作为晚期SV40因子（LSF）抑制剂用于治疗癌症的[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-g]喹啉-6(5H ...的制作方法
【专利摘要】本发明总体而言涉及用于抑制、预防和/或治疗癌症（例如，肝细胞癌（HCC））的[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-g]喹啉-6(5H)-硫酮和[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-g][1,2,4]三唑并[1,5-a]喹啉衍生物和/或组合物。在一些实施方式中，本发明涉及小分子化合物在抑制、预防和/或治疗转录因子晚期SV40因子（LSF）的表达，从而用于治疗HCC或其它癌症类型中的用途。
【专利说明】作为晚期SV40因子(LSF)抑制剂用于治疗癌症的[1, 3] 二
氧杂环戊烯并[4, 5-g]喹啉-6 (5H)-硫酮和[1,3] 二氧杂
环戊烯并[4, 5-g] [1,2, 4]三唑并[1, 5-a]喹啉衍生物
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求美国临时申请号61/542，245 (2011年10月2日提交)和美国临时申请号61/585，272 (2012年I月11日提交)的优先权，将两者的内容引入本文作为参考。
[0003]关于联邦资助研究或开发的声明
[0004]本发明是在合同编号GM067041的政府支持下作出的，所述政府支持由美国国家卫生研究院授予。政府在本发明中拥有一定的权利。
[0005]本文中使用的章节标题仅用于组织目的，不应以任何方式被解释为对所描述的主题进行限制。
【专利附图】
【附图说明】
[0006]本专利或申请文件包含用彩色绘制的至少一幅附图。美国专利商标局在收到请求和必要费用后，将提供带有彩图的专利或专利申请公开的副本。
[0007]本领域技术人员将理解的是，如下所述的附图仅用于说明目的。附图并非旨在以任何方式对本发明教导的范围进行限制。
[0008]在附图中，附图中元件的尺寸和相对位置不一定按比例进行绘制。例如，各种元件的形状和角度可以不按比例绘制，并且其中一些元件被任意地放大和放置，以提高附图的易读性。此外，所绘制的元件的特定形状并非旨在传达关于特定元件实际形状的任何信息，选择该特定形状仅仅是为了便于在附图中识别。
[0009]图1是下述内容的图示:(i)含硫代基团的治疗剂化合物(结构式I)的S-对映异构体；(ii)含硫代基团的治疗剂化合物(结构式II)的R-对映异构体；(iii)非手性含硫代基团的治疗剂化合物(结构式III);以及结构式III化合物的两种互变异构形式(即II1-1和 111-2)。
[0010]图2是下述内容的图示:(i)含硫代基团的治疗剂化合物(结构式I)的S-对映异构体的通式结构(即XI)，其中，变量R1H R4> R5> R6> R7> R8> R9> R10和R13在本文中进行定义；(ii)含硫代基团的治疗剂化合物(结构式II)的R-对映异构体的通式结构(即XII)，其中，变量H R3、R4、R5> R6> R7> R8> R9、R10和R13在本文中进行定义；(iii)非手性含硫代基团的治疗剂化合物(结构式III)的通式结构(即XIII)，其中，变量％、R4、R5> R6、R7、R8> R9、R10> R11和R13在本文中进行定义。
[0011]图3是下述内容的图示:(i)含有三唑的治疗剂化合物(结构式IV)的S-对映异构体；(ii)含有三唑的治疗剂化合物(结构式V)的R-对映异构体；以及(iii)非手性的含有三唑的治疗剂化合物(结构式VI)。
[0012]图4是下述内容的图示:(i)含有三唑的治疗剂化合物(结构式IV)的S-对映异构体的通式结构(即XIV)，其中，变量R1' R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R12在本文中进行定义；(ii)含有三唑的治疗剂化合物(结构式V)的R-对映异构体的通式结构(即XV)，其中，变量H R3、R4、R5> R6> R7> R8> R9、R10和R12在本文中进行定义；(iii)非手性含有三唑的治疗剂化合物(结构式VI)的通式结构卿XVI )，其中，变量Rp R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10^R11和R12在本文中进彳丁定乂。
[0013]图5是:(i)结构通式的图示，所述结构通式表示含硫代基团的治疗剂化合物(结构式I和II)的外消旋混合物；以及(ii)细胞系处理数据的图表图示，用含硫代基团的治疗剂化合物(结构式I和II)的外消旋混合物对所述细胞系进行处理。
[0014]图6是:(i)结构通式的图示，所述结构通式表示含有三唑的治疗剂化合物(结构式IV和V)的外消旋混合物；以及(ii)细胞系处理数据的图表图示，用含有三唑的治疗剂化合物(结构式IV和V)的外消旋混合物对所述细胞系进行处理。
[0015]图7是:(i)非手性的含有三唑的治疗剂化合物(结构式VI)的图示；以及(ii)用结构式VI的化合物对细胞系进行处理的数据的图表图示。
[0016]图8是:(i)非手性的含有三唑的治疗剂化合物(结构式VI，也记为LB-242)的图示；以及(ii)用具有结构式VI的化合物对小鼠进行处理的数据的图表图示。在这项研究中，对裸鼠皮下注射QGY-7703细胞，一旦肿瘤的平均尺寸达到200mm3，如本文所述使用处于磷酸盐缓冲盐水(PBS)中的载体或“VI ”进行处理。
[0017]对于在本申请中所引用的所有文献和类似材料(包括但不限于专利、专利申请、文章、书籍和论文)，无论此类文献或类似材料的形式，都明确地以引用的方式、出于任何和所有目的并入本文中。 【技术领域】
[0018]本发明总体而言涉及用于治疗癌症(例如，肝细胞癌(HCC))的方法、化合物和组合物。在一些实施方式中，本发明涉及小分子化合物抑制转录因子晚期SV40因子(LSF)的表达、从而用于治疗HCC或其它癌症类型的用途。
【背景技术】
[0019]肝细胞癌(HCC)是在肝脏中发病的原发性恶性肿瘤。HCC是五种最常见的癌症之一，也是全世界癌症死亡的第三大原因。尽管所有癌症的总发病率在降低，但HCC的发病率正在上升。2008年，在美国HCC的估算新发病例为21，370例，其中18，410例将会死亡。随着子类别显示不同的基因表达图谱，存在有多种病因。HCC的预后仍然很差。5年的平均存活率小于10%。HCC的死亡率与它的发病率相平行，这是由于HCC是耐常规化疗的、快速增长及早期血管侵害的肿瘤，仅有单一的全身性疗法(索拉非尼)可用于晚期疾病，但生存获益平均仅为几个月。
[0020]肝细胞癌(HCC)的特征在于确诊较晚和治疗的预后不良，所述治疗通常包括肿瘤的手术切除和化疗H。目前，对于原发性恶性肿瘤唯一批准的治疗是索拉非尼，索拉非尼为最初被开发用于原发性肾癌的受体酪氨酸激酶和Raf抑制剂，其也对HCC在一定程度上有效，作为单一治疗可延长2-3个月的存活期。
[0021]对于HCC，目前的治疗方案并非最佳方案，尤其是在转移后更是如此。迄今为止还未能证明辐射和化疗令人满意；手术是治疗HCC最有效的方案。然而,手术只适用于具有小的、可切除的肿瘤的患者。作为单一疗法，只有单一的、基于分子的、以酪氨酸激酶受体和MEK/ERK通路为靶标的药物(索拉非尼)在患者中产生了响应。然而，该药物增加的存活时间仅为几个月。因此，当务之急是要发现有效的新型靶向疗法，用于这一高度侵略性的癌症。
[0022]转录因子LSF是在整个动物界中保守性的转录因子小家族的成员15，其在哺乳动物组织和细胞系中广泛表达14。随着细胞从静止期(quiescence)发展至DNA复制(G0至S) 3’13，LSF的活性受到严格控制，并且其为细胞通过G1/S过渡期得以有效发展所必需LSF活性的调节通常通过翻译后修饰而进行，通常LSF蛋白水平很低并且恒定不变。然而最近发现，在肿瘤细胞中、特别是在HCC细胞系和HCC患者样品中，LSF蛋白水平显示出高度上调4，16。这些升高的LSF水平显示在HCC细胞中促进了肿瘤的发生。基于由他人以及本申请的 申请人:所进行的工作，据信在受试者中抑制LSF和HCC的修复之间存在相关性。
【发明内容】
[0023]定义
[0024]出于对本申请进行解释的目的，将使用下列定义，并且只要是适当的，以单数形式使用的术语也包括复数含义，反之亦然。如果如下所述的任何定义与该词汇在任何其它文件中的使用相冲突，为用于对本说明书及其相关权利要求的范围和意图进行解释的目的，如下所述的定义应当总是优先适用。尽管有上述规定，通过引用并入本文的任何文件的范围和含义，不应通过以下给出的定义而改变。更确切地说，应该由普通从业人员根据其内容、以及参照本文所提供的说明书内容的公开，对所述并入的文件进行解释。
[0025]除了另有说明或者明显不适用“和/或”的情况，使用“或”意味着“和/或”。除了另有说明或者明显不适用“一个或多个/ 一种或多种”的情况，使用“一个/ 一种”意味着“一个或多个 / 一种或多种”。“包含(comprise、comprises、comprising)” 和“包括(include、includes、including)”可互换使用，并非旨在限制。此外,在一个或多个实施方式的描述中使用术语“包含”时，本领域技术人员将理解的是，在一些特定情况下，可以替代地使用“基本上由……组成”和/或“由……组成”来对实施方式进行描述。
[0026]本文所使用的短语“参比样品”和“参比水平”可互换使用，指条件的对照。例如，在治疗的上下文中，参比水平可以是未经治疗的受试者的水平。在一些实施方式中，诊断的上下文中的参比水平可以是正常健康受试者的水平。在一些实施方式中，本文所使用的参比水平或样品是指受试者在接受治疗前的时间点所测得的水平。
[0027]本文所使用的术语“给药”和“给予”相对于疾病或疾患的治疗可互换使用，两个术语均是指使用有效剂量的药物组合物、通过例如胃肠道或全身给药的给药方法对受试者进行治疗，所述药物组合物包含本文所公开的化合物。
[0028]本文所使用的“药剂”是合成的或生物来源的化学分子。在本发明的上下文中，药剂可以是可用于药物组合物中的分子。在一些实施方式中，药剂可以是化学治疗剂。在一些实施方式中，药剂可以是本文所公开的小分子化合物(例如，小分子LSF抑制剂)。在一些实施方式中，药剂可以提供预防或治疗价值。在一些实施方式中，本文所公开的小分子化合物可以作为预防物或预防性治疗用于癌症的预防，例如，在受试者处于发展为癌症的风险中或很可能发展为癌症的情况下。在一些实施方式中，药剂可以单独使用以实现本发明，例如，通过将本文所公开的小分子化合物配制成组合物，所述组合物可能进一步包含(或可能不包含)药学上可接受的载体。[0029]本文所使用的术语“脂肪族”是指本文所定义的任何直链、支链或环状的烷基、烯基和炔基部分。本文所用的“脂肪族”基团可以是取代或未取代的。
[0030]本文所使用的术语“烯基”是指含有一个或多个双键的下述基团:(i)C2_C10 (BP,长度为2-10个碳的碳链)的直链或支链烃；*(ii)C3-C8的环状烃(即，长度为3-8个碳的碳链)。本文所用的“烯基”基团可以是取代或未取代的。术语“烯基”还旨在适用于下述化合物:其中，在烯基基团的烷基链上的一个或多个亚甲基基团(如果有的话)可被杂原子(例如，-0-、-S1-或-S-)取代。在一些实施方式中，烯基基团可以是含有一个或多个双键的下述基团:C2-C6 (即，长度为2-6个碳的碳链)的直链或支链烃，或者C3-C6 (即，长度为3_6个碳的碳链)的环状烃。在一些实施方式中，烯基基团可以是含有一个或多个双键的下述基团:C2-C4 (即，长度为2-4个碳的碳链)的直链或支链烃，或者C3-C5 (即，长度为3_5个碳的碳链)的环状烃。
[0031]本文所使用的术语“亚烯基”是指包含两个连接位点的烯基基团，所述位点连接到至少两个部分。本文所用的“亚烯基”基团可以是取代或未取代的。术语“亚烯基”还旨在适用于下述化合物:其中，在亚烯基基团的烷基链上的一个或多个亚甲基基团(如果有的话)被杂原子(例如，-O-、-S1-或-S-)取代。
[0032]本文所使用的术语“烷氧基”是指由式-0-R’所表示的基团，其中R’为烷基、烯基、
炔基或芳基烷基。
[0033]本文所使用的术语“烷基”是指完全饱和的下述基团:(i)C2_C10的直链或支链烃；或(ii)C3-C7的 环状烃(即，长度为3-7个碳的碳链，如环丙基基团、环丁基基团、环戊基基团、环己基基团或环己基亚甲基基团)。本文所使用的“烷基”基团可以是取代或未取代的。术语“烷基”还旨在适用于下述化合物:其中，在烷基链上的一个或多个亚甲基基团可被杂原子(例如，-O-、-S1-或-S-)取代。在一些实施方式中，烷基基团可以是完全饱和的下述基团:C2-C6的直链或支链烃或C3-C6的环状烃。
[0034]本文所使用的术语“亚烷基”是指包含至少两个连接位点的直链或支链的烷基链、芳基烷基链或环烷基链部分，所述位点连接到至少两个部分(例如，{-CH2-}(亚甲基)；1-CH2CH2-1 (亚乙基)等，其中，括号表示连接位点)。本文所用的“亚烷基”基团可以是取代或未取代的。术语“亚烷基”还旨在适用于下述化合物:其中，在亚烷基基团的烷基链上的一个或多个亚甲基基团可被杂原子(例如，-O-、-S1-或-S-)取代。在一些实施方式中，亚烷基可以是Cl-ClO的烃。在一些实施方式中，亚烷基可以是C1-C6的烃。在一些实施方式中，亚烷基可以是C1-C4的烃。
[0035]本文所使用的术语“炔基”是指含有一个或多个三键的下述基团:(i)C2_C10的直链或支链烃；或(ii)C3-C8的环状烃。本文所用的“炔基”基团可以是取代或未取代的。术语“炔基”还旨在适用于下述化合物:其中，在炔基基团的烷基链上的一个或多个亚甲基基团(如果有的话)可被杂原子(例如，_0-、-S1-或-S-)取代。在一些实施方式中,炔基基团可以是含有一个或多个三键的下述基团:C2-C6的直链或支链烃，或者C3-C6的环状烃。在一些实施方式中，炔基基团可以是含有一个或多个三键的下述基团:C2-C4的直链或支链烃，或者C3-C5的环状烃。
[0036]本文所使用的术语“亚炔基”是指包含至少两个连接位点的炔基基团，所述位点连接到至少两个部分。本文所用的“亚炔基”基团可以是取代或未取代的。术语“亚炔基”还旨在适用于下述化合物:其中，在亚炔基基团的烷基链上的一个或多个亚甲基基团(如果有的话)可被杂原子(例如，-0-、-S1-或-S-)取代。在一些实施方式中，亚炔基可以是Cl-ClO的烃。在一些实施方式中，亚炔基可以是C1-C6的烃。在一些实施方式中，亚炔基可以是C1-C4的烃。
[0037]本文所使用的术语“芳基”单独使用或作为另一基团(例如，芳基烷基等)的一部分时，是指碳环芳香族基团，例如苯基。芳基基团还包括稠合多环芳香环系，其中，碳环芳香环稠合至另一个碳环芳香环(例如，1-萘基、2-萘基、1-蒽基，2-蒽基等);或者其中，碳环芳香环稠合至一个或多个碳环非芳香环(例如，四氢萘基、茚满等)。本文所使用的“芳基”基团可以是取代或未取代的。芳基基团可以包含至多30个碳原子，并且通常包含一个或多个六元芳香环。
[0038]本文所使用的术语“亚芳基”是指包含至少两个连接位点的芳基或杂芳基基团，所述位点连接到至少两个部分(例如，亚苯基等)。稠合至碳环、非芳香环的亚芳基的连接位点可以在芳香环、非芳香环中的任意一个上。本文所使用的“亚芳基”基团可以是取代或未取代的。
[0039]本文所使用的术语“芳基烷基”是指通过亚烷基接头，连接至另一部分(例如烷基基团或芳基基团)的芳基或杂芳基基团。本文所使用的“芳基烷基”基团可以是取代或未取代的。术语“芳基烷基”还旨在适用于下述化合物:其中，在芳基烷基基团的烷基链上的一个或多个亚甲基基团可被杂原子(例如，-O-、-S1-或-S-)取代。
[0040]本文所使用的术语“芳基亚烷基(arylalkylene)”是指包含至少两个连接位点的芳基烷基基团，所述位点连接到至少两个部分。连接位点可以在芳香环或亚烷基基团上。本文所使用的“芳基亚烷基”基团可以是取代或未取代的。术语“芳基亚烷基”还旨在适用于下述化合物:其中，在芳基亚烷基基团的烷基链上的一个或多个亚甲基基团(如果有的话)可被杂原子(例如，-O-、-S1-或-S-)取代。当芳基亚烷基被取代时，取代基可位于芳香环或芳基亚烷基的亚烷基部分上，或者芳香环及芳基亚烷基的亚烷基部分上均有取代基。
[0041]本文所使用的术语“苄基”是指下述式的基团:
[0042]
【权利要求】
1.具有结构式X1、XII或XIII的化合物:
2.如权利要求1所述的化合物，其中，对于所述结构式X1、XII或XIII: 每个X为O或S ; R1为氢!或甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、取代或未取代的苯基、或者取代或未取代的苄基基团； R2为氢或羟基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、苯基或苄基基团； 每个R3和每个R6独立地为氢、氟、氯、溴、碘或羟基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、苯基或苄基基团； R4、R5、R7、R8、R9、R1Q和R11各自独立地为氢、氟、氯、溴、碘或羟基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、苯基或苄基基团；并且 Ri3为龜!或甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、苯基或苄基基团。
3.如权利要求1所述的化合物，其中，对于所述结构式X1、XII或XIII: 每个X为O或S ; R1为氢!或甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或异丁基基团； R2为氢!或羟基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或异丁基基团；每个R3和每个R6独立地为氢、氟、氯、溴、碘或羟基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、未取代的苯基、或未取代的苄基基团；R4、R5、R7、R8、R9、R1Q和R11各自独立地为氢、氟、氯、溴、碘或羟基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、未取代的苯基、或未取代的苄基基团；并且R13为氢、甲基或乙基。
4.如权利要求1所述的化合物，其中，所述具有结构式X1、XII或XIII的化合物是具有结构式I、II或III的化合物、或其药学上可接受的盐:
5.具有结构式XIV、XV或XVI的化合物:
6.如权利要求5所述的化合物，其中，对于所述结构式XIV、XV或XVI: 每个X为O或S ; R1为氢!或甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、取代或未取代的苯基、或者取代或未取代的苄基基团； R2为氢或羟基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、苯基或苄基基团； 每个R3和每个R6独立地为氢、氟、氯、溴、碘或羟基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、苯基或苄基基团；并且 R4、R5、R7、R8、R9、R1(l、Rn和R12各自独立地为氢、氟、氯、溴、碘或羟基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、苯基或苄基基团。
7.如权利要求5所述的化合物，其中，对于所述结构式XIV、XV或XVI: 每个X为O或S ; R1为氢!或甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或异丁基基团； R2为氢!或羟基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或异丁基基团；每个R3和每个R6独立地为氢、氟、氯、溴、碘或羟基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、未取代的苯基、或未取代的苄基基团；并且 R4、R5、R7、R8、R9、R1(l、Rn和R12各自独立地为氢、氟、氯、溴、碘或羟基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、未取代的苯基、或未取代的苄基基团。
8.如权利要求5所述的化合物，其中，所述具有结构式XIV、XV或XVI的化合物是具有结构式IV、V或VI的化合物、或其药学上可接受的盐:
9.一种组合物，所述组合物包含具有结构式X1、XII或XIII的化合物或其药学上可接受的盐:
10.如权利要求9所述的组合物，其中，对于所述具有结构式X1、XII或XIII的化合物: 每个X为O或S ; R1为氢!或甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、取代或未取代的苯基、或者取代或未取代的苄基基团； R2为氢或羟基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、苯基或苄基基团； 每个R3和每个R6独立地为氢、氟、氯、溴、碘或羟基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、苯基或苄基基团； R4、R5、R7、R8、R9、R1Q和R11各自独立地为氢、氟、氯、溴、碘或羟基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、苯基或苄基基团；并且 Ri3为龜!或甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、苯基或苄基基团。
11.如权利要求9所述的组合物，其中，对于所述具有结构式X1、XII或XIII的化合物: 每个X为O或S ; R1为氢!或甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或异丁基基团； R2为氢!或羟基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或异丁基基团；每个R3和每个R6独立地为氢、氟、氯、溴、碘或羟基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、未取代的苯基、或未取代的苄基基团； R4、R5、R7、R8、R9、R1Q和R11各自独立地为氢、氟、氯、溴、碘或羟基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、未取代的苯基、或未取代的苄基基团；并且R13为氢、甲基或乙基。
12.如权利要求9所述的组合物，其中，所述具有结构式X1、XII或XIII的化合物是具有结构式I、II或III的化合物、或其药学上可接受的盐:
13.如权利要求9-12中任一项所述的组合物，其中，所述组合物进一步包含药学上可接受的载体。
14.一种组合物，所述组合物包含具有结构式XIV、XV或XVI的化合物或其药学上可接受的盐:
15.如权利要求14所述的组合物，其中，对于所述具有结构式XIV、XV或XVI的化合物: 每个X为O或S ; R1为氢!或甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、取代或未取代的苯基、或者取代或未取代的苄基基团； R2为氢或羟基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、苯基或苄基基团； 每个R3和每个R6独立地为氢、氟、氯、溴、碘或羟基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、苯基或苄基基团；并且 R4、R5、R7、R8、R9、R1(l、Rn和R12各自独立地为氢、氟、氯、溴、碘或羟基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、苯基或苄基基团。
16.如权利要求14所述的组合物，其中，对于所述具有结构式XIV、XV或XVI的化合物: 每个X为O或S ; R1为氢!或甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或异丁基基团； R2为氢!或羟基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或异丁基基团；每个R3和每个R6独立地为氢、氟、氯、溴、碘或羟基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、未取代的苯基、或未取代的苄基基团；并且 R4、R5、R7、R8、R9、R1(l、Rn和R12各自独立地为氢、氟、氯、溴、碘或羟基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、未取代的苯基、或未取代的苄基基团。
17.如权利要求14所述的组合物，其中，所述具有结构式XIV、XV或XVI的化合物是具有结构式IV、V或VI的化合物、或其药学上可接受的盐:
18.如权利要求14-17中任一项所述的组合物，其中，所述组合物进一步包含药学上可接受的载体。
19.一种包括如下步骤的方法:向受试者给予有效量的具有结构式X1、XII或XIII的化合物、或其前药、或其药学上可接受的盐，从而在所述受试者中抑制或处理LSF ；
20.如权利要求19所述的方法，其中，对于所述结构式X1、XII或XIII: 每个X为O或S ; R1为氢!或甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、取代或未取代的苯基、或者取代或未取代的苄基基团；R2为氢或羟基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、苯基或苄基基团； 每个R3和每个R6独立地为氢、氟、氯、溴、碘或羟基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、苯基或苄基基团； R4、R5、R7、R8、R9、R1Q和R11各自独立地为氢、氟、氯、溴、碘或羟基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、苯基或苄基基团；并且 Ri3为龜!或甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、苯基或苄基基团。
21.如权利要求19所述的方法，其中，对于所述结构式X1、XII或XIII: 每个X为O或S ; R1为氢!或甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或异丁基基团； R2为氢!或羟基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或异丁基基团；每个R3和每个R6独立地为氢、氟、氯、溴、碘或羟基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、未取代的苯基、或未取代的苄基基团； R4、R5、R7、R8、R9、R1Q和R11各自独立地为氢、氟、氯、溴、碘或羟基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、未取代的苯基、或未取代的苄基基团；并且R13为氢、甲基或乙基。
22.如权利要求19所述的方法，其中，所述具有结构式X1、XII或XIII的化合物是具有结构式I、II或III的化合物、或其药学上可接受的盐:
23.如权利要求19-22中任一项所述的方法，其中，所述组合物进一步包含药学上可接受的载体。
24.如权利要求19-23中任一项所述的方法,其中，所述受试者患有肝细胞癌、或具有患肝细胞癌的风险。
25.如权利要求19-23中任一项所述的方法，其中，所述受试者患有HIV、或具有患HIV的风险。
26.如权利要求19-23中任一项所述的方法，其中，所述受试者为哺乳动物。
27.如权利要求19-23中任一项所述的方法，其中，所述受试者是人。
28.—种包括下述步骤的方法:向受试者给予有效量的具有结构式XIV、XV或XVI的化合物、或其前药、或其药学上可接受的盐，从而在所述受试者中抑制或处理LSF ；
29.如权利要求28所述的方法，其中，对于所述结构式XIV、XV或XVI: 每个X为O或S ; R1为氢!或甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、取代或未取代的苯基、或者取代或未取代的苄基基团； R2为氢或羟基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、苯基或苄基基团； 每个R3和每个R6独立地为氢、氟、氯、溴、碘或羟基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、苯基或苄基基团；并且 R4、R5、R7、R8、R9、R1(l、Rn和R12各自独立地为氢、氟、氯、溴、碘或羟基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、苯基或苄基基团。
30.如权利要求28所述的方法，其中，对于所述结构式XIV、XV或XVI: 其中，每个X为O或S ; R1为氢!或甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或异丁基基团； R2为氢!或羟基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或异丁基基团；每个R3和每个R6独立地为氢、氟、氯、溴、碘或羟基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、未取代的苯基、或未取代的苄基基团；并且 R4、R5、R7、R8、R9、R1(l、Rn和R12各自独立地为氢、氟、氯、溴、碘或羟基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、未取代的苯基、或未取代的苄基基团。
31.如权利要求28所述的方法，其中，所述具有结构式XIV、XV或XVI的化合物是具有结构式IV、V或VI的化合物、或其药学上可接受的盐:
32.如权利要求28-31中任一项所述的方法，其中，所述组合物进一步包含药学上可接受的载体。
33.如权利要求28-32中任一项所述的方法，其中，所述受试者患有肝细胞癌、或具有患肝细胞癌的风险。
34.如权利要求28-32中任一项所述的方法，其中，所述受试者患有HIV、或具有患HIV的风险。
35.如权利要求28-32中任一项所述的方法，其中，所述受试者为哺乳动物。
36.如权利要求28-32中任一项所述的方法，其中，所述受试者是人。
37.权利要求1-8中任一项所述的化合物在制造用于治疗癌症、如肝细胞癌的药物方面的用途。
38.如权利要求37所述的用途，其中，所述药物进一步包含药学上可接受的载体。
39.如权利要求37所述的用途，其中，所述药物进一步包含至少一种治疗剂。
40.如权利要求37-39中任一项所述的用途，其中，将所述药物给予受试者以治疗存在于哺乳动物中的肝细胞癌。
41.如权利要求40所述的用途，其中，所述哺乳动物是人。
42.权利要求9-18中任一项所述的组合物在制造用于治疗肝细胞癌的药物方面的用途。
43.如权利要求42所述的用途，其中，所述药物进一步包含药学上可接受的载体。
44.如权利要求42所述的用途，其中，所述药物进一步包含至少一种治疗剂。
45.如权利要求42-44中任一项所述的用途，其中，将所述药物给予受试者以治疗存在于哺乳动物中的肝细胞癌。
46.如权利要求45所述的用途，其中，所述哺乳动物是人。
47.权利要求1-8中任一项所述的化合物在制造能够抑制细胞或组织中的LSF的组合物方面的用途。
48.权利要求9-18中任一项所述的组合物在制造能够抑制细胞或组织中的LSF的组合物方面的用途。
49.一种包括下述步骤的方法: a)使癌细胞或癌组织与权利要求1-8中任一项所述的化合物进行接触；以及 b)直接或间接地监测与所述癌细胞或癌组织相关的LSF的表达或活性。
50.一种包括下述步骤的方法:a)使癌细胞或癌组织与权利要求9-18中任一项所述的组合物进行接触；以及 b)直接或间接地监测与所述癌细胞或癌组织相关的LSF的表达或活性。
【文档编号】C07D493/14GK103906751SQ201280048586
【公开日】2014年7月2日 申请日期:2012年10月2日 优先权日:2011年10月2日
【发明者】斯科特·E·绍斯, 乌拉·汉森, 乔舒亚·A·毕晓普 申请人:波士顿大学董事会