一种荧光化合物及其在医药上的用途
【专利摘要】本发明涉及通式（I）表示的具有Aβ斑块亲和力的荧光化合物，其中通式中的取代基如说明书所示，以及含有该衍生物的组合物。本发明还涉及其制法和其在显像Aβ斑块的方法中的应用。
【专利说明】一种荧光化合物及其在医药上的用途
【技术领域】
[0001]本发明涉及特异性分子识别诊断试剂领域，更具体地说，涉及一种具有淀粉样斑块亲和力的荧光化合物，以及该类化合物在显像淀粉样斑块的方法中的应用。
【背景技术】
[0002]阿尔茨海默病(Alzheimer’s Disease, AD)是一种进行性发展的致死性神经退行性疾病。目前我国已提前进入老龄化社会，大约有600万人患AD，数量居世界各国之首，且患病人数以每年30万以上的速度递增。我国65岁以上人群患病率达7.2%，且AD患者正在向年轻化趋势发展。AD已成为仅次于心脏病、癌症、中风的导致老人死亡的第四大杀手。AD不但严重影响中老年人的生活质量，而且给患者家庭和社会带来沉重的经济负担。由于AD病因复杂，确切的发病机理目前仍不清楚，临床上主要通过评价患者的认知功能损伤来诊断，确诊患者多已进入病程的中晚期而延误了治疗。缺乏有效的检测手段，已成为AD早期诊断与治疗的重大障碍。
[0003]在AD患者脑内，以淀粉样蛋白(Αβ)为主要成分的淀粉样斑块(Αβ斑块)是AD最为显著的病理性标志之一。A β斑块在AD发病前的数十年已开始出现,是AD最早的神经组织退化标志和重要病理学特征，淀粉样级联假说提出神经细胞外纤维状A β斑块的形成是AD病理发生发展的关键事件,并最终导致认知功能障碍(Hardy J, et al.Science.2002，297(5580), 353 - 356)。近年来，Αβ斑块形成的预防和逆转成为治疗AD的目标之一，抑制A β斑块在脑内的产生和蓄积的药物和疗法得到了广泛研究。
[0004]除了 AD外，Αβ斑块也存在于其他疾病，如脑淀粉样血管病、淀粉样心肌病、淀粉样多发性神经病、系统性老年淀粉样变和伴有淀粉样变的遗传性脑出血等。因此，研发具有特异性结合Αβ斑块的配体(Αβ分子探针)引人关注。利用Αβ分子探针和分子成像技术进行Αβ斑块的显像，可实现无创、实时的Αβ斑块的体内示踪与检测，进而为AD等疾病的早期诊断、疗效监测以及治疗药物的研究等提供极大便利。
[0005]过去的数年间，已有较多放射性Αβ分子探针进入临床试验阶段，如[11ClPIB(Klunk WE, et al.Ann.Neurol.2004，55(3)，306 - 319)、[18F]GE_067 (Koole M, etal.J.Nuc1.Med.2009，50 (5)，818-822)、[18F]BAY_94_9172 (Rowe CC, et al.Lancet.Neurol.2008，7(2)，129-135)、[18F]AV_45 (Wong DF, et al.J.Nuc1.Med.2010，51(6)，913-920)等。但是放射性显像剂的应用也受一些因素限制，比如放射性显像剂所发出的射线对人体具有一定的辐射损伤、需要医疗机构配套有生产放射性核素的回旋加速器坐寸ο
[0006]相较之下，光学成像具有安全无放射性、数据采集时间短以及成本低廉等诸多优势，近年在医学诊断等中的应用受到广泛重视；尤其是新兴的近红外荧光成像技术，在其光谱范围内，生物组织的自发荧光干扰较小，组织背景荧光信号很低，且穿透组织距离可高达数厘米。因此，研发具有Αβ斑块亲和力的荧光显像剂(分子探针)，将具有非常重要的科学意义和实际价值。然而目前Αβ荧光分子探针的研究总体上进展不大。基于上述技术背景，有必要提出一种新的化合物，以做为Αβ斑块的荧光显像剂应用于AD等疾病的早期诊断、疗效监测以及治疗药物的研究。
[0007]此外，根据核医学成像的特点，运用标准的核素标记技术，放射性标记同一 A β分子探针，可进行光学成像的验证，提高脑内Αβ斑块成像的准确性。
【发明内容】
[0008]本发明要解决的技术问题在于，现有荧光显像(造影)剂的荧光团常具有较大的分子结构且带有电荷，因而不适合应用于脑内Αβ斑块的显像剂。本发明提供一种小分子荧光化合物，其结构中的推电子基团和拉电子基团，形成推-拉电子作用的共轭结构，并通过碳碳双键增加η - η *跃迁的共轭体系，使化合物分子产生的荧光向近红外光区移动，同时其结构整体又满足了与Αβ斑块的亲和力。
[0009]本发明的目的在于提供具有A β斑块亲和力的荧光化合物及其应用。
[0010]为了实现本发明目的，本发明的具有A β斑块亲和力的荧光化合物，统称为“PAD类化合物”，其结构如式(I)所示:
【权利要求】
1.一种具有Αβ斑块亲和力的荧光化合物，其特征在于:其结构如式(I)所示:
其中，
η 取 1、2、3 或 4 ; X取CH或N ;
R 取 Br、1、OCH3> OH、NH2, NH(CH3)、N(CH3)2、(OCH2CH2)F、(OCH2CH2) 2F、(OCH2CH2)3F、(OCH2CH2) 4F 或(OCH2CH2) 5F0
2.权利要求1所述的化合物的制备方法，包括以下步骤:各取
和
0.5 mmol，溶于10 mL正丙醇，再加入200 μ L哌啶，搅拌下回流3_10 小时；蒸去正丙醇，残余物用水洗涤，再用乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥过夜；乙酸乙酯层旋蒸得粗产物；粗产物经柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯:正己烷)分离，得所述的与Αβ斑块具有亲和力的化合物；其中m取0、1、2或3 ;Χ取CH或N;R取Br、1、0CH3、0H、NH2、NH(CH3)、N (CH3) 2、(OCH2CH2) F、(OCH2CH2) 2F、(OCH2CH2) 3F、(OCH2CH2) 4F 或(OCH2CH2) 5F。
3.权利要求1所述的化合物在制备Aβ斑块显像剂中的应用。
4.权利要求3所述的应用，其特征在于:将权利要求1所述的化合物用放射性核素标记后制备成Aβ斑块显像剂。
5.权利要求4所述的放射性核素标记，其特征在于:所述的放射性核素为1231、1251、1311、18F 或 nC。
6.权利要求4所述的放射性核素标记，其特征在于:所述的放射性核素为,严K1311或 18f。
7.用于显像Αβ斑块的诊断组合物，其包含权利要求1所述的化合物与药学上可接受的载体制成的制剂。
8.用于显像Αβ斑块的诊断组合物，其包含用放射性核素标记的权利要求1所述的的化合物与药学上可接受载体制成的制剂。
9.权利要求8所述的放射性核素标记，其特征在于:所述的放射性核素为1231、1251、1311、18F 或 nC。
10.显像Αβ斑块的方法，包括: a.将可检测量的如权利要求7或权利要求8所述的诊断组合物引入组织或患者； b.经足量的时间以使化合物与Aβ斑块结合；和C.检测与一个或多个Αβ斑块结合的化合物。
11.权利要求10所述的显像，其特征在于:显像手段为光学成像、磁共振成像或核医学成像。
12.权利要求1所述的化合物在淀粉样沉积相关疾病的诊断和治疗药物研究中的应用。
13.权利要求12所述的淀粉样沉积相关疾病，其特征在于:淀粉样沉积相关疾病是阿尔茨海默病或脑淀粉样血管病。
14.权利要求7所述的诊断组合物在淀粉样沉积相关疾病的诊断和治疗药物研究中的应用。
15.权利要求14所述的淀粉样沉积相关疾病，其特征在于:淀粉样沉积相关疾病是阿尔茨海默病或脑淀粉样血管病。
16.权利要求8所述的诊断组合物在淀粉样沉积相关疾病的诊断和治疗药物研究中的应用。
17.权利要求16所述的淀粉样沉积相关疾病，其特征在于:淀粉样沉积相关疾病是阿尔茨海默病或脑淀粉样血管病。
18.权利要求1所述的化合物在Aβ斑块造影中的用途。
19.根据权利要求18所述的化合物在Aβ斑块造影中的用途，其特征在于，其化合物结构如式(I)所示，其中，η 取 1、2、3 或 4 ;Χ 取 CH ;R 取 Br、1、(OCH2CH2)F' (OCH2CH2) 2F、(OCH2CH2) 3F、(OCH2CH2) 4F 或(OCH2CH2) 5FD
20.用于Αβ斑块造影的诊断组合物，其包含权利要求19所述的化合物与药学上可接受的载体制成的制剂。
21.造影Αβ斑块的方法，包括: a.将可检测量的如权利要求20所述的诊断组合物引入组织或患者； b.经足量的时间以使化合物与Aβ斑块结合；和 c.检测与一个或多个Αβ斑块结合的化合物。
22.权利要求20所述的诊断组合物在淀粉样沉积相关疾病的诊断和治疗药物研究中的应用，其特征在于:所述的淀粉样沉积相关疾病是阿尔茨海默病或脑淀粉样血管病。
【文档编号】C07D405/06GK104178132SQ201410368979
【公开日】2014年12月3日 申请日期:2014年7月30日 优先权日:2014年7月30日
【发明者】程妍, 张志荣 申请人:四川大学