专利名称：阿伐他汀中间体(3r,5s)-7-氨基-3，5-o-异丙叉-3，5-二羟基庚酸叔丁酯的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种手性药物中间体的制备方法，尤其涉及阿伐他汀中间体(3R， 5S) -7-氨基-3，5-0-异丙叉-3，5- 二羟基庚酸叔丁酯的制备方法，属于医药化工领域。
背景技术：
他汀类药物是目前世界上十分畅销的调血脂药物，是一类羟甲戊二酰辅酶 A(HMG-CoA)还原酶抑制剂。心血管疾病分子水平的研究表明，HMG-CoA还原酶是胆固醇生物合成的限速酶，影响此酶合成或功能表达的因素能有效抑制胆固醇的合成。他汀类药物正是通过抑制HMG-CoA还原酶与底物的结合来抑制胆固醇的合成。同时，他汀类药物还可以降低低密度脂蛋白和甘油三酯、升高高密度脂蛋白，从而对动脉粥样硬化和冠心病的防治有重要意义。虽然目前国内调血脂药市场仍以辛伐他汀为主，然而，阿伐他汀因其适应症更广、耐受性和安全性更好已经引起国内各制药企业的广泛关注。因而开展阿伐他汀及其中间体合成工艺的探索和改进具有重要意义。(3R，5S)-7_氨基-3，5-0-异丙叉-3，5-二羟基庚酸叔丁酯是合成阿伐他汀侧链的
重要中间体，其化学结构为
权利要求
1.一种阿伐他汀中间体(3R，5S)-7-氨基-3，5-0-异丙叉-3，5-二羟基庚酸叔丁酯的制备方法，其特征在于该方法包括以下步骤(1)(S)-环氧氯丙烷与硝基甲烷在催化剂的作用下发生开环反应，反应温度为0 50°C，反应完全后减压脱除未反应的硝基甲烷，制得1-氯-4硝基-(S)-2- 丁醇；(2)将步骤⑴所得的1-氯-4硝基-(S)-2-丁醇溶于乙醇的水溶液，然后与氰化钠溶液在0 80°C温度下发生氰代反应，反应完全后加入有机溶剂二氯甲烷萃取，回收有机层， 减压精馏，制得( -3-羟基-5硝基-戊腈；(3)在溴乙酸叔丁酯的四氢呋喃溶液中加入锌粉，在20 50°C下反应得到溴乙酸叔丁酯锌试剂；(4)在0 50°C温度下，将步骤(2)所得的(S)-3-羟基-5硝基-戊腈滴加到步骤(3) 制得的溴乙酸叔丁酯锌试剂中，发生氰解反应，反应完全后调节PH值至3 4，加入乙酸乙酯萃取，回收有机层，脱除溶剂后减压精馏，制得7-硝基-5-羟基-3-羰基-庚酸叔丁酯；(5)将步骤(4)制得的7-硝基-5-羟基-3-羰基-庚酸叔丁酯溶于四氢呋喃和甲醇的混合溶液，在-50 -80°C的温度下缓慢加入硼氢化钠，调节pH至5 6，加乙酸乙酯萃取， 回收有机层浓缩至无物质继续挥发，制得7-硝基-3，5- 二羟基-庚酸叔丁酯；(6)将步骤(5)制得的7-硝基-3，5-二羟基-庚酸叔丁酯与2，2-二甲氧基丙烷、丙酮、甲磺酸在10 50°C条件下反应，反应完全后调节pH至中性，加入乙酸乙酯萃取，回收有机层，有机层减压浓缩至无物质继续挥发，制得7-硝基-3，5-0-异丙叉-3，5- 二羟基庚酸叔丁酯；(7)将步骤(6)制得的7-硝基-3，5-0-异丙叉-3，5-二羟基庚酸叔丁酯溶于甲醇，添加雷尼镍催化剂，通入0. 氢气还原，过滤雷尼镍催化剂，滤液减压浓缩脱除溶剂，然后加入甲苯萃取，回收有机层浓缩至无气体继续挥发、减压蒸馏后，制得(3R，5S)-7-氨基-3， 5-0-异丙叉-3，5- 二羟基庚酸叔丁酯。
2.根据权利要求1所述的阿伐他汀中间体(3札5幻-7-氨基-3，5-0-异丙叉-3，5-二羟基庚酸叔丁酯的制备方法，其特征在于所述步骤(1)的催化剂为三氟化硼和氯化氢中的一种，反应温度优选为20 50°C，制得的1-氯-4硝基-( -2- 丁醇为淡黄色油状液体。
3.根据权利要求1所述的阿伐他汀中间体(3札5幻-7-氨基-3，5-0-异丙叉-3，5-二羟基庚酸叔丁酯的制备方法，其特征在于所述步骤O)中所用的乙醇的水溶液中乙醇与水的体积比为醇)V(水)=2 5。
4.根据权利要求1所述的阿伐他汀中间体(3R，5S)-7-氨基-3，5-0-异丙叉-3，5-二羟基庚酸叔丁酯的制备方法，其特征在于所述步骤( 氰代反应的反应温度优选为20°C 80 "C。
5.根据权利要求1所述的阿伐他汀中间体(3札5幻-7-氨基-3，5-0-异丙叉-3，5-二羟基庚酸叔丁酯的制备方法，其特征在于所述步骤( 制得的(S)-3-羟基-5硝基-戊腈为无色油状液体，其收率为80% 95%。
6.根据权利要求1所述的阿伐他汀中间体(3札5幻-7-氨基-3，5-0-异丙叉-3，5-二羟基庚酸叔丁酯的制备方法，其特征在于所述步骤(4)氰解反应的反应时间为3 48h。
7.根据权利要求1所述的阿伐他汀中间体(3札5幻-7-氨基-3，5-0-异丙叉-3，5-二羟基庚酸叔丁酯的制备方法，其特征在于所述步骤(4)制得的的7-硝基-5-羟基-3-羰基-庚酸叔丁酯为无色油状液体。
8.根据权利要求1所述的阿伐他汀中间体(3札5幻-7-氨基-3，5-0-异丙叉-3，5-二羟基庚酸叔丁酯的制备方法，其特征在于所述步骤( 制得的7-硝基-3，5-二羟基-庚酸叔丁酯为淡黄色油状液体。
9.根据权利要求1所述的阿伐他汀中间体(3札5幻-7-氨基-3，5-0-异丙叉-3，5-二羟基庚酸叔丁酯的制备方法，其特征在于所述步骤(6)制得的7-硝基-3，5-0-异丙叉-3， 5- 二羟基庚酸叔丁酯为白色化合物。
10.根据权利要求1所述的阿伐他汀中间体(3札5幻-7-氨基-3，5-0-异丙叉-3， 5-二羟基庚酸叔丁酯的制备方法，其特征在于所述步骤(7)制得的(3R，5S)-7-氨基-3， 5-0-异丙叉-3，5- 二羟基庚酸叔丁酯为淡红色油状液体。
全文摘要
阿伐他汀中间体(3R，5S)-7-氨基-3，5-O-异丙叉-3，5-二羟基庚酸叔丁酯的制备方法先由(S)-环氧氯丙烷与硝基甲烷反应生成1-氯-4硝基-(S)-2-丁醇，再与氰化钠反应制得(S)-3-羟基-5硝基-戊腈，将产物滴加到溴乙酸叔丁酯锌试剂中，生成7-硝基-5-羟基-3-羰基-庚酸叔丁酯，然后与硼氢化钠反应生成7-硝基-3，5-二羟基-庚酸叔丁酯，再与2，2-二甲氧基丙烷、丙酮、甲磺酸反应制得7-硝基-3，5-O-异丙叉-3，5-二羟基庚酸叔丁酯，由氢还原制得(3R，5S)-7-氨基-3，5-O-异丙叉-3，5-二羟基庚酸叔丁酯。制得产品的收率为80％～86％，纯度≥99.0％。
文档编号C07D319/06GK102391243SQ201110314869
公开日2012年3月28日 申请日期2011年10月17日 优先权日2011年10月17日
发明者何年兵, 熊绪杰, 熊进军 申请人:黄冈华阳药业有限公司, 黄冈师范学院