新型细胞凋亡诱导化合物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及式(I)的化合物:其中R1、R2、R3、R4和R5尤其独立地选自H、任选取代的支链或直链C1-C12烷基、卤素原子和C1-C12卤烷基，且其中A代表单键或任选取代的C1-C6亚烷基，其尤其可用于治疗人肿瘤。
【专利说明】新型细胞凋亡诱导化合物
[0001]本发明涉及磺酰基硫代吗啉-3-甲酰胺化合物、它们的制备方法以及它们用于治疗人肿瘤的用途。
[0002]用放射疗法和/或抗癌药治疗癌症通常与提高的细胞凋亡机制相关联。但是，治疗抗性是癌症治疗中的共同特征。这与癌细胞发生凋亡的能力降低相关。
[0003]细胞凋亡是细调的生物过程。在癌细胞的情况下，凋亡平衡倾向于细胞存活。抗凋亡性主要归因于参与凋亡级联的蛋白质中的量变(表达)和/或质变(突变)。为了达到全范围凋亡，涉及不同的非专属信号通路。通过不同作用物调节这些通路，但共享共同的端点，即半胱天冬酶原-3和半胱天冬酶原-7分别活化成半胱天冬酶-3和半胱天冬酶-7，它们是效应子半胱天冬酶。一旦活化，这些半胱天冬酶裂解触发凋亡过程的其它底物。
[0004]已经测试了诱导癌细胞凋亡的不同方法。这些方法通常使用小分子。
[0005]但是，由于正常细胞也对凋亡敏感，这些小分子可能不方便地也杀死正常细胞。这一点构成临床上使用此类分子的主要注意事项。
[0006]因此，能够诱导肿瘤细胞凋亡又对正常细胞具有降低的效应的新型化合物的开发在肿瘤治疗领域中具有突出的兴趣。
[0007]在现有技术中，已经研究了具有磺酰基硫代吗啉-3-甲酰胺结构的几种化合物，尤其是关于它们的抗癌活性。
[0008]例如，US2002/015 6074、W02010/007027和 W098/34918 描述了可用于治疗由基质金属蛋白酶(MMP)介导的疾病的化合物。Almstead等人(J.Med.Chem.1999，Vol.42，η。22，4547-4562)描述了噻嗪-和 thiazepine-基 MMP 抑制剂。现有技术的另外几个文献描述了表现出磺酰基硫代吗啉-3-甲酰胺结构的已知为TACE/MMP抑制剂的化合物TM1-1和apratastat。
[0009]但是，上述化合物无一表现出细胞凋亡诱导活性。
[0010]本发明的目的之一是提供在纳摩尔范围内对肿瘤细胞具有强细胞凋亡诱导活性的新型细胞凋亡诱导化合物。
[0011]本发明的另一目的是提供对正常细胞具有降低的细胞毒性或甚至没有细胞毒性的新型细胞凋亡诱导化合物。
[0012]本发明的另一目的是提供能够活化半胱天冬酶原-3和半胱天冬酶原-7的化合物。
[0013]本发明涉及式⑴的化合物:
[0014]
【权利要求】
1.式⑴的化合物:
2.根据权利要求1的化合物，其中R3选自由以下构成的组:
_H， -任选取代的支链或直链C1-C12烷基， -任选取代的支链或直链C2-C12链烯基， -卤素原子，
-C1-C12 iif烷基， -(CH2)aRa，其中a为I至12且Ra选自由任选取代的C6-Cltl芳基、任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C2-C6杂环烷基和任选取代的C1-Cltl杂芳基构成的组，和-(CH2)bRb,其中b和Rb如权利要求1中定义。
3.根据权利要求1的化合物，其中R3选自由以下构成的组:
_H， -任选取代的支链或直链C1-C12烷基， -任选取代的支链或直链C2-C12链烯基， -卤素原子，
-C1-C12 iif烷基， -(CH2)aRa，其中a为I至12和1^选自任选取代的C3-C12环烷基和任选取代的C2-C6杂环烷基，和 -(CH2)bRb,其中b和Rb如权利要求1中定义。
4.根据权利要求1至3中任一项的化合物，其中％、R2>R3> R4和R5独立地选自由以下构成的组:
_H， -任选取代的支链或直链C1-C12烷基， -卤素原子，和 -C1-C121? 烷基。
5.根据权利要求1至4中任一项的式(II)的化合物:
6.根据权利要求1至5中任一项的式(I1-1)的化合物:
7.根据权利要求1至6中任一项的化合物，其中R3选自由H、甲基、乙基、丙基、异丙基、十二烷基、溴甲基、三氟甲基和氟基构成的组。
8.根据权利要求1至6中任一项的式(II-2)的化合物:
9.根据权利要求8的化合物，其中HR4和R5独立地选自:H和甲基。
10.根据权利要求1至5中任一项的式(II-3)的化合物:
11.根据权利要求10的化合物，其中1^、1?3和R5独立地选自:H、甲基和异丙基。
12.根据权利要求1至5和8至11中任一项的化合物，其中R1=Ry
13.根据权利要求1至5和8至11中任一项的化合物，其中R2=R4。
14.根据权利要求1至13中任一项的化合物，其选自下列化合物:
15.包含根据权利要求1至14中任一项的化合物的药剂。
16.根据权利要求1至14中任一项的化合物，其用于治疗和/或预防人肿瘤。
17.根据权利要求1至14中任一项的化合物的制备方法，包括偶联2，2-二甲基-3-硫代吗啉酸和式(III)的化合物的步骤:
【文档编号】C07D279/12GK103998435SQ201280048666
【公开日】2014年8月20日 申请日期:2012年10月4日 优先权日:2011年10月4日
【发明者】马克·洛佩兹, 伊夫·科莱特, 林达·梅齐, 让-米歇尔·布鲁内尔, 塞巴斯蒂安·库姆斯 申请人:法国国家健康医疗研究院, 国家科学研究中心, 埃克斯-马赛大学, 保利·卡梅特研究院