一种甲基-2,3,4-三氧-苄基-β-D-吡喃核糖苷的合成方法
【专利摘要】本发明提供了一种甲基-2,3,4-三氧-苄基-β-D-吡喃核糖苷的合成方法，包括：将1-甲基-β-D-吡喃核糖苷和氯化苄在氢氧化钾和四丁基碘化胺的作用下，或者在氢氧化钾和四丁基溴化胺的作用下，进行反应，制备得到甲基-2,3,4-三氧-苄基-β-D-吡喃核糖苷。本发明采用氢氧化钾代替氢化钠作为碱，同时加入四丁基溴化铵或四丁基碘化铵，成功制备得到了甲基-2,3,4-三氧-苄基-β-D-吡喃核糖苷，避免了因使用氢化钠而导致的危险因素和对环境湿度的苛刻要求，使得反应具有较高收率。
【专利说明】-种甲基-2, 3, 4-三氧-苄基-β -D-吡喃核糖苷的合成方 法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及有机化合物合成与制备【技术领域】，尤其涉及一种甲基_2, 3, 4-三 氧-苄基-β -D-吡喃核糖苷的合成方法。
【背景技术】
[0002] 1-甲基_2, 3, 4-三氧-苄基-β -D-吡喃核糖苷是制备医药中间体2, 3, 4-三 氧-苄基-5-羟基戊醛甲基肟的重要原料。
[0003] 现有技术中制备1-甲基-2, 3, 4-三氧-苄基-β -D-吡喃核糖苷的方法，主要是 将1-甲基-β-D-吡喃核糖苷加入到Ν-Ν-二甲基甲酰胺中，并加入氢化钠，然后加入溴化 苄，室温下反应，得到产物。
[0004] 在参考文献 Journal of Organic Chemistry ;vol. 71 ;nb. 7 ; (2006) ;ρ· 2641 -2647中，Lucero等人公开了一种制备1-甲基-2, 3, 4-三氧-苄基-β-D-吡喃核糖苷的方 法，采用1-甲基-β -D-吡喃核糖苷为原料，以氢化钠、溴化苄为反应试剂，N-N-二甲基甲 酰胺为溶剂，以83%的产率得到了甲基-2, 3, 4-三氧-苄基-β -D-吡喃核糖苷。
[0005] 到目前为止，常用的制备1-甲基-2, 3, 4-三氧-苄基-β -D-吡喃核糖苷的方法， 依然是将甲基-β -D-吡喃核糖苷加入到Ν-Ν-二甲基甲酰胺中，加入氢化钠，再加溴化苄， 在室温下进行反应。由于氢化钠活泼性很强，遇水剧烈反应，并生成易燃易爆的氢气，非常 容易引发危险。并且氢化钠的使用，使该反应对空气湿度要求非常高，一旦空气湿度稍大， 即难以顺利投料。同时使用催泪性很强的溴化苄，虽然活性很高，但非常不环保，工人的工 作环境很难保证。
【发明内容】
[0006] 有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种甲基-2, 3, 4-三氧-苄 基-β -D-吡喃核糖苷的合成方法，安全简便，收率高，适合规模化生产。
[0007] 本发明提供了一种甲基-2, 3, 4-三氧-苄基-β -D-吡喃核糖苷的合成方法，包 括：
[0008] 将1-甲基-β-D-吡喃核糖苷和氯化苄在氢氧化钾和四丁基碘化胺的作用下， 或者在氢氧化钾和四丁基溴化胺的作用下，进行反应，制备得到甲基-2, 3, 4-三氧-苄 基-β-D-吡喃核糖苷。
[0009] 优选的，所述反应的溶剂为甲苯。
[0010] 优选的，所述甲苯为回流除水后的甲苯。
[0011] 优选的，所述氢氧化钾为片状或粉状。
[0012] 优选的，所述氢氧化钾的粒径为500目?600目。
[0013] 优选的，所述氯化苄采用滴加的方式加入。
[0014] 优选的，所述滴加的温度为甲苯的回流温度。
[0015] 优选的，所述反应采用回流分水的方式，将反应产生的水分出。
[0016] 优选的，所述反应的温度为20°C?140°C，反应的时间为0. 5h?10h。
[0017] 优选的，所述反应结束后，采用异己烷对产物进行重结晶提纯。
[0018] 与现有技术相比，本发明提供的甲基-2, 3, 4-三氧-苄基-β -D-吡喃核糖苷的合 成方法，包括：将1-甲基_β -D-吡喃核糖苷和氯化苄在氢氧化钾和四丁基碘化胺的作用 下，或者在氢氧化钾和四丁基溴化胺的作用下，进行反应，制备得到甲基-2, 3, 4-三氧-苄 基-β-D-吡喃核糖苷。本发明采用氢氧化钾代替氢化钠作为碱，同时加入四丁基碘化铵或 四丁基溴化铵，成功制备得到了甲基-2, 3, 4-三氧-苄基-β -D-吡喃核糖苷，避免了因使 用氢化钠而导致的危险因素和对环境湿度的苛刻要求，使得反应具有较高收率。加入四丁 基碘化铵或四丁基溴化铵，在反应体系中，可将部分氯化苄转化为活性更高的碘化苄、溴化 苄从而促进反应进行。
【专利附图】
【附图说明】
[0019] 图1为本申请实施例1制备的甲基-2, 3, 4-三氧-苄基-β -D-吡喃核糖苷的核 磁共振氢谱图。
【具体实施方式】
[0020] 本发明提供了一种甲基-2, 3, 4-三氧-苄基-β -D-吡喃核糖苷的合成方法，包 括：将1-甲基-β -D-批喃核糖苷和氯化苄在氢氧化钾和四丁基碘化胺的作用下，或者在氢 氧化钾和四丁基溴化胺的作用下，进行反应，制备得到甲基-2, 3, 4-三氧-苄基-β -D-吡 喃核糖苷。
[0021] 本发明采用氢氧化钾代替氢化钠作为碱，同时加入四丁基溴化铵或四丁基碘化 铵，成功制备得到了甲基-2, 3, 4-三氧-苄基-β -D-吡喃核糖苷，避免了因使用氢化钠而 导致的危险因素和对环境湿度的苛刻要求，使得反应具有较高收率。
[0022] 本发明以1-甲基-β-D-吡喃核糖苷和氯化苄作为反应原料，并且对其来源并无 特殊要求，可以为一般市售。
[0023] 所述氯化苄的加入方法优选为滴加，所述滴加的温度优选为甲苯的回流温度。
[0024] 本发明以氢氧化钾为碱，所述氢氧化钾优选为片状或粉状，更优选为粒径500 目?600目的粉状。
[0025] 本发明对所述四丁基碘化铵、四丁基溴化铵的来源并无特殊要求，可以为一般市 售。
[0026] 所述1-甲基-β-D-吡喃核糖苷、氯化苄、氢氧化钾、四丁基碘化铵的质量比优 选为 1 : (2. 3 ?23) : (0· 682 ?10) : (0· 225 ?5)，更优选为 1 : (2. 3 ?6) : (0· 682 ?2): (0· 225 ?2)。
[0027] 所述1-甲基-β-D-吡喃核糖苷、氯化苄、氢氧化钾、四丁基溴化铵的质量比优 选为 1 : (2. 3 ?23) : (0· 682 ?10) : (0· 225 ?5)，更优选为 1 : (2. 3 ?6) : (0· 682 ?2): (0· 225 ?2)。
[0028] 所述反应的溶剂优选为甲苯，更优选为回流除水后的甲苯，甲苯水分含量小于 0.5%。更优选小于0.05%。
[0029] 所述反应的温度优选为20°C?140°C，更优选为115°C?120°C ;所述反应的时间 优选为〇. 5h?10h，更优选为0. 5h?2h。
[0030] 所述反应优选采用回流分水的方式，将反应产生的水分出。本发明对所述回流分 水的方式并无特殊要求，可以为本领域常用的分水方式，优选的，采用分水器进行回流分 水。
[0031] 本发明优选的，所述反应结束后，采用异己烷对产物进行重结晶提纯。
[0032] 本发明公开的反应，优选的，首先将1-甲基-β-D-吡喃核糖苷，加入到回流除水 后的甲苯溶液中，然后加入研磨后的氢氧化钾，并加入四丁基碘化胺或四丁基溴化铵，然后 在回流状态下滴加氯化苄，回流反应得到甲基-2, 3, 4-三氧-苄基-β -D-吡喃核糖苷。
[0033] 本发明公开的制备方法操作简单、生产成本低、反应时间短，收率高，适合规模化 生产。
[0034] 为了进一步说明本发明，下面结合实施例对本发明提供的甲基_2, 3, 4-三氧-苄 基-β -D-吡喃核糖苷的合成方法进行详细描述。
[0035] 实施例1
[0036] 向2L带回流冷凝管的三口瓶中加入828g除水后的甲苯，搅拌下加入80gl-甲 基-β -D-批喃核糖苷。将体系降温至室温，加入80g四丁基溴化铵，304g研磨至500目? 600目的氢氧化钾粉末，升温至回流，然后滴加203g氯化苄，滴加完继续回流反应lh。反应 结束后，将体系降温到40-50°C，甲苯层用920g*3去离子水洗涤，收集有机相并减压浓缩至 干燥失重小于10%的糖浆，然后在糖浆中加入糖浆重量2. 5倍的异己烷，降温到10°C以下， 析晶，干燥，得到197. 2g甲基-2, 3, 4-三氧-苄基-β -D-吡喃核糖苷，收率93%。
[0037] 采用核磁共振氢谱对产物结构进行表征，结果见图1，图1是本实施例制备的产物 的核磁共振氢谱图，结果表明本申请制备得到了甲基-2, 3, 4-三氧-苄基-β -D-吡喃核糖 苷。
[0038] 实施例2
[0039] 向2L带回流冷凝管和分水器的三口瓶中加入1500g除水后的甲苯，搅拌下加入 80g 1-甲基-β -D-批喃核糖苷。将体系降温至室温，加入40g四丁基溴化铵，80g研磨至 500目?600目的片状氢氧化钾，升温至50°C，然后滴加450g氯化苄，滴加完继续回流反应 lh。反应结束后，甲苯层用920g*3去离子水洗涤，收集有机相并减压浓缩至lod小于10 %的 糖浆，然后在糖浆中加入糖浆重量2. 5倍的异己烷，降温到10°C以下，析晶，干燥，得到205g 甲基-2, 3, 4-三氧-苄基-β -D-吡喃核糖苷，收率96. 6 %。
[0040] 比较例1
[0041] 向2L带回流冷凝管和分水器的三口瓶中加入800g除水后的甲苯，搅拌下加入80g 1-甲基-β -D-吡喃核糖苷。将体系降温至室温，加入80g四丁基碘化铵，304g研磨至500 目?600目的片状氢氧化钠，升温至回流，然后滴加203g氯化苄，滴加完继续回流反应lh。 反应结束后，将体系降温到40-50°C，甲苯层用920g*3去离子水洗涤，收集有机相并减压浓 缩至干燥失重小于10%的糖浆，然后在糖浆中加入糖浆重量2. 5倍的异己烷，降温到10°C 以下，析晶，干燥，得到100. 2g甲基-2, 3, 4-三氧-苄基-β -D-吡喃核糖苷，收率47. 2 %。
[0042] 比较例2
[0043] 向2L带回流冷凝管和分水器的三口瓶中加入800g除水后的苯，搅拌下加入80g 1-甲基-β -D-吡喃核糖苷。将体系降温至室温，加入80g四丁基碘化铵，304g研磨至500 目?600目的片状氢氧化钾，升温至回流，然后滴加203g氯化苄，滴加完继续回流反应lh。 反应结束后，将体系降温到40-50°C，苯层用920g*3去离子水洗涤，收集有机相并减压浓缩 至干燥失重小于10%的糖浆，然后在糖浆中加入糖浆重量2. 5倍的异己烷，降温到1(TC以 下，析晶，干燥，得到140g甲基-2, 3, 4-三氧-苄基-β -D-吡喃核糖苷，收率65. 9 %。
[0044] 比较例3
[0045] 向2L带回流冷凝管和分水器的三口瓶中加入600g除水后的甲苯，搅拌下加入80g 1-甲基-β-D-吡喃核糖苷。将体系降温至室温，加入80g苄基三乙基氯化铵，304g研磨 至500目?600目的片状氢氧化钾，升温至回流，然后滴加203g氯化苄，滴加完继续回流 反应lh。反应结束后，将体系降温到40-50°C，甲苯层用920g*3去离子水洗涤，收集有机相 并减压浓缩至干燥失重小于10%的糖浆，然后在糖浆中加入糖浆重量2. 5倍的异己烷，降 温到l〇°C以下，析晶，干燥，得到120g甲基-2,3,4-三氧-苄基-0-〇-吡喃核糖苷，收率 56. 48%。
[0046] 由上述实施例可知，本发明采用氢氧化钾在甲苯和四丁基溴化铵或四丁基碘化铵 的环境下，以1-甲基-β -D-卩比喃核糖苷和氯化节为原料，制备得到甲基-2, 3, 4-二氧-节 基-β -D-吡喃核糖苷，具有较高的收率。
[0047] 以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对 于本【技术领域】的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行 若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。
【权利要求】
1. 一种甲基-2, 3, 4-三氧-节基-β -D-批喃核糖苷的合成方法，包括： 将1-甲基-β-D-吡喃核糖苷和氯化苄在氢氧化钾和四丁基碘化胺的作用下，或 者在氢氧化钾和四丁基溴化胺的作用下，进行反应，制备得到甲基-2, 3, 4-三氧-苄 基-β-D-吡喃核糖苷。
2. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述反应的溶剂为甲苯。
3. 根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述甲苯为回流除水后的甲苯。
4. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述氢氧化钾为片状或粉状。
5. 根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于，所述氢氧化钾的粒径为500目?600 目。
6. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述氯化苄采用滴加的方式加入。
7. 根据权利要求6所述的合成方法，其特征在于，所述滴加的温度为甲苯的回流温度。
8. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述反应采用回流分水的方式，将反 应产生的水分出。
9. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述反应的温度为20°C?140°C，反 应的时间为〇. 5h?10h。
10. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述反应结束后，采用异己烷对产 物进行重结晶提纯。
【文档编号】C07H1/00GK104119407SQ201410374177
【公开日】2014年10月29日 申请日期:2014年7月31日 优先权日:2014年7月31日
【发明者】孟庆文, 郗遵波, 宁述光, 王武宝, 程经纬, 李大川, 顾振磊 申请人:济南卡博唐生物科技有限公司