双-三氮唑缀合的假二糖衍生物及其制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种如通式(I)所示的双-三氮唑缀合的假二糖衍生物，其中：P为羟基或氨基的保护基团/未保护基团，或者P为氢原子，当P为保护基团时，保护方式可以是完全保护或部分保护；R为B片段中连接两个三氮唑基的次甲基上的侧链基团，并且，该次甲基键接于一个三氮唑的2-位N和另一个三氮唑的1-位N上；A、C片段为五元或六元单醛糖的糖苷，异头碳的构型为α-型或β-型或α/β-混合构型；A、C片段的糖苷类型相同或相异；n为2，3或4。该衍生物含有三氮唑的母核结构，具有抗菌、抗病毒作用。
【专利说明】双-三氮唑缀合的假二糖衍生物及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及化合物制备领域，具体涉及一种双-三氮唑缀合的假二糖衍生物及其 制备方法。
【背景技术】
[0002] 1,2, 3-三氮唑类化合物具有独特的生物活性，在工业生产、药物研究、生物缀合等 领域被广泛应用，如用于制备染料、除草剂、杀菌剂和抗结核药物等，特别是在抗HIV、抗禽 流感（AIV，H5N1)、抗真菌、抗细菌、抗结核分支杆菌等方面的应用更为突出，如甘露糖三氮 唑可作为FimH拮抗剂；喹啉耦合1，2，3-三氮唑具有抗结核活性。
[0003] 碳水化合物缀合的1，2，3-三氮唑基团作为糖苷酶和岩藻糖基转移酶的的抑制 齐[J，以及β-1，2-甘露糖基转移酶的特异性三氮唑的研究也受到了人们的重视。三唑核的 重要性在于它们不能水解和裂解，并且几乎不可能被氧化或减少。1，2，3-三氮唑可以作为 氢键给体或受体，1，4-二取代的1，2，3-三氮唑的Ν-2和Ν-3可以充当氢键受体。三氮唑的 强偶极矩极化使H-C-5在一定程度上可以作为一个弱氢键供体。对1，2，3-三氮唑最近的 研究揭示了氢键和三氮唑核的偶极作用可能有利于他们结合生物分子的目标的能力，并可 能提高其溶解度。而对碳水化合物缀合的三氮唑衍生物的抗菌作用的研究也取得了一定的 进展，在过去的几年中，由于部分细菌的对抗菌药物的耐药性也促使国际健康组织开发新 的潜在药物。
[0004] 目前，关于双-三氮唑缀合的假二糖的合成的报道还很少，Mariano等人在Eur. J. Org. Chem. 2009, 2454 - 2473，报道了以一种关于双1_位取代的双叠氮连接的双-三氮唑 缀合的假二糖。另外，Kalisiak在Org. Lett. 2008，3171-3174报道了非糖底物的N2-取代 的1，2，3-三氮唑结构及其制备方法。
[0005] 发明目的
[0006] 本发明的首要目的在于提供一种双-三氮唑缀合的假二糖衍生物，其含有三氮唑 的母核结构，具有抗菌和抗病毒作用。
[0007] 本发明提供的双-三氮唑缀合的假二糖衍生物，其通式如（I)所示：
[0008]
【权利要求】
1.下述通式（I)化合物：
其中： P为羟基或氨基的保护基团/未保护基团，或者P为氢原子，当P为保护基团时，保护方 式可以是完全保护或部分保护； R为B片段中连接两个三氮唑基的次甲基上的侧链基团，并且，该次甲基键接于一个三 氮唑的2-位N和另一个三氮唑的1-位N上； A、C片段为五元或六元单醛糖的糖苷，异头碳的构型为^-型或@-型或α/β-混合 构型；A、C片段的糖苷类型相同或相异； η为2, 3或4。
2.如权利要求1所示的化合物，其特征在于：Ρ为羟基或氨基的保护基团。
3.如权利要求1或2所示的化合物，其特征在于：R为氢原子、甲基或乙基。
4.如权利要求1或2所示的化合物，其特征在于：A、C片段为葡萄糖、木糖、甘露糖、半 乳糖、核糖、阿拉伯糖、脱氧核糖或氨基葡萄糖的糖苷。
5.如权利要求2所示的化合物，其特征在于：P为乙酰基、苯甲酰基、苄基、异丙叉或硅 醚基。
6.如权利要求1所示化合物的制备方法，包括如下步骤： 51 :将单糖炔丙苷、叠氮化钠、原料醛在铜盐催化剂的催化作用下进行炔基-叠氮环加 成反应，制得单三氮唑基缀合的中间物1; 52 :将氯化试剂与中间物1侧链上的羟基进行氯代反应制得中间物2 ； 53 :中间物2与叠氮化钠发生叠氮化反应制得中间物3，再将中间物3与另一份单糖炔 丙苷进行炔基-叠氮环加成反应制得化合物（I); 上述反应的原理为：
其中： P为羟基或氨基的保护基团/未保护基团，或者ρ为氢原子，当ρ为保护基团时，保护方 式可以是完全保护或部分保护； R为Β片段中连接两个三氮唑基的次甲基上的侧链基团，并且，该次甲基（当R为Η时， 为亚甲基）键接于一个三氮唑的2-位Ν和另一个三氮唑的1-位Ν上； A、C片段为五元或六元单醛糖的糖苷，异头碳的构型为^-型或3-型或α/β-混合 构型；A、C片段的糖苷类型相同或相异； η为2, 3或4。
7.如权利要求6所述化合物的制备方法，其特征在于：铜盐催化剂为一价铜盐或者二 价铜盐与还原剂体系间接制得的一价铜催化剂。
8.如权利要求6所述化合物的制备方法，其特征在于：步骤S1中原料醛为甲醛、乙醛 或丙醛中的一种或几种构成；单糖炔丙苷与叠氮化钠的物料比为1. 0:1. 2?6. 0，原料醛与 单糖炔丙苷的物料比至少为8:1 ;步骤S1中以纯水或者水溶性有机溶剂为反应溶剂，有机 溶液的浓度为0. 5?4. Omol/L,调节pH至5?7，加入抗坏血酸钠 15?80°C下搅拌反应 5 ?30ho
9.如权利要求6所述化合物的制备方法，其特征在于：步骤S2中所用氯化试剂为氯化 亚砜或三氯化磷，氯代试剂与中间物1的物料比为1.5?3. 0:1 ;步骤S2中以非质子性有 机溶剂为反应溶剂，15?60°C下搅拌反应5?24h。
10.如权利要求6所述化合物的制备方法，其特征在于：步骤S3中叠氮化反应中以 DMF或DMS0作为反应溶剂，15?60°C下搅拌反应4?30h，叠氮化钠与中间物2的物料比 为1. 2?6. 0:1 ;叠氮化反应结束后直接加入另一份单糖炔丙苷、铜盐催化剂和水在15? 60°C下搅拌反应4?30h，步骤S3中单糖炔丙苷与中间物2的投加物料比为0. 4?1. 5:1。
【文档编号】C07H1/00GK104045673SQ201410250455
【公开日】2014年9月17日 申请日期:2014年6月6日 优先权日:2014年6月6日
【发明者】程杰, 顾振龙, 何彩玉, 孙备, 崔颖, 柏俊, 吕凌 申请人:安徽省食品药品检验研究院