胞)，每个组也设4个复孔，药物作用48h。培养结束前4h加入10μL MTT(5mg/ml PBS)，继续培养4h后，倾去培养液，加入DMSO 0.15ml，平板震荡器振荡5min，使结晶物充分溶解，空白对照组调零，用酶标仪以550nm/655nm双波长测定去除本底光吸收值后的吸光度(A)值，以Bliss法分别计算各化合物对各种癌细胞的IC50值，所有实验重复3次。IC50值结果如下
以下为已经测定的具有抗肿瘤活性金属配合物的细胞抑制浓度(IC50值)列表IC50(μg/mL)即为肿瘤细胞抑制率达到50％时所需的配合物溶液浓度，单位μg/mL。
(1)肿瘤细胞受试体系一(KB、KBV200、MDA-MB-231分别为口腔上皮癌细胞株、口腔上皮癌耐长春新碱株和乳腺癌细胞株)
(2)肿瘤细胞受试体系二
(3)肿瘤细胞受试体系三(SGC-7901为人类胃癌细胞株，hela细胞为人类宫颈癌细胞株，cne-1和cne-2为人类鼻咽癌细胞株，skov3为卵巢癌紫杉醇耐药株)
权利要求
1.以鹅掌楸碱为配体的金属配合物，如式(I) 其中，M代表某种金属元素，选自元素周期表的过渡金属或主族金属。
2.根据权利要求1所述的以鹅掌楸碱为配体的金属配合物，其特征在于所述过渡金属为Pt(II)、Pt(IV)、Ag(I)、Au(I)、Au(III)、Ru(II)、Pd(II)、Ti(IV)、Mo(0)、Co(III)、Mn(II)、Fe(II)、Co(II)、Ni(II)、Cu(II)、Zn(II)。
3.根据权利要求2所述的以鹅掌楸碱为配体的金属配合物，其特征在于所述过渡金属为Pt(II)、Pt(IV)、Ag(I)、Au(III)、Ru(II)、Pd(II)、Ti(IV)、Mo(0)、Co(II)、Mn(II)、Fe(II)、Zn(II)、Cu(II)。
4.根据权利要求3所述的以鹅掌楸碱为配体的金属配合物，其特征在于所述过渡金属为Pt(II)、Pt(IV)、Ag(I)、 Au(III)、Ti(IV)、Mo(0)、Zn(II)、Cu(II)。
5.根据权利要求1所述的以鹅掌楸碱为配体的金属配合物，其特征在于所述主族金属为Ga(III)、Sn(II)、Sn(IV)、Mg(II)、Ca(II)。
6.根据权利要求5所述的以鹅掌楸碱为配体的金属配合物，其特征在于所述主族金属为Sn(IV)。
7.权利要求1～6所述的以鹅掌楸碱为配体的金属配合物的制备方法，其步骤如下1)将摩尔量比为1∶1～3的金属盐和鹅掌楸碱配体溶解于极性溶剂中；2)所得的溶液在20～100℃下进行反应；3)将反应后溶液进行过滤，取溶液的沉淀进行提纯、干燥，得到相应的金属配合物。
8.权利要求1～6所述的以鹅掌楸碱为配体的金属配合物的制备方法，其步骤如下1)取摩尔量比为1∶1～3的金属盐和鹅掌楸碱配体置于极性溶剂中；2)将所得的混合溶液置于60～150℃、真空条件下进行反应；3)反应后除去溶剂，将所得的固体产物提纯、干燥，得到相应的金属配合物。
9.权利要求2～6所述的以鹅掌楸碱为配体的金属配合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
全文摘要
本发明涉及以鹅掌楸碱为配体的金属配合物及其制备方法，以鹅掌楸碱为配体的金属配合物，如式(I)，M为某种金属元素，选自元素周期表的过渡金属或主族金属。以鹅掌楸碱为配体的配合物制备方法为取摩尔量比1∶1～3的金属盐和鹅掌楸碱配体溶解于极性溶剂中；所得溶液在20～100℃反应；反应后溶液过滤，取溶液的沉淀提纯、干燥，得到金属配合物。制备方法也可为取摩尔量比1∶1～3的金属盐和鹅掌楸碱配体置于极性溶剂中；所得混合溶液置于60～150℃、真空条件反应；反应后除去溶剂，所得固体产物提纯、干燥，得到金属配合物。所得多种配合物具有比鹅掌楸碱配体更为显著的抗肿瘤活性，具有很高药用价值，可用于各种抗肿瘤药物的制备。
文档编号C07D491/056GK101020699SQ200610020319
公开日2007年8月22日 申请日期2006年2月16日 优先权日2006年2月16日
发明者陈振锋, 梁宏, 刘延成, 王恒山, 刘华钢, 杨斌 申请人:广西师范大学