专利名称：用于疾病治疗的组胺受体的杂环抑制剂的制作方法
用于疾病治疗的组胺受体的杂环抑制剂本申请要求2010年3月10日提交的第61/312，615号美国临时专利申请的权益，该申请的公开内容据此以引用的方式并入，就如同将其整体写入本文。本文公开的是新的杂环化合物和组合物以及它们作为治疗疾病的药物的应用。还提供了抑制人或动物受试者中的组胺受体活性的方法，用于治疗过敏性疾病、炎症、哮喘、鼻炎、慢性阻塞性肺病、結膜炎、类风湿性关节炎以及一般性和局部性瘙痒。组胺作为低分子量的生物胺，是正常及病理生理学的有效化学调节剂。组胺的作用是作为免疫和炎性反应中的分泌信号以及神经递质。组胺的功能是通过4种不同的细胞表面受体(H1R. H2R、H3R和H4R)介导的。组胺受体在表达、信号转导、功能和组胺亲和力方面各不相同，并因此具有不同的潜在治疗应用(Zhang M>Thurmond RL和Dunford PJ Phar·macology&Therapeutics. 2007)。所有4种组胺受体均为G蛋白偶联受体(GPCR)。经组胺或其它激动剂结合，它们通过不同的异源三聚体G蛋白激活不同的信号转导途径。H1R偶联于G蛋白的Gq家族，其主要的信号级联诱导细胞内储备中的第二信使钙动员，接着是多种下游效应。H1R还可以增加环GMP(cGMP)的产生并激活NFkB，后者是ー种有效的炎症的正转录调节子。H2R偶联于G蛋白的Gs家族，并通过刺激腺苷酸环化酶来增加环AMP(cAMP)形成，虽然其还可以在ー些细胞类型中诱导钙动员。H3R通过Gi/()蛋白介导其功能，并通过抑制腺苷酸环化酶来减少cAMP形成。像其它Gi/()偶联受体一祥，H3R也激活丝裂原活化蛋白/胞外信号调节蛋白(MAP/ERK)激酶途径。还显示H4R偶联于Gi/()蛋白，且正规抑制cAMP形成和MAP激酶活化。然而，在某些细胞类型中，H4R还偶联于钙动员。事实上，肥大细胞中的H4R信号转导主要通过钙动员，对cAMP形成影响很小至没有影响。H1R表达于许多细胞类型中，包括内皮细胞、大多数平滑肌细胞、心肌、中枢神经系统(CNS)神经元和淋巴细胞。H1R信号转导引起平滑肌收缩(包括支气管收縮)、血管舒张和增强的血管通透性、过敏及其它即发性过敏反应的特征。在CNS中，H1R活化与不眠有夫。其活化还与皮肤和粘膜组织中的瘙痒和伤害感受有夫。多年来，H1R拮抗剂的抗过敏及抗炎活性已被用于治疗急性和慢性过敏病症及其它组胺介导的病变，如发痒和荨麻疹。H2R的表达类似于H1R,并且也可见于胃壁细胞和嗜中性粒细胞。H2R因其在胃酸分泌中的核心作用而最为人知，但也已有报导其涉及增强的血管通透性及呼吸道粘液产生。H2R的拮抗剂广泛用于治疗消化性溃疡和胃食管反流病。这些药物还广泛地用于降低与住院病人环境中的严重上GI溃疡和GI应激相关的胃肠(GI)出血的危险。H3R主要见于支配心脏、支气管和GI组织的CNS及周围神经。H3R信号转导调节多种神经递质的释放，如こ酰胆碱、多巴胺、血清素和组胺本身(其中其作为CNS自受体)。在CNS中，H3R參与认知、记忆、睡眠及摄食行为的过程。H3R拮抗剂可潜在地用于治疗认知障碍(如阿尔滋海默症)、睡眠及不眠病症、注意力障碍和代谢病症(特别是与肥胖有关的)。在20世纪90年代初预测了 H4R的存在，但直到2000年才报导其通过多组的克隆。与其它的组胺受体相反，H4R在骨髄中及对某些类型的造血细胞具有独特选择性的表达模式。H4R信号转导调节肥大细胞、嗜酸性粒细胞、树突细胞和T细胞亚型的功能。H4R似乎控制这些细胞的多种行为，如活化、迁移及细胞因子和趋化因子的产生(Zhang M, ThurmondRL 和 Dunford PJ Pharmacology&Therapeutics. 2007)。4种已知的组胺受体中，H1R, H2R和H4R已清楚地显示出影响炎症及其它免疫反应，并且是建议的用于治疗免疫及炎症性病症的治疗靶标(Jutel等，2002 ；Akdis&Simons,2006)。H1R是第一个描述的组胺受体，并且靶向这ー受体的配体最初开发于20世纪30年代，并在20世纪40年代得到广泛的使用。目前批准使用的常见H1R拮抗剂药物包括全身性药剂，如苯海拉明(苯那君，也局部使用)、西替利嗪(Zyrtec)、非索芬那定(Allegra)、氯雷他定(Claritin)和地氯雷他定(Clarinex),以及局部药剂，如奥洛他定(Patanol、Pataday、Patanase)、酮替芬、氮卓斯汀(Optivar, Astelin)和依匹斯汀(Elestat)。传统的用途已包括过敏性疾病和反应(如哮喘、鼻炎及其它慢性阻塞性肺病)、眼病(如过敏性結膜炎)以及不同病因的瘙痒。然而，H1受体拮抗剂作为治疗其中组胺为重要介体的疾病的治疗剂具有某些缺点。首先，它们往往只有中等效果，并且使过敏症状减少仅40%至50%。特别地，H1受体拮抗剂(特别是全身性药剂)对缓解鼻塞来说效果甚微至没有效果。在过敏性哮喘中，尽管事实上组胺水平在呼吸道和在血浆中迅速増加(与疾病的严重程度相关)，但H1受体拮抗剂作为治疗策略在很大程度上已经失败，虽然与攻击阶段相比，在引发阶段期间施用观察到了一些效果(Thurmond RL 等,Nat Rev Drug Discov, 2008, 7 :41-53)。此外，虽然 H1 受体拮抗剂针对与荨麻疹和昆虫叮咬相关的急性荨麻疹中和慢性特发性荨麻疹中的瘙痒的功效已得到较好的证实，但H1R拮抗剂在治疗与特应性皮炎相关的瘙痒方面几乎无效，仅有适度的功效来源于某些第一代化合物，可能是它们具有镇静性质的结果(Sharpe, G. R. &Shuster,
S.Br. I Dermatol. 1993，129 :575-9)。最后，除其它副作用外，穿越血_脑屏障的H1R拮抗剂引起的镇静限制了许多H1R拮抗剂对疾病的功效，否则它们对所述疾病将是有效的。这些缺点使得应该用其它药剂代替或补充H1R拮抗剂。因此，关注点集中在新近发现的作为治疗靶标的H4受体。鉴于H4R能够调节嗜酸性粒细胞、肥大细胞、树突细胞和T细胞的细胞功能(M. Zhang等，Pharmacol Ther 2007)，很自然会推测到H4R可能涉及到各种炎症性疾病，并且H4R拮抗剂将具有治疗潜カ(Jutel等，2006)。事实上，体外和体内的证据均已表明H4R拮抗剂作为抗炎剂对炎症性肠病(IBD)具有功效(Sander LE等，Gut 2006 ；55 :498-504)。H4受体拮抗剂抑制体外和体内组胺诱导的肥大细胞和嗜酸性粒细胞的迁移，这ー发现增大了这类化合物降低经反复接触抗原而产生过敏性过度反应的可能性，肥大细胞和嗜酸性粒细胞均为过敏反应中的重要效应细胞，过敏性过度反应的特征是鼻粘膜和支气管粘膜中的肥大细胞及其它炎性细胞的数目増加(Fung-Leung WP 等，Curr Opin Inves Drugs, 2004 5:11 1174-1182)。与一些 H1R 拮抗剂相反，在哮喘的小鼠模型的过敏原攻击阶段期间给出的H4R拮抗剂与敏化期间给出的拮抗 剂同等有效(Thurmond RL 等，Nat Rev Drug Discov, 2008, 7 :41-53)。在两项近期的小鼠研究中有显示选择性的H4R激动剂诱导发痒，而这些反应及组胺的反应通过用H4R拮抗剂预处理而受到阻断。类似地，在H4受体缺乏的动物中，组胺或H4受体激动剂诱导的发痒显著弱化(Dunford, P. J.等，J.Allergy Clin. Immunol, 2007,119 :176-183)。Nakaya 等首先发现鼻组织中存在 H4R(Nakaya, M.等，Ann Otol Rhinol Laryngol, 2004,113 :552-557)。此夕卜，新近的发现表明，与正常的鼻粘膜相比时，取自慢性鼻窦炎(鼻和鼻腔感染)患者的人鼻息肉组织中的H4R水平显著提高。J6kilti等建议施用H4R拮抗剂可能会是治疗鼻息肉和慢性鼻窦炎的新途径。施用H4R拮抗剂可防止嗜酸性粒细胞由于受损细胞的趋化作用而向息肉组织积累(Jokuti, A.等，Cell Biol Int，2007，31 :1367)。虽然有关H4R在鼻炎中的作用的科学数据有限，但目前其为唯一的适应症，对该适应症而言，已报导H4R反向激动剂(CZC-13788)处于临床前开发期(Hale，R.A.等，Drug News Perspect，2007，20 :593-600)。目前的研究工作包括专注于H4R选择性药剂和针对双H1IVH4R药剂的替代途径。Johnson&Johnson已开发了良好表征的H4R拮抗剂JNJ-7777120,其选择性超过氏、H2和H3受体的1000倍，并且对人及若干非人物种等效。示例性H1RAl4R双药剂有待本文的时间公开，并且H1R与H4R拮抗作用的理想比例是有争议的新课题。尽管如此，经单ー药剂的双活性概念是有良好先例的，并且设计多活性配体是药物开发中的当前 课题(Morphy R 和 Rankovic Z, J Med Chem. 2005 ;48 (21) :6523-43)。另有报导已显示H4R拮抗剂或潜在地H1IVH4R双拮抗剂在诸如以下的治疗中的潜力代谢病症，如肥胖(Jorgensen E 等,Neuroendocrinology. 2007 ；86 (3) :210-4),血管或心血管疾病，如动脉粥样硬化(Tanihide A 等，TCM 2006:16(8) :280-4)，炎症和疼痛(Coruzzi G 等，Eur JPharmacol. 2007 Jun I ；563 (1-3) :240_4),类风湿性关节炎(Grzybowska-Kowalczyk A等，Inflamm Res. 2007 Apr ;56 Suppl I :S59_60)及其它炎性和自身免疫性疾病，包括全身性红斑狼疮(Zhang M、Thurmond RL 和 Dunford PJ, Pharmacology&Therapeutics. 2007)。很清楚的是，本领域中仍然需要改进的及各种各样用于治疗疾病的抗组胺药，并且具有H4R和/或H1RAl4R拮抗剂活性的化合物可满足此需求。据报导组胺通过作用于三种HR亚型(H1R, H3R和H4R)而牵涉到过敏性鼻炎。多年来，H1R拮抗剂(抗组胺药)的传统应用一直是治疗过敏性鼻炎。H1R拮抗剂缓解水肿和血管收缩，这两者均为该疾病的重要症状，但这些药物不影响根本的炎性反应。在发现H3R和H4R亚型后，对H1R拮抗剂在鼻炎中的传统作用已进行了重新评价。已有显示H3R激动剂(R)-a-甲基组胺可诱导鼻血管的扩张，并且可通过H3R拮抗剂/H4R激动剂clobenpropit来抵消这种影响(Taylor-Clark, T.等，Pulm Pharm Ther, 2008, 21 :455-460)。虽然不能排除H4R的作用，但鼻部去充血中的这种H3R拮抗剂介导机制已当然地引起了辉瑞公司的科学家的关注。最近启动了 II期临床试验的患者招募，用以测试H3R拮抗剂(PF-03654746，结构未公开)作为季节性过敏性鼻炎患者的新型鼻部去充血剂。GSK正在考察双靶方法，其目前正在招募患者以在I期临床试验中测试用于季节性过敏性鼻炎的全身性H1ZU拮抗剂(GSK835726，结构未公开)。最近已完成了用另ー种H^H3拮抗剂(GSK1004723，结构未公开)进行鼻内施用以治疗鼻炎的第二个I期试验。使用这些化合物使传统H1R拮抗剂的作用模式与通过H3R阻断增加的鼻部去充血的潜在临床益处相结合。在Schering-Plough进行的实验中已显示了 H1R和H3R的体内协同作用。鉴于H4R在过敏性鼻炎中的作用，也可以考虑其它潜在的治疗模式，如在同一分子中结合H1M4, H3/H4或甚至H1AVH4拮抗剂/反向激动剂活性。已经开发了新型化合物和药物组合物(已发现其中的ー些抑制组胺4型受体(H4R))连同合成和使用所述化合物的方法，包括通过施用所述化合物来治疗患者的组胺受体介导的疾病的方法。本文提供了结构式⑴的化合物或其盐，其中
权利要求
1. 一种结构式(I)的化合物
2.如权利要求I所述的化合物，其中X1-X7中至少两个是环杂原子。
3.如权利要求2所述的化合物，其中 XlN;X6 是 CR18 ;且 Y1和Y2各自独立地是键。
4.如权利要求3所述的化合物，其具有结构式(II)
5.如权利要求2所述的化合物，其中 X7 是 CR19 ； X6是N ;且 Y1和Y2各自独立地是键。
6.如权利要求5所述的化合物，其具有结构式(III)
7.如权利要求2所述的化合物，其中 X7 是 CR19 ；X6 是 CR18 ;且 Y1和Y2各自独立地是键。
8.如权利要求7所述的化合物，其具有结构式(IV)
9.如权利要求7所述的化合物，其中 X3 选自[C (R9) (R10)]和 NR11 ； Rltl选自不存在、氢和低级烷基；且 R18和R19独立地选自不存在、低级烷基和氢。
10.如权利要求9所述的化合物，其具有结构式(V)
11.如权利要求10所述的化合物，其中 R1选自苯基、单环4-至7-元杂环烷基、单环4-至7-元环烷基和单环5-至6-元杂芳基，它们中的任何一个可任选被取代； R2选自苯基、单环5-至7-元环烷基、单环5-至7-元杂环烷基和单环5-至6-元杂芳基，它们中的任何一个可任选被取代。
12.如权利要求11所述的化合物，其中R6、R8>R11、R12、R13和R14独立地选自不存在和氢。
13.如权利要求12所述的化合物，具有选自以下的结构
14.如权利要求13所述的化合物，其中R25选自氢和甲基。
15.如权利要求12所述的化合物，其中 X2 选自[C (R6) (R7)]和 NR8 ；X4 选自[C (R12) (R13)]和 NR14 ； R2选自单环5-至7-元杂环烷基、苯基和单环5-至6-元杂芳基，它们中的任何ー个可任选被取代；且 R18选自甲基和氢。
16.如权利要求15所述的化合物，其中R2选自苯基、呋喃、噻吩、吡咯、吡咯啉、吡咯烷、噁唑、噻唑、咪唑、吡唑、咪唑啉、咪唑烷、吡唑啉、吡唑烷、异噁唑、异噻唑、噁ニ唑、噻ニ唑、三唑、吡喃、吡啶、哌啶、吗啉、硫代吗啉、哌嗪、哒嗪、嘧啶和吡嗪。
17.如权利要求16所述的化合物，其中R1是任选取代的单环4-至7-元杂环烷基。
18.如权利要求15所述的化合物，其中 X1 是C; X2 是 NR8 ； X4 是 NR14 ； X5是N ;且 R9选自不存在、氢!、烧基、烧氧基、齒素、齒代烧基、全齒代烧基、氣基、氣基烧基、轻基、氰基，它们中的任何一个可任选被取代。
19.如权利要求18所述的化合物，其具有结构式(VI)
20.如权利要求15所述的化合物，其中 XlN;X2 选自[C (R6) (R7)]和 NR8 ； X4 是 NR14 ； X5是C; R1选自苯基、单环4-至7-元杂环烷基、单环4-至7-元环烷基和单环5-至6-元杂芳基，它们中的任何一个可任选被取代；且 R2选自单环5-至7-元杂环烷基、苯基和单环5-至6-元杂芳基，它们中的任一个可任选被取代。
21.如权利要求20所述的化合物，其具有结构式(VII)
22.如权利要求21所述的化合物或其盐，其中 R1选自哌嗪和吖丁啶，它们中的任ー个可任选经一至三个选自低级烷基和低级氨基的取代基取代； R2选自苯基、呋喃、噻吩和噻唑，它们中的任何ー个可任选经一至三个选自以下的取代基取代南素、低级烷基、低级齒代烷基、低级烷氧基、低级齒代烷氧基、氰基、低级氨基、羟基和硝基。
23.如权利要求20所述的化合物，其具有结构式(VIII)
24.如权利要求20所述的化合物，其具有结构式(IX)
25.如权利要求24所述的化合物，其具有结构式(X)
26.如权利要求25所述的化合物，具有结构式(XI)
27.如权利要求26所述的化合物或其盐，其中X8 是 CH ; m和n各自是I ;且 R24选自氢、氨基和低级烷基。
28.如权利要求27所述的化合物或其盐，其中R24是氨基。
29.如权利要求28所述的化合物或其盐，其中R24是NHCH3。
30.如权利要求26所述的化合物或其盐，其中X8 是 N; m和n各自是2 ;且 R24选自氢和低级烷基。
31.如权利要求30所述的化合物或其盐，其中R24选自氢和甲基。
32.如权利要求31所述的化合物或其盐，其中R24是甲基。
33.选自实施例1-90的化合物。
34.ー种药物组合物，包含权利要求I所述的化合物连同药学上可接受的载体。
35.ー种药物组合物，包含实施例1-90连同药学上可接受的载体。
36.ー种药物组合物，包含 d.权利要求I所述的化合物； e.另一种治疗剂；和 f.一种或多种药学上可接受的载体或佐剂。
37.如权利要求36所述的药物组合物，其中所述另ー种治疗剂是H1R拮抗剂。
38.如权利要求37所述的药物组合物，其中所述H1R拮抗剂选自阿伐斯汀、阿卡他定、安他唑啉、氮卓斯汀、溴马秦、溴苯那敏、西替利嗪、氯苯那敏、氯马斯汀、地氯雷他定、苯海拉明、ニ苯拉林、依巴斯汀、依美斯汀、依匹斯汀、非索非那定、轻嗪、酮替芬、左卡巴斯汀、左西替利嗪、氯雷他定、甲地嗪、咪唑斯汀、异丙嗪、奥洛他定和曲普利 。
39.如权利要求36所述的药物组合物，其中所述另ー种治疗剂是H3R拮抗剂。
40.如权利要求39所述的药物组合物，另外包含H1R拮抗剂。
41.如权利要求36所述的药物组合物，其中所述另ー种治疗剂是鼻内皮质类固醇。
42.如权利要求37所述的药物组合物，其中所述鼻内皮质类固醇选自氟替卡松、布地奈德、倍氯米松、莫米松和环索奈德。
43.一种治疗H4R-介导的疾病的方法，其包括对需要治疗的患者施用治疗有效量的权利要求I所述的。
44.如权利要求43所述的方法，其中所述治疗是全身性的。
45.如权利要求43所述的方法，其中所述施用是局部施用。
46.如权利要求43所述的方法，其中所述疾病选自过敏性病症、炎症、哮喘、鼻炎、慢性阻塞性肺病、結膜炎、类风湿性关节炎和一般性及局部性瘙痒、自身免疫性疾病、过敏性病症和眼病。
47.如权利要求46所述的方法，其中所述疾病选自瘙痒、湿疹、异位性皮炎、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、过敏性鼻炎、非过敏性鼻炎、鼻窦炎、鼻部炎症、鼻充血、鼻窦充血、耳部炎症、干眼、眼部炎症、过敏性結膜炎、春季結膜炎、春季角膜結膜炎和巨乳突結膜炎。
48.如权利要求43所述的方法，其中所述局部施用针对皮肤。
49.如权利要求43所述的方法，其中所述局部施用针对眼部。
50.如权利要求43所述的方法，其中所述局部施用是鼻内施用或通过吸入施用。
51.ー种抑制H4R的方法，包括使H4R与权利要求I所述的化合物接触。
52.如权利要求51所述的方法，其中所述接触引起不与组胺竞争的抑制。
53.一种治疗由白内障手术引起的疼痛或炎症的方法，包括对需要这种治疗的患者递送治疗有效量的权利要求I所述的化合物。
54.一种治疗H4R-介导的疾病的方法，包括施用 a.治疗有效量的权利要求I任一项所述的化合物；和 b.另一种治疗剂。
55.ー种对患者取得效果的方法，包括对患者施用治疗有效量的如权利要求I所述的化合物，其中所述效果选自肥大细胞数目的減少，抑制炎性细胞任选至鼻粘膜、耳、眼或伤ロ部位的迁移，炎性标志物的減少，炎性细胞因子的減少，搔抓的減少，由过敏及非过敏原因所致的鼻充血症状的缓解，流泪或眼红的减弱和眼痛的減少。
56.权利要求I所述的化合物，用作药物。
57.权利要求I所述的化合物在制备用于预防或治疗可通过抑制H4R而缓解的疾病或病状的药物中的用途。
全文摘要
本发明涉及可适用于作为H4R的抑制剂的化合物及方法，用于治疗或预防炎性疾病、自身免疫性疾病、过敏性疾病和眼病。
文档编号C07D405/14GK102869666SQ201180019492
公开日2013年1月9日 申请日期2011年3月10日 优先权日2010年3月10日
发明者艾伦·布查德特, 罗伯特·戴维斯, 斯图华特·A·诺布尔 申请人:凯利普西斯公司