专利名称：脯氨酸衍生物的盐，其溶剂合物，及其生产方法
技术领域：
本发明涉及用作二肽基肽酶-IV(下文中称作DPP-IV)抑制剂的新的3-K2S， 4S)-4-[4-(3-甲基-1-苯基-IH-吡唑-5-基)哌嗪-1-基]吡咯烷-2-基羰基}噻唑烷的盐，及其溶剂合物。
背景技术：
DPP-IV抑制剂抑制血浆中胰高血糖素样肽-1(在下文中称为GLP-1)的失活，并且加强它们的肠降血糖素作用。因此，它们作为用于糖尿病等的治疗药物是有用的，并且在研究与开发之下作为用于治疗糖尿病、特别是2型糖尿病的潜在有效的药物(见，专利参考文献1至6，非专利参考文献1)。已经报道了一系列化合物作为有用的噻唑烷衍生物。(见，专利参考文献7)。在该参考文献中描述的实施例化合物中，3- {(2S, 4S) -4-[4- (3-甲基-1-苯基-IH-吡唑-5-基) 哌嗪-1-基]吡咯烷-2-基羰基}噻唑烷是值得注意的(在下文中称为化合物I)。虽然以3盐酸盐的形式描述了化合物I，但是该盐具有来自稳定性和吸湿性方面的药物学上不理想的性质，并且已经发现具有再现性的相同形式的生产是困难的。特别地，为了满足药物产品开发中的管理要求，某些品质的化合物需要具有再现性地生产。因此，在化合物I的3 盐酸盐中观察的这些性质被认为不利于药物产品的开发。而且，虽然该参考文献(专利参考文献7)公开了“化合物I”的特定盐及其它噻唑烷衍生物作为实施例化合物，但是没有发现关于任何实施例化合物的多晶型晶体的讨论。物质结晶成两个或更多种类的晶体结构的能力被称为同质多晶，并且单独的晶形被称作多晶型晶体。单一化合物的多种多晶型晶体有时显示完全不同的保存稳定性、溶解度等性质。这样的性质差异可以导致作用效果中的差异。鉴于这样的差异，单独多晶型晶体和多晶型晶体的混合物的研究对于药物产品的开发是特别有用的。取决于命名法，存在多晶型晶体的多种符号，诸如A形、B形、I形、II形、α形、β 形等。在这些符号中，可以使用“型(Type)”(Α型等)代替“形(Form)，，。在任何情况下， 使用两种符号意思相同。然而，并不总是易于发现某一化合物的多种多晶型晶体。一旦知道特定的多晶型晶体存在并且认为其特征是优选的，则工作者需要发现一种方法以便大量地恒定提供作为单晶的多晶型晶体。建立提供某一多晶型晶体的单晶或基本上是单晶的方法不是容易的， 并且需要深入细致的研究。专利参考文献1 :W097/040832专利参考文献2 :W098/019998
专利参考文献3 :US Patent No. 5939560专利参考文献4 :W001/055105专利参考文献5 :W002/002560专利参考文献6 :W002/062764专利参考文献7 :W002/014271非专利参考文献1 J. Med. Chem.，47 (17)，4135-4141 (2004)
发明内容
关于化合物I，本发明的问题是发现在稳定性、溶解度、吸湿性、生物利用度等方面具有优越性质的化合物，以及提供生产它们的方法，所述性质是为了生产药物产品和可重现的晶体结构所需的。本发明人已经制备了化合物I与一元、二元和三元酸的盐，特征在于单独盐的晶体及其溶剂合物，并且发现具有在稳定性和吸湿性方面优选性质的化合物I的新盐。他们还进行了深入细致的研究并且发现本发明的新盐的稳定的工业生产方法，其导致本发明的完成。因此，本发明的要点在于下列(1)至(33)的盐、其溶剂合物、及其生产方法。(l)3-{(2S，4S)-4-[4_(3-甲基-1-苯基-IH-吡唑-5-基)哌嗪基]吡咯烷-2-基羰基}噻唑烷与有机的或无机的一元、二元或三元酸的盐，或其溶剂合物。(2)上述(1)的盐，其中所述有机或无机的一元酸是盐酸、氢溴酸、硝酸、甲磺酸 (mesyl acid)、甲苯磺酸(tosyl acid)、苯磺酸、盐酸、萘磺酸、萘_2_磺酸、没食子酸 (gallic acid)或樟脑磺酸，或其溶剂合物，如果当所述一元酸是盐酸时，则所述盐应当是2 或2. 5盐酸盐。(3)上述(1)的盐，其中所述有机或无机二元酸是延胡索酸、马来酸、硫酸、琥珀酸、L-酒石酸、乙二磺酸或柠檬酸，或其溶剂合物。(4)上述(1)的盐，其中所述有机或无机三元酸是磷酸，或其溶剂合物。(5)上述(1)的盐，所述盐是与2.0氢溴酸、2. 5氢溴酸、2马来酸、2甲苯磺酸、2苯磺酸、2盐酸、2. 5盐酸、2萘-1-磺酸、2萘-2-磺酸、2樟脑磺酸、延胡索酸、硫酸、琥珀酸、 L-酒石酸或柠檬酸的盐，或其溶剂合物。(6)上述(5)的盐，所述盐是与2.0氢溴酸、2. 5氢溴酸、2马来酸、2甲苯磺酸、2. 5 盐酸、2萘-1-磺酸、2甲磺酸、3甲磺酸或2萘-2-磺酸的盐，或其溶剂合物。(7) 3-{(2S，4S)-4-[4-(3-甲基-1-苯基-IH-吡唑-5-基)哌嗪基]吡咯烷-2-基羰基}噻唑烷与一元酸的的盐，所述盐在环境温度下在水中具有7mg/mL至2g/mL 的溶解度，或其溶剂合物。(8)上述(7)的盐，所述盐在水中在37°C具有不小于20mg/mL的溶解度，或其溶剂合物。(9)上述(7)的盐，所述盐在pH 9至12在水中具有7mg/mL的溶解度，或其溶剂合物。(10)上述(1)的盐，当在25°C测量时，所述盐显示不多于6%的吸湿性，或其溶剂合物。
(11)上述(10)的盐，当在25°C在0%至50%范围内的相对湿度测量时，所述盐显示5 %的吸湿性，或其溶剂合物。(12)上述(10)的盐，当在25°C在5%至90%范围内的相对湿度测量时，所述盐显示2%的吸湿性，或其溶剂合物。(13)上述(10)至(12)任一项的盐，所述盐是与上述(2)中的一元酸的盐，或其溶剂合物。(14) 3-{(2S，4S)-4-[4-(3-甲基-1-苯基-IH-吡唑-5-基)哌嗪基]吡咯烷-2-基羰基}噻唑烷2. 5氢溴酸盐，或其溶剂合物。(15)上述(14)的盐，所述盐在粉末X-射线衍射图样中在由2 θ为5. 4°、13.4° 和14. 4° (各自士 0.2° )表示的衍射角具有峰，或其水合物。(16)上述(15)的水合物，所述水合物是1. 0至2. 0水合物。(17)上述(14)的盐，所述盐在粉末X-射线衍射图样中在由2 θ为5. 4°、13.4°、 14.4°、22.6°和沈.5° (各自士 0.2° )表示的衍射角具有峰，或其水合物。(18)上述(17)的水合物，所述水合物是1. 0至2. 0水合物。(19)上述(14)的盐，所述盐显示如
图1中所说明的粉末X-射线衍射图样，或其水合物。(20)3-K2S，4S)-444-(3-甲基-1-苯基-IH-吡唑-5-基)哌嗪基]吡咯烷-2-基羰基}噻唑烷2. 0氢溴酸盐，或其溶剂合物。(21)上述00)的盐的水合物，所述盐的水合物在粉末X-射线衍射图样中在由 2 θ为5. 7°、7.7° ,11. 3° ,16. 2°和17. 0° (各自士0.2° )表示的衍射角具有峰。(22)上述00)的盐的水合物，所述盐的水合物在粉末X-射线衍射图样中在由 2 θ为5. 2°、10.4° ,19. 1°、19.8°和20. 7° (各自士0. 2° )表示的衍射角具有峰。(23)上述00)的盐的水合物，所述盐的水合物在粉末X-射线衍射图样中在由 2 θ为5. 5°、13.4° ,14. 3°、21· 4°和洸· 7° (各自士0. 2° )表示的衍射角具有峰。(24)上述00)的盐的水合物，所述盐的水合物显示如图2中所说明的粉末X-射线衍射图样。(25)上述00)的盐的水合物，所述盐的水合物显示如图3中所说明的粉末X-射线衍射图样。(26)上述00)的盐的水合物，所述盐的水合物显示如图4中所说明的粉末X-射线衍射图样。(27)生产 3-{(2S，4S)-4-[4_(3-甲基-1-苯基-IH-吡唑-5-基)哌嗪基] 吡咯烷-2-基羰基}噻唑烷2. 5氢溴酸盐或其溶剂合物的方法，所述方法包含用氢溴酸从 3-{(2S，4S)-l-(l，1- 二甲基乙氧基羰基)-444-(3-甲基-1-苯基-IH-吡唑-5-基)哌嗪-1-基]吡咯烷-2-基羰基}噻唑烷消除1，1_ 二甲基乙氧基羰基，并同时形成盐。(28)生产 3-{(2S，4S)-4-[4_(3-甲基-1-苯基-IH-吡唑-5-基)哌嗪基] 吡咯烷-2-基羰基}噻唑烷2. 5氢溴酸盐或其溶剂合物的方法，所述方法包含将3-K2S， 4S)-4-[4-(3-甲基-1-苯基-IH-吡唑-5-基)哌嗪-1-基]吡咯烷-2-基羰基}噻唑烷 2. 5氢溴酸盐从可接受的溶剂结晶。(29)上述08)的方法，其中所述可接受的溶剂是水，和/或选自归入“残留溶剂Q3C的ICH准则”中的容许每日暴露量(“PDE”)为IOmg/天以上的溶剂的溶剂。(30)上述08)的方法，其中所述可接受的溶剂是水，和/或选自归入“残留溶剂 Q3C的ICH准则”类别3的溶剂的溶剂。(31)上述08)的方法，其中所述可接受的溶剂是选自乙醇、1-丙醇、2-丙醇、乙酸乙酯和丙酮溶剂。(32)上述08)的方法，其中所述可接受的溶剂是乙醇和/或水。(33) 3-{(2S，4S)-4-[4-(3-甲基-1-苯基-IH-吡唑-5-基)哌嗪基]吡咯烷-2-基羰基}噻唑烷2. 5氢溴酸盐的1. O至2. O水合物。发明效果化合物I的盐，其溶剂合物及其新的多晶型晶体具有选自改进的稳定性、改进的吸湿性(潮解性)、从溶剂迅速离析作用和容易的制剂生产的一种或多种性质，其促进化合物I作为药物产品的开发。附图简述图1显示实施例4的标题化合物的粉末X-射线衍射的测量结果，其中Y轴显示衍射强度并且横坐标轴显示衍射角O θ )。图2显示实施例5，⑴的标题化合物的粉末X-射线衍射的测量结果，其中Y轴显示衍射强度并且横坐标轴显示衍射角O θ )。图3显示实施例5，⑵的标题化合物的粉末X-射线衍射的测量结果，其中Y轴显示衍射强度并且横坐标轴显示衍射角O θ )。图4显示实施例5，(3)的标题化合物的粉末X-射线衍射的测量结果，其中Y轴显示衍射强度并且横坐标轴显示衍射角O θ )。图5显示实施例3的标题化合物吸湿性的测量结果，其中-〇-标绘所述化合物在横坐标轴的湿度处的水吸收，并且-·-标绘所述化合物在横坐标轴的湿度处的水解吸。实施本发明的最佳方式3-{^25，45)-4-[4-(3-甲基-1-苯基_1!1-吡唑-5-基)哌嗪基]吡咯烷 _2_基
羰基}噻唑烷(化合物I)显示在下面。 可以根据作为WO 02/14271实施例222描述的合成法生产化合物I的3盐酸盐。 可以利用适合的碱将该化合物转化成游离碱。作为要使用的碱，可以提到碱金属或碱土金属碳酸盐(碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾等)，碱金属或碱土金属氢氧化物(氢氧化钠、氢氧化钾等)等。
例如，通过将实施例222的化合物添加到上述任何碱的水溶液，并且用烃溶剂 (苯、甲苯等)、卤代烃溶剂(二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳等)、乙酸乙酯等萃取所述混合物，可以获得化合物I。而且，根据下列方案还可以生产化合物I的2. 5氢溴酸盐。
权利要求
1.3-{(2S,4S) -4-[4-(3-甲基-1-苯基-IH-吡唑-5-基)哌嗪基]吡咯烷_2_基羰基}噻唑烷与有机的或无机的一元、二元或三元酸的盐，或其溶剂合物。
2.权利要求1的盐，其中所述有机或无机的一元、二元或三元酸是盐酸、硝酸、甲磺酸、 甲苯磺酸、苯磺酸、萘-1-磺酸、萘-2-磺酸、没食子酸或樟脑磺酸，或其水合物，如果当所述一元、二元或三元酸是盐酸时，则所述盐应当是2或2. 5盐酸盐。
3.权利要求1的盐，其中所述有机或无机一元、二元或三元酸是延胡索酸、马来酸、硫酸、琥珀酸、L-酒石酸、乙二磺酸或柠檬酸，或其水合物。
4.权利要求1的盐，其中所述有机或无机一元、二元或三元酸是磷酸，或其水合物。
5.权利要求1的盐，所述盐是与2马来酸、2甲苯磺酸、2苯磺酸、2盐酸、2.5盐酸、2 萘-1-磺酸、2萘-2-磺酸、2 (+)-樟脑磺酸、2 (-)-樟脑磺酸、延胡索酸、硫酸、琥珀酸、L-酒石酸或柠檬酸的盐，或其水合物。
6.权利要求1的盐，所述盐是与2马来酸、2甲苯磺酸、2.5盐酸、2萘-1-磺酸、2甲磺酸、3甲磺酸或2萘-2-磺酸的盐，或其水合物。
全文摘要
本发明提供用作二肽基肽酶-IV抑制剂的3-{(2S，4S)-4-[4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪-1-基]吡咯烷-2-基羰基}噻唑烷(化合物I)，其具有优异的稳定性和吸湿性性质，和可重现的晶体结构，并且提供其生产方法。
文档编号C07D417/14GK102372705SQ20111030358
公开日2012年3月14日 申请日期2006年2月17日 优先权日2005年2月18日
发明者上森悟, 上田直子, 吉田知弘, 坂下弘, 堤内玲子, 桐原伸治, 赤星文彦 申请人:田边三菱制药株式会社