专利名称：L-bmaa盐酸盐的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种L-BMAA盐酸盐的合成方法，属于生物医药领域。
背景技术：
目前，关岛型肌萎缩性侧索硬化-帕金征群痴呆综合症(ALS/PDC)在全球范围内逐渐蔓延，发病率呈上升趋势，与此同时，蓝藻水华在世界范围内频繁爆发，对人类健康的威胁受到越来越多的关注。L-BMAA · 2HC1化学名称为(S)_2_氨基_3_(甲胺基)丙酸盐酸盐，结构式如下
XOOH
V H
HH-其为一种神经毒素，广泛存在于蓝藻中，可以用于研究ALS/PDC的形成机制以及水环境中BMAA对人类健康的影响。已经公开的 0. S.，9，58-63，1998，Organic Syntheses, Coll. Vol. 9, p. 58 (1998)； Tetrahedron Lett. 1994,35,7605-7608 报道的 L-BMAA 的合成方法如下
HO
ΗΝ、
CO2H
、Cbz
HN、Cbz
ΗΝ、
vCbz
CrH,
V
NH
CO2HHCI
NH, 2HCI 但收率较低，总收率为，而且由于其中内酯产物不稳定，且需要柱层析，收率会降低很多，这就导致不能中试放大及生产。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种LBMAA收率高，工艺简单且能够进行中试放大及大生产的L-BMAA盐酸盐的合成方法。为解决上述技术问题，本发明是这样实现的L-BMAA盐酸盐的合成方法，原理如下
权利要求
1. L-BMAA盐酸盐的合成方法，其特征在于按下式反应
2.根据权利要求1所述的L-BMAA盐酸盐的合成方法，其特征在于步骤(1)中二乙酰碘苯的摩尔量为L-苄氧羰基天冬酰的1-1. 5倍；反应温度为20°C -30 °C ；反应时间为12小时。
3.根据权利要求1所述的L-BMAA盐酸盐的合成方法，其特征在于步骤(1)中二乙酰碘苯的摩尔量为L-苄氧羰基天冬酰的1. 3倍，反应温度为25°C ；反应时间为12小时。
4.根据权利要求1所述的L-BMAA盐酸盐的合成方法，其特征在于步骤(2)、(3)的还原反应中所用还原剂为硼氢化钠，醋酸硼氢化钠，氰基硼氢化钠之一；所用反应溶剂为甲醇、 乙醇之一或者四氢呋喃与甲醇(V: V=I 1)的混合溶剂。
5.根据权利要求4所述的L-BMAA盐酸盐的合成方法，其特征在于步骤(2)的还原剂为硼氢化钠；反应溶剂为甲醇。
6.根据权利要求1所述的L-BMAA盐酸盐的合成方法，其特征在于步骤(4)中钯碳催化剂的质量为步骤(4)获得的产物的5wt%-20wt% ；反应压力为1-5个大气压，反应温度为 15-40 "C。
7.根据权利要求1所述的L-BMAA盐酸盐的合成方法，其特征在于步骤(4)中钯碳催化剂的质量为步骤(4)获得的产物的十分之一；反应压力为1个大气压；反应温度为25°C。
8.根据权利要求1所述的L-BMAA盐酸盐的合成方法，其特征在于所述的步骤(5)中盐酸的摩尔浓度为3mol/L-12mol/L。
9.根据权利要求1所述的L-BMAA盐酸盐的合成方法，其特征在于所述的步骤(5)中盐酸的摩尔浓度为6摩尔/升。
全文摘要
本发明涉及一种L-BMAA盐酸盐的合成方法，其特征在于包括以下步骤(1)L-苄氧羰基天冬酰在二乙酰碘苯作用下发生霍夫曼降解得到少一个碳原子的2，3-二氨基丙酸；(2)将步骤(1)获得的产物与苯甲醛进行还原氨化得到苄基保护的化合物；(3)将步骤(2)获得的产物与甲醛水溶液进行还原氨化得到其甲基取代衍生物；(4)将步骤(3)获得的产物在钯碳催化剂的作用下催化氢化，同时脱去苄基保护基和苄氧羰基保护基，得到游离的氨基酸；(5)步骤(4)获得的产物经过盐酸酸化得到L-BMAA盐酸盐。本发明工艺流程操作简便，各步中间体及终产品都不需要额外的步骤进行纯化，五步反应总收率超过了50%，且原料来源广泛，价格低廉，适合大规模工业化生产。
文档编号C07C229/26GK102234240SQ201110115779
公开日2011年11月9日 申请日期2011年5月5日 优先权日2011年5月5日
发明者吴君, 李晓军, 赖文, 陈雪松 申请人:江苏弘和药物研发有限公司