取代的3-(联苯-3-基)-4-羟基-8-甲氧基-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮的制作方法
【专利摘要】本发明涉及特别用于治疗目的的取代的3-(联苯-3-基)-4-羟基-8-甲氧基-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮、药物组合物、以及它们在治疗中的用途特别是用于预防和/或治疗肿瘤病症的用途。
【专利说明】取代的3-(联苯-3-基)-4-羟基-8-甲氧基-1-氮杂螺[4.5]癸-3-稀-2-酉同
[0001]本发明涉及特别用于治疗目的的取代的3-(联苯-3-基)-4-羟基-8-甲氧基-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮、包含本发明的化合物的药物组合物，以及它们在治疗中的用途特别是用于预防和/或治疗肿瘤病症的用途。
[0002]乙酰辅酶八羧化酶(八(:0在细胞脂肪酸内稳态中发挥关键作用。八X是含生物素的酶，其以八I？依赖性方式催化乙酰辅酶八到丙二酰辅酶八的羧化作用(灯叫1997；！！^00(1, 2005； 10118，2005)。以两个半反应(即，生物素羧化酶(80反应和羧基转移酶(61)反应)方式进行的这种反应是脂肪酸生物合成的第一引导步骤并且是该途径的决速步。已知两种人八X亚型(即八XI和八(^2)是由两种不同的基因编码的八冊-此册1以等人，1995，了册6八冗1在脂肪生成组织(肝脏、脂肪组织)中表达，在胞浆中定位并且填充丙二酰辅酶八库，其对于通过…切的长链脂肪酸的从头合成以及后续链延伸而言用作02单位供体。八冗2主要在氧化组织(肝脏、心脏、骨骼肌)中表达(018110111等人，1990 ； 1(1111，1997)，与线粒体相关并且调节第二丙二酰辅酶八库。这通过抑制肉毒碱棕榈酰基转移酶I调节脂肪酸氧化，所述酶促进长链脂肪酸进入线粒体以用于3氧化(11181^11111 12等人，1997,11(111161- 了等人，1996)0这两种酶均表现出非常高的序列同源性并且以相似方式被转录、翻译和翻译后机制的组合调节。在人和动物二者中，由许多饮食、激素和其它生理机制(例如柠檬酸盐的向前别构激活、长链脂肪酸的反馈抑制、通过修饰的基因表达的酶产生的可逆磷酸化和/或失活或调节)来高度控制八X活性。
[0003]^001 敲除小鼠是胚胎致死的等人，2006,等人，2005)。八(^2敲除小鼠表现出在骨骼肌和心肌中丙二酰辅酶八浓度降低、在肌肉中脂肪酸氧化增加、肝脂肪水平降低、总体脂量降低、骨骼肌中水平增加(作为更高能量消耗的指示)、体重降低、游离脂肪酸血浆浓度降低、血浆葡萄糖水平降低、组织糖原量降低，并且使它们免受饮食诱导的糖尿病和肥胖(仙职等人，2001，2003； 01！等人，2005)。
[0004]除了参与脂肪生成组织中的脂肪酸合成以及氧化组织中的脂肪酸氧化外，在许多肿瘤细胞中观察到八⑶的上调和增加的脂肪生成等人，2004，06611161*8等人，2000，3界 11111611 等人，2002，尺0881 等人，2003，111狀已11111 等人，1997，叫 1 等人，2005)。该表型以非常高的可能性促进肿瘤的产生和发展，然而所涉及的调节机制仍需要得到阐明。
[0005]2？0454782和…5759837保护了脂肪酸合成抑制剂用于抑制肿瘤细胞生长的用途。未公开环状酮-烯醇。
[0006]已经发现了许多能够抑制植物和/或昆虫的物质。
[0007]？01专利申请^01/^99/01787 (还公开为冊99/48869，其对应于欧洲专利^106625881)涉及新的芳基苯基取代的环酮-烯醇、多种它们的制备方法以及它们作为杀虫剂和除草剂的用途。
[0008]已经描述了 3-酰基吡咯烷-2，4-二酮具有药物性质等人，0116111.01111.151120 (1967))。此外，已由尺.8011111161-61-和只.合成了苯基吡咯烷-2, 4- 二酮仏166188八皿.0116111.1985, 1095)。未描述这些化合物的生物活性。
[0009]2？-八-0262399和⑶-八-2266888公开了类似结构(3-芳基吡咯烷-2，4~ 二酮)的化合物，然而已知其没有除草、杀虫或杀螨活性。已知未取代的二环3-芳基吡咯烷-2,4-二酮衍生物出?-八-355599，2？-八-415211和^-^-12-053670)和取代的单环3-芳基吡咯烷-2, 4-二酮衍生物出?-八-377893和2？-八-442077)具有除草、杀虫或杀螨活性。
[0010]此外已知的是多环3-芳基吡咯烷-2，4- 二酮衍生物(￡9-^-442073)和1！！-芳基吡咯烷二酮衍生物出？-4-456063、2？-4-521334、2？-4-596298、2？-4-61388413885、冊95/01971、1095/26954、1095/20572、2？-八-0668267、1096/25395、1096/35664、冊97/01535、冊97/02243、冊97/36868、冊97/43275、冊98/05638、冊98/06721、冊98/25928、冊99/24437、冊99/43649、冊99/48869、冊99/55673、冊01/17972、冊01/23354、冊01/74770、冊03/013249、冊03/062244、冊2004/007448、冊2004/024688、1004/065366、冊04/080962、1004/111042、1005/044791、1005/044796、1005/048710、1005/049569、1005/066125、1005/092897、1006/000355、1006/029799、1006/056281、1006/056282、1006/089633、冊07/048545、0^102005059892、冊07/073856、冊07/096058、冊07/121868、冊07/140881、1008/067873、1008/067910, 1008/067911、1008/138551、1009/015801, 1009/039975、1009/049851、1009/115262、1010/052161、1010/063378、1010/063670、1010/063380、1010/066780、1010/102758、102010/135914、102011/067131、102011/067135,102011/067203 和冊2011/067240)。
[0011]此外已知的是来自冊99/16748的缩酮取代的芳基吡咯烷-2，4~ 二酮以及来自？-六-14205984 和 11:0 1.等人，81080161106，8101:601111010^7 册己810(:-8廿述1，1230-1238，(2003)的(螺)-缩酮取代的.烷氧基烷氧基取代的芳基吡咯烷二酮。此外，冊06/024411公开了包含酮-烯醇的除草剂组合物。
[0012]102008/022725公开了用于治疗病毒性病症的4’ -联苯取代的特窗酸“6廿0=1(:￡101(1)衍生物。
[0013]102005/089118和冊2007/039286以一般性的方式公开了用于治疗的含氮二环结构；然而未具体提及5’ -联苯取代的环状酮-烯醇。
[0014]可以由在氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮环系统的8位具有甲基而非三氟甲基或甲氧基甲基的化合物来代表结构上最接近的现有技术。那些化合物中的一些形成了现有技术的一部分并且公开于例如冊10/063378。
[0015]可以由在氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮环系统的8位具有氢原子而非甲氧基的化合物来代表结构上最接近的现有技术。那些化合物中的一些形成了现有技术的一部分并且公开于例如冊07/048545 (实施例1-1-3-5)。
[0016]此处，1010/063378和冊07/048545涉及另一领域，即除草剂领域的发明。
[0017]无例外地，在除草剂、杀虫剂或杀真菌剂的领域已知现有技术的最接近的结构。对于这些结构，首先未知且其次不可预测它们是否抑制人八X。更何况，对于这些结构未知且不可预测它们是否选择性针对人八⑶亚型之一。
[0018]基于该现有技术，本发明的目的是提供用于治疗人类和兽类病症的结构。
[0019]特别地，本 发明的结构应适用于预防和治疗肿瘤病症，并且相对于现有技术已知的结构具有优势。[0020]特别提供的是强烈抑制人八的用于治疗病症的结构。所寻求的结构应与人^002相比更强地抑制人八XI，即，它们应为对人具有选择性的。
[0021]优选地，为治疗病症而提供的结构应还具有下列性质之一，更好地具有更多的下列性质，最好具有所有的下列性质:
[0022]-根据单次测量，或甚至更佳地，根据多次测量的平均值，在所述试验中，它们以小于300111、甚至更佳地小于200111、甚至更佳地小于100=1的1050抑制人八
[0023]-根据单次测量，或甚至更佳地，根据多次测量的平均值，在所述试验中，它们以大于0.5恤、甚至更佳地大于1.5^ 1、甚至更佳地大于2 ^ 1的1050抑制人八(^2,
[0024]-根据单次测量，或甚至更佳地，根据多次测量的平均值，抑制人八冗2的1(^50与抑制人八XI的1050之比为至少8倍、甚至更佳地为至少15倍、甚至更佳地为至少20倍，
[0025]-根据单次测量，或甚至更佳地，根据多次测量的平均值，在所述试验中，它们以小于250=1、甚至更佳地小于100111、甚至更佳地小于50=1的1050抑制此？7细胞系的肿瘤细胞增殖，
[0026]-根据单次测量，或甚至更佳地，根据多次测量的平均值，在所述试验中，它们具有小于3、甚至更佳地小于2.5的10^/0值，
[0027]-根据单次测量，或甚至更佳地，根据多次测量的平均值，在所述试验中，它们具有小于3、甚至更佳地小于2.5、甚至更佳地小于2的108嫩值，
[0028]-根据单次测量，或甚至更佳地，根据多次测量的平均值，在所述试验中，它们具有大于1 4 11101/1的撤3蛋白结合常数，
[0029]-根据单次测量，或甚至更佳地，根据多次测量的平均值，在所述试验中，就与人血浆蛋白的结合而言，它们具有大于0.1%、甚至更佳地大于0.2%的游离部分，
[0030]-根据单次测量，或甚至更佳地，根据多次测量的平均值，就与小鼠血浆蛋白和人血浆蛋白的结合而言，它们具有小于15倍、甚至更佳地小于10倍的游离部分之比，
[0031]-就各种物质(81)60168)的血浆蛋白结合而言，它们具有产生可接受的估计人体剂量的游离部分之比，
[0032]-它们具有产生可接受的估计人体剂量并且使得能够以药物形式给药的药代动力学参数，
[0033]-它们具有低清除率，
[0034]-它们具有高生物利用度，
[0035]-它们具有中度至高度的分布容积，
[0036]-它们具有可接受的相对生物利用度，其产生可接受的估计人体剂量并且使得能够以药物形式给药，
[0037]-它们具有不多于两周的估计人体半衰期，
[0038]-它们在？03异种移植小鼠模型中具有体内活性，
[0039]-它们在？03异种移植小鼠模型中具有活性，并且血浆水平产生可接受的估计人体剂量，
[0040]-它们由所述方法估计的人体每日剂量为小于每个患者况、甚至更佳地小于每个患者18。
[0041]令人惊讶地，现已经发现式(1)的化合物及其盐特别适于治疗病症并且实现本发明的目的，
[0042]
【权利要求】
1.式(1)的化合物及其盐
2.化合物 -(51-, 81-) -3-〈4’ -氯-3’ -氟-4-甲基联苯-3-基)-4-羟基-8-甲氧基-8-(甲氧基甲基)-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮 -(51-, 81-) -3-〈4’ -氯-4-甲基联苯-3-基)-4-羟基-8-甲氧基-8-(甲氧基甲基)-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮 -(51-, 81-) -3-〈4’ -氯-3’ -氟-4-甲基联苯-3-基)-4-羟基-8-甲氧基-8-(三氟甲基)-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮 -(51-, 81-) -3-〈4’ -氯-4-甲基联苯-3-基)-4-羟基-8-甲氧基-8-(三氟甲基)-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮。
3.如权利要求1或2所述的化合物，其用作药物。
4.如权利要求3所述的化合物，其用于预防和/或治疗肿瘤病症。
5.如权利要求4所述的化合物，其用于预防和/或治疗乳腺癌、结肠直肠癌、前列腺癌或非小细胞支气管癌。
6.如权利要求5所述的化合物，其用于预防和/或治疗激素受体阳性乳腺癌或雄激素受体阴性前列腺癌。
7.如权利要求1所述的式(1)的化合物用于制备药物的用途。
8.如权利要求7所述的式(1)的化合物的用途，其用于制备预防和/或治疗肿瘤病症的药物。
9.如权利要求8所述的用途，其用于制备预防和丨或治疗乳腺癌、结肠直肠癌、前列腺癌或非小细胞支气管癌的药物。
10.如权利要求9所述的用途，其用于制备预防和丨或治疗激素受体阳性乳腺癌或雄激素受体阴性前列腺癌的药物。
11.如权利要求1所述的式(1)的化合物用于预防和/或治疗人类或其它哺乳动物的病症的用途。
12.如权利要求11所述的用途，其用于预防和/或治疗肿瘤病症。
13.如权利要求12所述的用途，其用于预防和/或治疗乳腺癌、结肠直肠癌、前列腺癌或非小细胞支气管癌。
14.如权利要求13所述的用途，其用于预防和丨或治疗激素受体阳性乳腺癌或雄激素受体阴性前列腺癌。
15.如权利要求1所述的式(1)的化合物，其与其它活性化合物组合。
16.药物制剂，其包含如权利要求1所述的式(1)的化合物。
【文档编号】C07D209/54GK103842337SQ201280048665
【公开日】2014年6月4日 申请日期:2012年7月31日 优先权日:2011年8月4日
【发明者】刘宁姝, K·锡德, U·门宁, A·肖尔茨, C-S·希尔格, U·伯默, R·菲舍尔 申请人:拜耳知识产权有限责任公司