专利名称：旋光苯基缩水甘油酸衍生物的制备方法
技术领域：
本发明涉及制备具有式(1)的旋光反-苯基缩水甘油酸衍生物的制备方法
其中R表示苯基，取代或未取代，A由旋光化合物得到，其中具有式(2)的醛
其中R是如上定义的，在碱存在下与具有式(3)的旋光乙酰基化合物接触
其中X表示离去基团，其特征在于使用其中A是由氨基醇得到的具有式(3)的旋光化合物。
由EP-A-342904已知一种类似的方法，其中制备了其中A表示㈠-8-苯基甲基氯乙酸酯的式(1)的旋光反-苯基缩水甘油酸衍生物。
本发明的方法提供了另一种制备方法，其中可得到所需对映体的高收率和/或高非对映体比例。非对映体比例是指两种非对映异构体的(摩尔或重量)比。
当使用具有式(2)的醛时，其中R表示苯基，它可在一个或多个位置被例如优选含有1-20个碳原子，尤其是1-5个碳原子的烷基或烷氧基取代。
当使用具有式(3)的乙酰基化合物时，其中X表示离去基团，A表示由旋光氨基醇(AOH)得到的手性基团。可用作离去基团的基团是文献中普遍公知的。非常合适的离去基团是例如卤化物，尤其是Cl-或Br-；磺酸盐，例如对甲苯或甲烷磺酸盐。可得到A的氨基醇是例如β-氨基醇(的盐)，由于氨基醇含有环结构，它优选具有或多或少的刚性结构。尤其合适的氨基醇的实例是具有式(4)的取代的氨基二氢化茚醇
其中R1和R2表示取代或未取代的含有1-10个碳原子的(杂)烷基、链烯基、(杂)芳基或芳基磺酰基，，或R1和R2和与它们相连的N原子一起构成芳香或脂族环。当使用具有式(3)的卤代乙酰基化合物时，可得到最佳结果。其中X表示氯，A由具有式(4)的对映纯(即具有大于95％，尤其大于99％的对映过量(e.e))顺-氨基二氢化茚醇得到，在式(4)中，R1和R2彼此独立地表示甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基、烯丙基、苄基或甲苯磺酰基。
优选使用非亲核碱作为碱，例如氢化物，尤其是氢化钾或氢化钠；烷基锂，更具体地说正丁基锂；或醇盐，优选叔丁醇钾。优选使用叔丁醇钾。
作为溶剂，可使用例如在反应体系中惰性的氯化烃、芳香烃或醚，例如二氯甲烷、甲苯、二甲苯或四氢呋喃(THF)。优选使用甲苯或二氯甲烷。
进行反应的温度不是特别关键，优选在-30至50℃之间，尤其是在10-40℃之间。
醛与乙酰基化合物的摩尔比并不关键，实际中优选在1∶2至2∶1之间，尤其是1∶1.1至1.1∶1之间，似乎等摩尔比率是最佳的。
相对于乙酰基化合物，使用的碱优选稍稍过量，例如碱乙酰基化合物摩尔比为1∶1至1.5∶1之间，优选在1∶1至1.1∶1之间。显然，当A是由旋光氨基醇的盐，例如盐酸盐得到时，需要使用精确当量的碱。
用本发明的方法制备的旋光苯基缩水甘油酸衍生物可尤为有利地用于制备药物，尤其是benzothiazepines，例如硫氮卓酮和c1enthiazem。本发明还涉及有式(1)的旋光苯基缩水甘油酸衍生物和它们在制备该药物中的用途。
本发明尤其还涉及具有式(1)的新旋光化合物，其中R表示如上定义的取代或未取代的苯基，和A来自于具有式(4)的旋光顺-氨基二氢化茚醇(AOH)，式(4)中，R1和R2表示取代或未取代的具有1-10个碳原子的(杂)烷基、链烯基、(杂)芳基或芳基磺酰基，或R1和R2和与其连接的N原子一起构成芳香或脂族环，R1和R2优选彼此独立地表示甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基、烯丙基、苄基或甲苯磺酰基；本发明还涉及具有式(3)的旋光乙酰基化合物，其中X表示离去基团，A是如上定义的。
具有式(1)的旋光化合物可直接用于制备药物，或它们可例如通过与碱和醇，例如碱金属醇盐在相应于醇的所需酯作为溶剂存在下反应，首先转化成相应的苯基缩水甘油酸酯，例如甲酯、乙酯或叔丁基酯。这些苯基缩水甘油酸酯可随后通过已知方法转化成药物，例如通过与旋光取代的2-氨基噻吩偶合，环化成benzothiazepine。该benzothiazepine是制备已知药物，例如硫氮卓酮和clenthiazem的中间体。为制备硫氮卓酮，使用例如具有式(1)的(2R，3S)化合物，其中R表示对甲氧基苯基，A由(1S，2R)-氨基二氢化茚醇得到，或由这些得到的相应的对甲氧基苯基缩水甘油酸酯首先与例如2-氨基噻吩接触，随后将得到的反应产物进行环化反应，并可选择性地随后进行烷基化和酰基化反应。
本发明参考如下非限制性实施例进一步说明。实施例I(1S，2R)-1-(二乙基氨基)2-二氢化茚醇将15.09g(101mmol)(1S，2R)-1-氨基-2-二氢化茚醇、33.72g(244mmol)碳酸钾和38.8g(249mmol)乙基碘在100ml乙腈中的悬浮液回流3小时。在冷却后，通过过滤除去固体物质，蒸发滤液。将残余物溶解于4N盐酸中，用二氯甲烷洗涤3次。用50％氢氧化钠溶液使水层碱化，用二氯甲烷(3×25ml)提取。在干燥(硫酸钠)和蒸发后，分离油状产物，将油状物溶解于乙醚中，冷却使产物结晶。收率16.7g(81％)白色固体。熔点60-61℃。[α]20D+1.1(c＝1，甲醇)。1H
NMR(200MHz，CDCl3)1.02(t，6H)，2.24-2.57(2*m，4H)2.65(dd，1H)，3.20(dd，1H)，4.22(d，1H)，4.29(q，1H)，4.7(brs，1H)and 7.10-7.27(m，4H).13C NMR(50.31MHz，CDCl3)13.63(q)，41.42(t)，45.60(t)，66.97(d)，68.95(d)，125.44(d)，126.17(d)，126.45(d)，128.28(d)，139.65(s)and 141.98(s).实施例II(1S，2R)-N-甲基N-异丙基-1-氨基-2-二氢化茚醇将4.0g(20.9mmol)(1S，2R)-1-(异丙基氨基)-2-二氢化茚醇、30ml甲酸和15g福尔马林的溶液回流24小时。在冷却后，蒸发反应混合物，溶解在50ml4N氢氧化钠水溶液。碱性溶液用二氯甲烷(2×50ml)提取。在干燥(硫酸钠)和蒸发后，油状物用硅胶60色谱法(洗脱液乙酸乙酯/石油醚(40-70)3∶1)纯化。收率3.4g(79％)无色油状物。[α]20D+8.6(c＝1，甲醇)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)0.95(d，6H)，1.67(s，3H)，2.48(dd，J＝8.3 and 3.5Hz，1H)，2.83(septet，1H)，3.02(dd，J＝8.3 and 3.9Hz，1H)，3.98-4.12(m，2H)，4.9(brs，1H)and 6.94-7.08(m，4H).13CNMR(50.31MHz，CDCl3)21.40(q)，21.76(q)，35.67(q)，42.86(t)，56.51(d)，66.70(d)，70.70(d)，126.99(d)，127.81(d)，128.40(d)，129.66(d)，140.63(s)and143.67(s).实施例III(1S，2R)-1-(二乙基氨基)-2-二氢化茚基氯乙酸酯在室温下在5分钟内，将1.70g(17mmol)氯乙酰基氯滴加至2.65g(13mmol)(1S，2R)-1-(二乙基氨基)-2-二氢化茚醇在40ml二氯甲烷中的溶液中。将温度升至30℃，反应溶液在室温下搅拌15小时。在蒸发溶液后，得到4.15g(91％)盐酸盐，黄色泡沫状物。
1H NMR(200MHz，CDCl3)1.27(t，3H)，1.49(t，3H)，2.80(septet，1H)，2.96-3.39(m，5H)，4.16(d，J＝7.8Hz，1H)，4.41(d，J＝7.8Hz，1H)，5.04(brd，1H)，5.78(q，1H)，7.15-7.37(m，3H)，7.55(d，1H)and 11.5(brs，1H).
通过使用二氯甲烷/在水中的5％碳酸钾提取盐酸盐可定量释放得到无色油状物。
1H NMR(200MHz，CDCl3)0.97(t，6H)，2.40-2.71(m，4H)，2.93(dd，1H)，3.12(dd，1H)，3.96(s，2H)，4.50(d，1H)，5.56(ddd，1H)and 7.15-7.30(m，4H).13C NMR(50.31MHz，CDCl3)14.74(q)，37.51(t)，41.25(t)，45.25(t)，66.64(d)，77.89(d)，124.92(d)，125.26(d)，126.89(d)，127.76(d)，139.07(s)，141.20(s)and 167.03(s).实施例IV(1S，2R)-N-甲基，N-异丙基-l-氨基-2-二氢化茚基氯乙酸酯在室温下在5分钟内，将2.00g(17.5mmol)氯乙酰基氯滴加至3.00g(14.6mmol)(1S，2R)-N-甲基，N-异丙基-1-氨基-2-二氢化茚醇在40ml二氯甲烷中的溶液中。将温度升至35℃，反应物在室温下搅拌15小时。加入50ml5％碳酸钾水溶液，并提取。碱性水层用再一次30ml二氯甲烷提取，收集的有机层用水洗涤，用硫酸钠干燥，蒸发，分离得到3.96g(85％)产物，黄色油状物。
1H NMR(200MHz，CDCl3)1.05(2*d，6H)，2.09(s，3H)，2.96(dd，J＝8.6 and 3.5Hz+septet，2H)，3.14(dd，J＝8.6 and 3.5Hz，1H)，3.99(s，2H)，4.47(d，J＝3，1Hz，1H)，5.47(dt，J＝3，1 and3.5Hz，1H) and 7.10-7.25(m，4H).13C NMR(50.31MHz，CDCl3)20.59(q)，33.00(q)，37.06(t)，41.10(t)，53.61(d)，66.08(d)，78.47(d)，124.84(d)，125.81(d)，126.62(d)，127.61(d)，138.96(s)，140.46(s)and 166.85(s).实施例V(2R，3S)-3-(4-甲氧基苯基)环氧乙烷-2-羧酸(1S，2R)-1-(二乙基氨基)-2-二氢化茚酯在20℃下在5-10分钟内，将0.95g(8.5mmol)叔丁醇钾以小份儿加入2.05g(7.3mmol)(1S，2R)-1-(二乙基氨基)-2-二氢化茚基氯乙酸酯和1.0g(7.3mmol)对-茴香醛在40ml甲苯中的溶液中。将温度增加至25℃，在搅拌30分钟后，使用稀碳酸氢钠水溶液终止反应。分离出有机层，用水洗涤，用硫酸钠干燥和蒸发。收率2.75g(90％)黄色油状物。该油状物是(2R，3S)-3-(4-甲氧基苯基)环氧乙烷-2-羧酸(1S，2R)-1-(二乙基氨基)-2-二氢化茚酯(非对映体比率89∶11)和(2R，3S)-3-(4-甲氧基苯基)环氧乙烷-2-羧酸叔丁基酯(对映体过量80％)的混合物。1H NMR(200MHz，CDCl3)1.02(2*t，6H)，2.48-2.78(m，4H)，2.95-3.27(m，2H)，3.44(d，J＝2.0Hz) and3.48(d，J＝2.0Hz，together 1H for major and minordiastereomers，resp.)，3.80(s，3H)，4.02(d，J＝2.0Hz)and 4.07(d，J＝2.0Hz，together 1H for minor andmajor diastereomers，resp.)，4.60(d，1H)，5.62-5.75(m，1H)，6.85 (d，2H) and 7.15-7.38 (d+m，6H).13C NMR(50.31MHz，CDCl3)14.71(q)，37.58(t)，45.35(t)，55.30(q)，56.85(d)，57.97(d)，66.51(d)，77.02(d)，113.49(d)，114.10(d)，124.93(d)，125.32(d)，126.81(d)，127.12(d)，127.27(d)，127.74(s)，139.16(s)，160.18(s)and 168.16(s).(2R，3S)-3-(4-甲氧基苯基)环氧乙烷-2-羧酸叔丁基酯1H NMR(200MHz，CDCl3)1.43(s，9H)，3.33(d，1H)，3.73(s，3H)，3.89(d，3H)，6.81(d，2H)and7.14(d，2H).实施例VI(2R，3S)-3-(4-甲氧基苯基)环氧乙烷-2-羧酸(1S，2R)-1-(二乙基氨基)-2-二氢化茚酯在20℃下在5-10分钟内，将3.50g(31mmol)叔丁醇钾以小份儿加入4.9g(12.5mmol)(1S，2R)-1-(二乙基氨基)-2-二氢化茚基氯乙酸酯盐酸盐和1.70g(12.5mmol)对-茴香醛在50ml二氯甲烷中的溶液中。将温度升至30℃，在搅拌60分钟后，使用0.5M磷酸二氢钾水溶液终止反应。分离出有机层，用水洗涤，用硫酸钠干燥和蒸发。收率5.10g(99％)棕色油状物((2R，3S)-3-(4-甲氧基苯基)环氧乙烷-2-羧酸(1S，2R)-1-(二乙基氨基)-2-二氢化茚酯(非对映体比率89∶11)和(2R，3S)-3-(4-甲氧基苯基)环氧乙烷-2-羧酸叔丁基酯(对映体过量75％)的混合物。)实施例VII(2R，3S)-3-(4-甲氧基苯基)环氧乙烷-2-羧酸(1S，2R)-N-甲基，N-异丙基-1-氨基-2-二氢化茚酯在20℃下在5-10分钟内，将1.50g(13.4mmol)叔丁醇钾以小份儿加入3.82g(12.0mmol)(1S，2R)-N-甲基，N-异丙基-1-氨基-2-二氢化茚基氯乙酸酯和1.63g(12.0mmol)对-茴香醛在50ml甲苯中的溶液中。将温度增加至33℃，在搅拌30分钟后，使用1M碳酸氢钠水溶液终止反应。分离出有机层，用水洗涤，用硫酸钠干燥和蒸发。收率4.90g(98％)黄色油状物((2R，3S)-3-(4-甲氧基苯基)环氧乙烷-2-羧酸(1S，2R)-N-甲基，N-异丙基-1-氨基-2-二氢化茚酯(非对映体比率79∶21)和(2R，3S)-3-(4-甲氧基苯基)环氧乙烷-2-羧酸叔丁基酯的77∶23混合物。)1H NMR(200MHz，CDCl3)1.12(2*d，6H)，2.21(s，3H)，3.05-3.38(m，3H)，3.52(d，J＝2.0Hz，0.95H)，3.56(d，J＝2.0Hz，0.05H)，3.79(s，3H)，4.05(d，J＝2.0Hz，1H)，4.60(d，1H)，5.63(m，1H)，6.91(d，2H)and7.18-7.37(d+m，6H).13C NMR(50.31MHz，CDCl3)20.53(q)，20.80(q)，33.35(q)，37.17(t)，53.34(d)，55.23(q)，56.76(d)，57.83(d)，66.22(d)，78.16(d)，114.02(d)，124.89(d)，125.81(d)，126.62(d)，127.02(d)，127.56(d)，127.91(s)，139.06(s)，141.0(s)，160.08(s)and 167.90(s).实施例VIII(2S，3S)-2，3-二氢-3-羟基-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-benzothiazepin-4(5H)-on将2.0g(4.8mmol)实施例V的(2R，3S)-3-(4-甲氧基苯基)环氧乙烷-2-羧酸(1S，2R)-1-(二乙基氨基)-2-二氢化茚酯(非对映体比率89∶11)和(2R，3S)-3-(4-甲氧基苯基)环氧乙烷-2-羧酸叔丁基酯(对映体过量80％)的混合物溶解在20ml二甲苯+1ml甲醇中。将溶液加热至120℃，在5分钟内滴加600mg(5.0mmol)2-氨基噻吩。在120℃加热6小时后，将溶液冷却至20℃，加入1.1g(6.0mmol)对甲苯磺酸单水合物。随后回流温度下加热6小时，在此期间，通过蒸馏除去1-2ml二甲苯/甲醇混合物。在冷却后将此棕色溶液溶解在二氯甲烷中，用5％碳酸钠水溶液和0.5M磷酸二氢钾水溶液洗涤。在用硫酸钠干燥和蒸发后，经硅胶色谱法(洗脱剂甲苯/乙酸乙酯2∶1)纯化后得到化学纯产物。85％对映体过量(用anisochrony以1H NMR测定，参见C.Giordano等；J.Org.Chem.1991，(59)2270)。在从甲苯中一次重结晶后，对映体过量增加至＞95％。白色针状物。熔点200-202℃。[α]20D+109(c＝0.4，甲醇)。1H NMR(200MHz，CDCl3)2.93(d，1H)，3.71(s，3H)，4.41(dd，1H)，5.02(d，1H)，6.74(d，2H)，7.03-7.21(m，2H)，7.29-7.44(d+m，3H)，7.61(d，1H)and 8.47(br s，1H).由0.5M磷酸二氢钾提取液中回收(1S，2R)-1-(二乙基氨基)-2-二氢化茚醇。实施例IX(2R，3S)-3-(4-甲氧基苯基)环氧乙烷-2-羧酸甲酯在室温下将2.5g(6.3mmol)实施例VII的反应产物在15ml0.35M甲醇钠的甲醇溶液中的溶液搅拌1小时，溶液用40ml0.5M磷酸二氢钾水溶液中和，用2×30ml氯仿提取。该氯仿容液用2×30ml0.5M磷酸二氯钾水溶液洗涤。在干燥(硫酸钠)和蒸发后，得到1.24g(95％)(2R，3S)-3-(4-甲氧基苯基)环氧乙烷-2-羧酸甲酯。对映体过量55％。
1H NMR(200MHz，CDCl3)3.47(d，1H)，3.73(s)and 3.76(s，together6H)，4.01(d，1H)，6.85(d，1H)and 7.18(d，2H).13CNMR(50.31MHz，CDCl3)52.00(q)，54.78(q)，55.99(d)，57.40(d)，113.59(d)，126.17(s)，126.66(d)，159.73(s)and 168.28(s).在用50％氢氧化钠水溶液中和和用氯仿提取后，由酸性水层中回收到1.30g(100％)(1S，2R)-N-甲基，N-异丙醇-1-氨基-2-二氢化茚醇。
权利要求
1.制备具有式(1)的旋光反-苯基缩水甘油酸衍生物的制备方法
其中R表示苯基，取代或未取代，A由旋光化合物得到，其中具有式(2)的醛
其中R是如上定义的，在碱存在下与具有式(3)的旋光乙酰基化合物接触
其中X表示离去基团，其特征在于使用其中A是由氨基醇得到的具有式(3)的旋光化合物。
2.权利要求1的方法，其中R表示对-甲氧基苯基。
3.权利要求1或2的方法，其中A由具有刚性结构的氨基醇得到。
4.权利要求3的方法，其中A具有环结构。
5.权利要求4的方法，其中A由具有式(4)的氨基二氢化茚醇得到
其中R1和R2表示取代中或未取代的含有1-10个碳原子的(杂)烷基、链烯基或(杂)芳基，或芳基磺酰基，，或R1和R2和与它们相连的N原子一起构成芳香或脂族环。
6.权利要求5的方法，其中R1和R2独立地表示具有1-4个碳原子的烷基或链烯基、苄基或甲苯磺酰基。
7.权利要求1-6中任何一项的方法，其中使用叔丁醇钾作为碱。
8.具有式(3)的旋光化合物，其中X表示离去基团，A由具有式(4)的氨基醇得到和其中R1和R2表示取代或未取代的含有1-10个碳原子的(杂)烷基、链烯基或(杂)芳基，或芳基磺酰基，或R1和R2和与它们相连的N原子一起构成芳香或脂族环。
9.权利要求8的旋光化合物，其中X表示氯或溴。
10.具有式(1)的旋光化合物，其中R是如上定义的，A由具有式(4)的氨基醇得到，其中R1和R2表示取代或未取代的含有1-10个碳原子的(杂)烷基、链烯基或(杂)芳基，或芳基磺酰基，或R1和R2和与它们相连的N原子一起构成芳香或脂族环。
11.权利要求8-10任何一项的旋光化合物，其中R1和R2彼此独立地表示甲基、乙基、正丙基、异丙基、、正丁基、烯丙基、苄基或甲苯磺酰基。
12.制备苯基缩水甘油酸酯的方法，其中首先按权利要求1-7任何一项的方法制备式(1)化合物，随后使该化合物与碱和醇反应。
13.权利要求12的方法，其中苯基缩水甘油酸酯随后与氨基噻吩反应。
14.权利要求1-7任何一项的方法，其中具有式(1)的化合物随后与氨基噻吩进行反应。
15.权利要求13或14的方法，其中得到的产物随后被环化，并可任选地随后被烷基化和/或酰基化。
16.权利要求15的方法，其中硫氮卓酮被获得为benzothiazepine。
全文摘要
本发明涉及制备具有式(1)的旋光反－化合物的制备方法,其中R表示取代或未取代的苯基,优选对甲氧基苯基,A由旋光化合物得到,其中具有式(2)的醛,其中R是如上定义的,在碱存在下与具有式(3)的旋光乙酰基化合物接触,其中X表示离去基团,其中A是由氨基醇,优选具有刚性结构的β－氨基醇得到。
文档编号C07B53/00GK1197070SQ9810707
公开日1998年10月28日 申请日期1998年2月20日 优先权日1997年2月21日
发明者B·康德艾因, G·K·M·韦尔泽尔 申请人:Dsm有限公司