一种泰地罗新的合成方法
【专利摘要】本发明涉及一种泰地罗新的合成方法，该方法包括23-羟基-20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯、23-磺酸酯基-20-哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯等合成步骤。本发明方法的反应收率高，每步反应的转化率均可达到80％以上；产品的纯度高，可达到98.2％以上。本发明所用的主要原料是泰乐菌素，反应试剂为常规试剂，在市场上易得、价廉、不需要超低温保存，本发明工艺操作安全简单、不需要高温、高压等设备，不具有危险性；有效解决了反应物转化的完全性，避免了对中间产物进行柱层析分离以及副产物三苯基氧膦回收难和环境污染等问题，缩短了反应周期、提高了产品的收率、降低了生产成本，具有工业化应用价值。
【专利说明】一种泰地罗新的合成方法 【【技术领域】】
[0001] 本发明属于有机化合物合成的【技术领域】。更具体地，本发明涉及一种泰地罗新的 合成方法。 【【背景技术】】
[0002] 泰地罗新（Tildipirosin)是一种用于兽医的新大环内酯类抗生素，是泰乐菌素 的半合成药物同系物。泰地罗新具有独特的化学结构，它在C20与C23位被两个哌啶取代， 此外，在C5位连接一个碳霉胺糖内酯环。由于这三个氮原子易于质子化，所以泰地罗新是 三碱式分子。泰地罗新用于治疗和预防牛、猪的呼吸系统疾病，具有抗耐药性、用量少、一次 给药、低残留、动物专用等诸多优点。泰地罗新具有大环内酯类药物优点的同时，还具备高 的生物利用度（78.9% )，优于其它大环内酯类抗生素的超长半衰期（9Day)，它可以在体内 保持长时间的有效治疗浓度，从而达到更好的抑菌和杀菌作用。泰地罗新对革兰氏阳性菌、 支原体、衣原体等病原微生物均有效，通过单剂量皮下注射给药方式防治猪和牛的呼吸系 统疾病；同时，它能够使治疗动物次数降到最低，以获得最大的顺应性，从而减少对动物的 应激反应。目前，该药在国外广泛用于治疗猪和牛的呼吸道感染，但在我国尚未上市，因此 具有良好的开发应用价值。
[0003] 在国外，这种化合物主要有两种合成方法，其中一种方法是日本微生物化学研宄 基金会申请的US 6514946B1公开的方法，该方法是让20, 23-二碘代-5-0-碳霉胺糖基-泰 乐内酯与哌啶在乙腈溶剂中进行反应，制得泰地罗新，而原料20, 23-二碘代-5-0-碳霉胺 糖基-泰乐内酯是按照US 4604380制备得到的。另一种合成方法是荷兰英特威国际有限 公司等申请的W02008/012343(CN 200780031395. X)公开的方法，该方法以泰乐菌素及其 盐为原料，先在20位醛基上连接哌啶，然后经两次水解脱去糖基、再经23位羟基活化与胺 化取代等五个步骤制得泰地罗新。
[0004] 在国内，CN 102863487A公开了一种泰地罗新的合成方法，其合成工艺流程基本沿 袭了 US 6514946B1的技术方案，以酒石酸泰乐菌素为原料，首先采用氢溴酸对原料进行水 解，制备出23-羟基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯，接着制得20-哌啶基-23-羟基-5-0-碳 霉胺糖基-泰乐内酯；然后对23位进行活化与哌啶基加成，其活化方法与W02008/012343 所描述的类似。
[0005] 通过上述分析和试验对比发现：现有技术在反应关键步骤一一23位的活化的处 理方式，主要采用三苯基膦和单质碘的加成方法，但这种方法存在下述技术缺陷：
[0006] 1、反应结束后，有粘稠状的副产物--三苯基氧磷固体析出，其中会包裹一定量 的目标产物，影响产品的收率。
[0007] 2、未反应的三苯基膦与副产物三苯基氧膦混合物的毒性大，不能直接排放或者掩 埋，否则会造成环境污染，并且目前国内尚未解决其"三废"治理问题。现在这类废物的处 理方法是采用蒸发沉淀的方式，但这种方法会消耗大量的能源，造成资源浪费和环境污染。
[0008] 3、利用常规的生成沉淀和重结晶的方法不能完全去除产物中混杂的三苯基氧膦， 需要柱层析工艺对中间生成物质进行提纯，否则影响下一步的反应，不适合大规模生产。
[0009] 2014年3月，CN 201410108841. 4公开了另一种泰地罗新制备方法，该方法的主要 特征是使23位的轻基反应生成醛基，是选择性氧化反应；接着再进行Leuckart-Wallach反 应，在23位连接上哌啶环。该方法的主要缺陷在于羟基生成醛的反应是选择性氧化反应， 人们不易将其反应过程严格控制在生成醛基阶段，并且醛一般都不稳定。所以反应进程难 以精确控制，容易造成反应进行得不完全，或者导致反应继续进行而生成羧酸的情况。另 一方面，与CN 200780031395. X所描述的第一步--Leuckart-Wallach反应使用的溶剂相 同，该方法的第一步与最后一步反应均以易制毒试剂甲苯为反应介质，使用量大，在实际生 产过程中会增加管理成本并造成风险，尤为重要的是此种试剂对人体具有积蓄性毒性并会 对血液系统造成不可逆转的伤害，不利于现场操作者进行劳动防护。 【
【发明内容】
】
[0010][要解决的技术问题]
[0011] 本发明的目的是提供一种由泰乐菌素（I)合成化学结构式（V)泰地罗新化合物的 方法。
[0012] [技术方案]
[0013] 本发明是通过下述技术方案实现的。
[0014] 本发明涉及一种由泰乐菌素（I)合成化学结构式（V)泰地罗新化合物的方法。该 方法的步骤如下：
[0015] A、23-羟基-20-哌啶基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯的合成（II)
[0016] 由下述化学结构式（I)的泰乐菌素合成下述化学结构式（II)的23-羟基-20-哌 啶基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯：
【权利要求】
1. 一种由泰乐菌素（I)合成化学结构式（V)泰地罗新化合物的方法，其特征在于该方 法的步骤如下： A、 23-羟基-20-哌啶基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯的合成（II) 由下述化学结构式（I)的泰乐菌素合成下述化学结构式（II)的23-羟基-20-哌啶 基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯：
在水溶液中，让〇. 04?0. 10摩尔泰乐菌素（I)与0. 5?I. 0摩尔无机酸或有机酸在 pH 1?3与反应温度60?95°C的条件下反应0. 5?I. 5h，然后让其反应混合物冷却，再用 氨水将其反应混合物的pH调节至9?11，该调节pH的反应混合物按照它与有机溶剂的体 积比I. 0?0. 5用有机溶剂萃取2?5次，合并萃取液，与0. 05?0. 15摩尔哌啶和0. 5? 2. 0摩尔无机酸或有机酸在pH 1?3与反应温度40?90°C的条件下反应1?4h ;将其反 应混合物冷却至室温，加水，用氢氧化钠水溶液将其反应溶液的pH调节至pH 9?10,接着 按照其反应溶液与二氯甲烷的体积比I. 0?0. 5用二氯甲烷萃取，有机相用水洗涤1?3 次，用无水硫酸钠干燥，接着进行减压蒸馏，得到0. 036?0. 081摩尔23-羟基-20-哌啶 基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯（II); B、 23-磺酸酯基-20-哌啶基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯（III)的合成 由下述化学结构式（II)的23-羟基-20-哌啶基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯合成下 述化学结构式（III)的23-磺酸酯基-20-哌啶基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯：
在有机溶剂中，让在步骤A得到的0. 036?0. 081摩尔23-羟基-20-哌啶基-5-0-碳 霉胺糖基-泰乐内酯（II)与〇. 05?0. 20摩尔含磺酰基化合物，在碱性与反应温度20? 40°C的条件下进行磺酸酯化反应1?5h ;让该反应混合物冷却，加水，接着按照该反应混合 物与二氯甲烷的体积比I. 〇?〇. 5用二氯甲烷萃取1?3次，再用无水硫酸钠干燥，减压 蒸馏，得到0. 034?0. 066摩尔23-磺酸酯基-20-哌啶基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯 (Ill); C、 23-碘代-20-哌啶基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯（IV)的合成 由下述化学结构式（III)的23-磺酸酯基-20-哌啶基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯 合成下述化学结构式（IV)的23-碘代-20-哌啶基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯：
按照23-磺酸酯基-20-哌啶基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯（III)与有机溶剂的质 量比为1:5?30,往步骤B得到的0. 034?0. 066摩尔23-磺酸酯基-20-哌啶基-5-0-碳 霉胺糖基-泰乐内酯（III)与0. 05?0. 40摩尔碘化试剂的混合物中加入有机溶剂，在反应 温度30?80°C的条件下进行碘代反应1?4h ;然后将该反应混合物冷却，加水，按照该反 应混合物与二氯甲烷的体积比I. 0?0. 5用二氯甲烷萃取1?3次，再用无水硫酸钠干燥， 接着进行减压蒸馏，得到〇. 031?0. 062摩尔23-碘代-20-哌啶基-5-0-碳霉胺糖基-泰 乐内酯（IV); D、 20, 23-二哌啶基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯（V)的合成 由下述化学结构式（IV)的23-碘代-20-哌啶基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯合成下 述化学结构式（V)的20,23_二哌啶基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯，即泰地罗新：
按照23-碘代-20-哌啶基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯（IV)与有机溶剂的质量比 1:5?40,往在步骤C得到的0. 031?0. 062摩尔23-碘代-20-哌啶基-5-0-碳霉胺糖 基-泰乐内酯（IV)中加入有机溶剂，搅拌溶解，加入0. 01?0. 05摩尔有机碱或无机碱，滴 加0. 05?0. 40摩尔哌啶，在温度40°C?90°C的条件下加热反应2?4h，反应结束后，通过 减压蒸馏去除所述的有机溶剂，按照其反应残余物与水的质量比1:5?20往其中加水，再 用氢氧化钠水溶液将其PH调节至9?11，生成白色沉淀，过滤，洗涤，接着减压干燥，于是得 到0. 025?0. 058摩尔20, 23-二哌啶基-5-0-碳霉胺糖基-泰乐内酯（V)。
2. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于在步骤A中，所述的无机酸选自盐酸、硫酸、 硝酸、氢溴酸、氢碘酸或高氯酸，所述的有机酸选自三氟乙酸、三氯乙酸、甲酸、乙酸、丙酸或 乙二酸。
3. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于在步骤A中，所述的有机溶剂选自乙酸乙 酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、叔丁基甲醚、丙酮、甲 基乙基酮、甲基异丁基酮。
4. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于在步骤A中，所述氨水的浓度是以体积计 25 ?28%。
5. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于在步骤B中，所述的有机溶剂选自乙酸乙 酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯、乙醚、甲基叔丁基醚、吡啶、二氯甲烷或三氯甲烷。
6. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于在步骤B中，所述的含磺酰基化合物是对甲 苯磺酰氯、甲基磺酰氯、三氟甲基磺酰氯或三氟甲基磺酸酐。
7. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于在步骤B与D中，所述的碱性是用无机碱 或有机碱调节获得的；所述的无机碱选自氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠或碳酸氢钠； 所述的有机碱选自吡啶、三乙胺、乙二胺、二甲胺、丙胺、异丙胺、丁胺、叔丁胺、己胺或乙醇 胺。
8. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于在步骤C中，所述的碘化试剂选自氢碘酸、 碘、碘化钾或碘化钠；所述的溶剂选自丙酮、甲基异丙基酮、甲基异丁基酮、甲基乙基酮、乙 酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯或乙酸异丙酯。
9. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于在步骤D中，所述的有机溶剂选自甲基叔丁 基醚、甲醇、乙醇、乙腈、丙醇、异丙醇、丙醇、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯或乙酸异丙酯。
10. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于在步骤A至步骤D中，所述的减压蒸馏是 在真空度0. 01?0. 〇2MPa与温度20°C?80°C的条件下进行的。
【文档编号】C07H17/08GK104497082SQ201510016390
【公开日】2015年4月8日 申请日期:2015年1月13日 优先权日:2015年1月13日
【发明者】朱馨乐, 尹晖, 徐士新 申请人:中国兽医药品监察所