杂环取代异羟肟酸类芳香酰胺化合物或其药学上可接受的盐、及其制备方法和应用的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种式(I)所示的杂环取代异羟肟酸类芳香酰胺化合物及其药学上可接受的盐，以及其作为新型的羟肟酸类组蛋白去乙酰化酶抑制剂的应用。本发明还公开了含有本发明式(I)化合物或其药物组合物在制备预防和／或治疗由于组蛋白乙酰化失调引起的疾病的药物中的用途、以及其在制备治疗各种恶性肿瘤生长、转移和复发等疾病的药物中的应用。
【专利说明】杂环取代异羟肟酸类芳香酰胺化合物或其药学上可接受的盐、及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001]本发明属于制药工业领域，具体涉及式(I)所示的杂环取代异羟肟酸类芳香酰胺化合物或其药学上可接受的盐、以及其作为新型的羟肟酸类组蛋白去乙酰化酶抑制剂的应用，以及其在制备预防和治疗由于组蛋白乙酰化失调引起的疾病药物中的用途，其在制备治疗各种恶性肿瘤生长、转移和复发等疾病药物中的用途。
【背景技术】
[0002]迄今为止，癌症已成为严重威胁人类健康的疾病，其致死率仅次于心血管疾病，是世界上最严重的公共健康问题之一。在世界范围内，预计新发癌症人数将由2008年的1270万，跃升到2030年的2000万以上。在我国，每6分钟就有一人被确诊为癌症，每天有8550人成为癌症患者，每七到八人中就有一人死于癌症。未来10年，中国的癌症发病率与死亡率仍将继续攀升。这些严峻的现实就要求人们能够尽快研究开发出快速有效的治疗肿瘤的方法。
[0003]人们普遍认为癌症的发生和发展与基因的调控失衡有关，同时大量研究表明，癌症的发生与表观遗传学有着密切的关系，其中组蛋白的乙酰化修饰就是调控表观遗传现象的重要机制之一，决定组蛋白乙酰化水平的酶有两种，组蛋白乙酰基转移酶酶(HAT)和组蛋白去乙酰化化酶(HDAC)，其中HAT的作用使组蛋白赖氨酸残基乙酰化，核小体结构松散利于转录相关因子的结合进而激活基因转录，而HDAC的功能为去乙酰化而抑制基因转录，正常状态下HAT和HDAC的作用维持在动态平衡，然而在癌症中，许多HDAC的表达和活性都有上调的表现，通过使组蛋白去乙酰化来抑制某些抑癌基因的转录表达，并通过去乙酰化多种非组蛋白而影响蛋白的定位和稳定性以及蛋白-蛋白相互作用，这其中很多效应都会促进肿瘤的发生和发展。HDAC在肿瘤的作用主要是:I)促进肿瘤增殖2)促进肿瘤组织新生血管的形成3)促进肿瘤的浸润迁移4)抑制肿瘤细胞的分化和凋亡5)增强肿瘤细胞对药物的耐药性等。
[0004]伴随着HDAC在肿瘤中作用的阐明，HDAC抑制剂的开发也越来越多，显示出了高效的抗肿瘤活性和多重的抗肿瘤作用，如选择性的抑制肿瘤细胞的生长，诱导细胞的分化和凋亡，阻滞细胞周期，抑制血管新生，降低肿瘤细胞的迁移能力，增强肿瘤细胞对放疗和化疗的敏感性等。HDAC作为药物靶点应用于抗肿瘤药物研发已取得显著进展，目前已有两个HDAC抑制剂(SAHA和FK-228)被美国食品药品监督管理局(FDA)批准成药用于治疗皮肤T细胞淋巴癌(CTCL)，此 外，还有十余种HDACs抑制剂处于不同临床研究阶段，用于淋巴瘤、实体瘤和其他血液系统癌症的治疗。由此我们可以发现对于HDAC抑制剂的研发是非常热门并具有广阔的市场前景的，寻找高效低毒并具有良好理化性质的小分子HDAC抑制剂已成为抗肿瘤领域的热点。
[0005]虽然越来越多的HDAC抑制剂被设计用于癌症的治疗，但是主要是集中在抑制肿瘤细胞增殖方面，相对来说HDAC抑制剂对肿瘤转移的报道较少，因此希望能开发出一类同时具有抗肿瘤生长和转移作用的小分子HDAC抑制剂。我们在前期工作的基础上意外发现，当结构式(I)中酰胺氮原子上被杂环亚甲基取代时，化合物对各HDAC抑制活性有显著提高，特别是同时其苯环上的2-位或者4-位被合适基团取代，活性进一步提高。此类化合物不仅在体外和体内抑制肿瘤细胞增殖和肿瘤生长，而且，此类化合物还能在体外和体内显著抑制肿瘤细胞迁移和肿瘤转移。
【发明内容】
[0006]本发明的目的之一是提供一类结构新颖的可作为HDAC抑制剂和具有抗肿瘤效果的杂环取代异羟肟酸类芳香酰胺类化合物。
[0007]本发明提供了一种结构如式(I)所示的杂环取代异羟肟酸类芳香酰胺类化合物:
[0008]
【权利要求】
1.一类杂环取代异羟肟酸类芳香酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，其结构如以下式(I)所示:
2.如权利要求1所述的杂环取代异羟肟酸类芳香酰胺类化合物或其药学上可接受的盐,其特征在于，当
3.如权利要求1所述的杂环取代异羟肟酸类芳香酰胺类化合物或其药学上可接受的盐,其特征在于，当
4.如权利要求1所述的杂环取代异羟肟酸类芳香酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述杂环取代异羟肟酸类芳香酰胺类化合物与酸形成的酸加成盐；其中，所述酸为盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、酒石酸、水杨酸、柠檬酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、乳酸、丙酮酸、马来酸、琥珀酸。
5.如权利要求1所述的杂环取代异羟肟酸类芳香酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，包括:
6.一种药物组合物，其特征在于，其含有式(I)所示的杂环芳香酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
7.式(I)所示的杂环取代异羟肟酸类芳香酰胺类化合物或其药学上可接受的盐作为组蛋白去乙酰化酶抑制剂在制备预防和/或治疗由于组蛋白乙酰化失调引起的疾病的药物中的应用。
8.式(I)所示的杂环取代异羟肟酸类芳香酰胺类化合物或其药学上可接受的盐在制备抑制肿瘤细胞增殖、生长、迁移和浸润的药物中的应用；其中，所述肿瘤细胞是肺癌细胞、乳腺癌细胞、结肠癌细胞、胃癌细胞、前列腺癌细胞、胰腺癌细胞、白血病细胞。
9.式(I)所示的杂环取代异羟肟酸类芳香酰胺类化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗恶性肿瘤的药物中的应用；其中，所述恶性肿瘤是肺癌、乳腺癌、结肠癌、胃癌、前列腺癌、胰腺癌、白血病。
10.式(I)所示的杂环取代异羟肟酸类芳香酰胺类化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗恶性肿瘤转移与复发的药物中的应用；其中，所述恶性肿瘤是肺癌、乳腺癌、结肠癌、胃癌、前列腺癌、胰腺癌、白血病。
11.式(I)所示的杂环取代异羟肟酸类芳香酰胺类化合物或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤治疗药物中的应用，其中，所述药物用于诱发获得性耐药导致化疗失败后的抗肿瘤治疗。
12.式(I)所示的杂环取代异羟肟酸类芳香酰胺类化合物或其药学上可接受的盐作为HDACs酶活性抑制剂的用途。
13.式(1)所示的杂环取代异羟肟酸类芳香酰胺类化合物或其药学上可接受的盐在提高乙酰化组蛋白表达中的用途。
14.式(1)所示的杂环取代异羟肟酸类芳香酰胺类化合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下: 方法1，如反应式(1)所示:
【文档编号】C07D409/12GK103951649SQ201410164011
【公开日】2014年7月30日 申请日期:2014年4月22日 优先权日:2014年4月22日
【发明者】陈益华, 刘明耀, 杨洋, 张涛, 杨飞飞, 吕方, 易正芳, 逄秀凤 申请人:华东师范大学