专利名称：新的中间体化合物和旋光活性辛酸衍生物的制备方法
技术领域：
本发明涉及新的中间体化合物，其制备方法和使用所述中间体制备旋光活性的辛酸衍生物的方法。
更详细地说，本发明涉及新的中间体化合物N-(2S-(2-丙烯基)辛酰基)-(1S)-(-)-2,10-樟脑磺内酰胺、N-(2S-(2-丙炔基)辛酰基)-(1S)-(-)-2,10-樟脑磺内酰胺和N-(2R-(2-丙基)辛酰基)-(1S)-(-)-2,10-樟脑磺内酰胺，它们的制备方法和使用这些中间体化合物制备旋光活性的2S-(2-丙烯基)辛酸、2S-(2-丙炔基)辛酸和2R-丙基辛酸的方法。
背景技术：
本发明制备的旋光活性辛酸衍生物是制备医药品有用的中间体，或者是作为医药品的有用的化合物。例如2R-丙基辛酸的外消旋体，据特开平7-316092实施例7(33)中的记载，可以治疗和预防星形胶质细胞机能异常引起的神经变性疾病。
其后的研究结果发现，旋光活性的2R-丙基辛酸有特别强的活性，因此对于有效地制备该化合物的方法进行了各种研究，目前公知有以下方法例如特开平8-291106记载了使用旋光活性的胺进行旋光拆分的方法，但是从外消旋体旋光拆分2R-丙基辛酸的方法化学收率(从己基丙二酸甲酯开始需要6步骤，全合成收率5.9％)，旋光纯度(90.0％e.e)十分差，不能作为实用的方法。
作为得到旋光活性的2R-丙基辛酸的其它方法，使用旋光活性原料的方法是公知的，例如有特开平8-295648记载的使用旋光活性的脯氨醇的方法，使用该方法可以得到高旋光纯度(96.0％e.e)的旋光活性支链的链烷酸，但是化学收率十分不好(从戊酰氯开始5步骤，全合成收率20.1％)，未必是实用的方法。
发明的公开本发明人深入研究的结果，通过使用光学活性的(1S)-(-)-2,10-樟脑磺内酰胺，成功地制备了新的中间体N-(2S-(2-丙烯基)辛酰基)-(1S)-(-)-2,10-樟脑磺内酰胺、N-(2S-(2-丙炔基)辛酰基)-(1S)-(-)-2,10-樟脑磺内酰胺和N-(2R-(2-丙基)辛酰基)-(1S)-(-)-2,10-樟脑磺内酰胺，而且通过使用上述中间体，成功地制备了高旋光纯度(95-99％e.e)的旋光性2S-(2-丙烯基)辛酸、2S-(2-丙炔基)辛酸和2R-丙基辛酸，完成了本发明。
即，本发明提供以下的新的中间体化合物，其制备方法和使用所述中间体化合物制备旋光活性的辛酸衍生物的方法。
N-(2S-(2-丙烯基)辛酰基)-(1S)-(-)-2,10-樟脑磺内酰胺、N-(2S-(2-丙炔基)辛酰基)-(1S)-(-)-2,10-樟脑磺内酰胺、或N-(2R-(2-丙基)辛酰基)-(1S)-(-)-2,10-樟脑磺内酰胺。
上述第1项记载的N-(2S-(2-丙烯基)辛酰基)-(1S)-(-)-2,10-樟脑磺内酰胺。
上述第1项记载的N-(2S-(2-丙炔基)辛酰基)-(1S)-(-)-2,10-樟脑磺内酰胺。
上述第1项记载的N-(2R-(2-丙基)辛酰基)-(1S)-(-)-2,10-樟脑磺内酰胺。
上述第2项记载的N-(2S-(2-丙烯基)辛酰基)-(1S)-(-)-2,10-樟脑磺内酰胺的制备方法，其特征是使N-辛酰基-(1S)-(-)-2,10-樟脑磺内酰胺和烯丙基卤化物反应。
上述第3项记载的N-(2S-(2-丙炔基)辛酰基)-(1S)-(-)-2,10-樟脑磺内酰胺的制备方法，其特征是使N-辛酰基-(1S)-(-)-2,10-樟脑磺内酰胺和炔丙基卤化物反应。
上述第4项记载的N-(2R-(2-丙基)辛酰基)-(1S)-(-)-2,10-樟脑磺内酰胺的制备方法，其特征是还原上述第2项记载的N-(2S-(2-丙烯基)辛酰基)-(1S)-(-)-2,10-樟脑磺内酰胺。
上述第4项记载的N-(2R-(2-丙基)辛酰基)-(1S)-(-)-2,10-樟脑磺内酰胺的制备方法，其特征是还原上述第3项记载的N-(2S-(2-丙炔基)辛酰基)-(1S)-(-)-2,10-樟脑磺内酰胺。
旋光活性2S-(2-丙烯基)辛酸的制备方法，其特征是水解上述第2项记载的N-(2S-(2-丙烯基)辛酰基)-(1S)-(-)-2,10-樟脑磺内酰胺。
旋光活性2R-丙基辛酸的制备方法，其特征是还原用上述第9项记载的方法得到的旋光活性2S-(2-丙烯基)辛酸。
旋光活性2S-(2-丙炔基)辛酸的制备方法，其特征是水解上述第3项记载的N-(2S-(2-丙炔基)辛酰基)-(1S)-(-)-2,10-樟脑磺内酰胺。
旋光活性2R-丙基辛酸的制备方法，其特征是还原上述第11项记载的旋光活性2S-(2-丙炔基)辛酸。
旋光活性2R-丙基辛酸的制备方法，其特征是水解上述第4项记载的N-(2R-(2-丙基)辛酰基)-(1S)-(-)-2,10-樟脑磺内酰胺。
发明的详细说明本发明能够以高旋光纯度(95-99％e.e)，高化学收率(从辛酰基氯开始经过4步骤全合成收率42.5-72.1％)地得到旋光活性的2R-丙基辛酸。
而且，使用四烷基氢氧化铵水解樟脑磺内酰胺衍生物，是本发明人首次完成的目前全新的反应。
作为本发明新的中间体化合物具有优良的结晶性，通过重结晶能够简单地提高旋光纯度。例如N-(2S-(2-丙炔基)辛酰基)-(1S)-(-)-2,10-樟脑磺内酰胺，通过反应后的柱色谱精制可以得到非对映体过量率为96.8％(液体色谱法)，而且通过重结晶，非对映体过量率可以提高到99.4％(液体色谱法)。
制备本发明的2R-丙基辛酸的方法有以下(A)-(D)4种方法，分别依以下步骤进行(A)采用樟脑磺内酰胺和辛酸或其衍生物的反应→烯丙基卤化物的反应→水解反应→还原反应的方法1)使(1S)-(-)-2,10-樟脑磺内酰胺和辛酸或其衍生物反应的步骤；2)使得到的N-辛酰基-(1S)-(-)-2,10-樟脑磺内酰胺和烯丙基卤化物反应的步骤；3)使得到的N-(2S-(2-丙烯基)辛酰基)-(1S)-(-)-2,10-樟脑磺内酰胺水解的步骤；4)通过将得到的旋光活性的2S-(2-丙烯基)辛酸还原的步骤，得到2R-丙基辛酸。
(B)采用樟脑磺内酰胺和辛酸或其衍生物的反应→与炔丙基卤化物的反应→水解反应→还原反应的方法1)使(1S)-(-)-2,10-樟脑磺内酰胺和辛酸或其衍生物反应的步骤；2)使得到的N-辛酰基-(1S)-(-)-2,10-樟脑磺内酰胺和炔丙基卤化物反应的步骤；3)使得得到的N-(2S-(2-丙炔基)辛酰基)-(1S)-(-)-2,10-樟脑磺内酰胺水解的步骤；4)通过将得到的旋光活性的2S-(2-丙炔基)辛酸还原的步骤，得到2R-丙基辛酸。
(C)采用樟脑磺内酰胺和辛酸或其衍生物的反应→与烯丙基卤化物的反应→还原反应→水解反应的方法1)使(1S)-(-)-2,10-樟脑磺内酰胺和辛酸或其衍生物反应的步骤；2)使得到的N-辛酰基-(1S)-(-)-2,10-樟脑磺内酰胺和烯丙基卤化物反应的步骤；3)使得到的N-(2S-(2-丙烯基)辛酰基)-(1S)-(-)-2,10-樟脑磺内酰胺还原的步骤；4)通过将得到的N-(2R-(2-丙基)辛酰基)-(1S)-(-)-2,10-樟脑磺内酰胺水解的步骤，得到2R-丙基辛酸。
(D)采用樟脑磺内酰胺和辛酸或其衍生物的反应→与炔丙基卤化物的反应→还原反应→水解反应的方法1)使(1S)-(-)-2,10-樟脑磺内酰胺和辛酸或其衍生物反应的步骤；2)使得到的N-辛酰基-(1S)-(-)-2,10-樟脑磺内酰胺和炔丙基卤化物反应的步骤；3)使得到的N-(2S-(2-丙炔基)辛酰基)-(1S)-(-)-2,10-樟脑磺内酰胺还原的步骤；4)通过将得到的N-(2R-(2-丙基)辛酰基)-(1S)-(-)-2,10-樟脑磺内酰胺水解的步骤，得到2R-丙基辛酸。
以上4种方法简要地表示于反应历程1。
在反应历程1中，X表示一般公知的离去基(例如甲苯磺酰基，甲磺酰基，氯，溴或碘原子等)；
(1S)-(-)-2,10-樟脑磺内酰胺和辛酸或其衍生物反应的方法是公知的(参照Tetrahedron,48,2453(1992))。例如可以通过使用酰卤的方法进行。
采用酰卤的方法例如通过将辛酸在惰性溶剂(氯仿，二氯甲烷，乙醚，四氢呋喃)中，或者不使用溶剂，和酰卤(草酰氯、亚硫酰二氯等)于-20℃至回流温度下反应，再将得到的辛酸酰氯在碱[叔胺(吡啶、三乙胺、二甲基苯胺、二甲基氨基吡啶等)，碱金属氢化物(氢化钠、氢化钾等)或有机锂(正丁基锂、苯基锂等)]的存在下，在惰性溶剂(氯仿、二氯甲烷、乙醚、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、甲苯等)中，和(1S)-(-)-2,10-樟脑磺内酰胺于0-40℃进行反应。
上述反应在惰性气体(氩气、氮气等)气氛下，于无水条件下进行是优选的。
N-辛酰基-(1S)-(-)-2,10-樟脑磺内酰胺和烯丙基卤化物或炔丙基卤化物的反应可以采用使用有机金属进行烷基化反应。使用有机金属的烷基化反应是公知的。
在例如惰性有机溶剂中(四氢呋喃、二噁烷、乙醚、苯、二甲氧基乙烷、己烷、环己烷、六甲基磷酰胺、二甲基吲唑二酮及它们的混合溶剂等)，于有或无金属碘化物(碘化锂、碘化钠、碘化钾等)存在下，并且于碱存在下(正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂、苯基锂、二异丙基氨基锂、氢化锂、氢化钠等)，通过使用烯丙基卤化物或炔丙基卤化物于-70℃～20℃进行反应。
旋光活性的2S-(2-丙烯基)辛酸、旋光活性的2S-(2-丙炔基)辛酸、N-(2S-(2-丙烯基)辛酰基)-(1S)-(-)-2,10-樟脑磺内酰胺或N-(2S-(2-丙炔基)辛酰基)-(1S)-(-)-2,10-樟脑磺内酰胺的还原反应采用催化还原方法进行。
催化还原反应是公知的，例如在惰性溶剂(醋酸乙酯、四氢呋喃、四氢吡喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、乙醚、联苯醚、甲醇、乙醇、异丙醇、苯、甲苯、二甲苯、丙酮、甲乙酮、苯基甲基酮、乙腈、六甲基磷酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基咪唑烷酮、及其它们的混合溶剂等)中，于氢气气氛下，用催化剂[钯/炭、钯、铂、氧化铂、镍、氢氧化钯、铑、铑/炭、钌、钌/炭、三(三苯基膦)氯化铑等]于0-60℃进行。
N-(2S-(2-丙烯基)辛酰基)-(1S)-(-)-2,10-樟脑磺内酰胺、N-(2S-(2-丙炔基)辛酰基)-(1S)-(-)-2,10-樟脑磺内酰胺或N-(2R-(2-丙基)辛酰基)-(1S)-(-)-2,10-樟脑磺内酰胺的水解反应按照以下方法进行。
(ⅰ)用碱金属氢氧化物的方法是公知的(参照Tetrahedon,43,1969(1987)和Helv.Chem.Acta.,72,1337(1989)。例如在和水混合的溶剂(四氢呋喃、二噁烷或它们和水的混合溶剂等)中，在有或无过氧化物(过氧化氢、叔丁基过氧化氢或它们的水溶液等)存在下，使用碱金属氢氧化物(氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾或它们的水溶液等)，于0-40℃进行反应。
按照该方法完全不进行外消旋化反应，能够维持旋光纯度。
(ⅱ)用四烷基氢氧化铵使樟脑磺内酰胺水解的方法，这是至今完全没有公开的新的反应。该反应是在和水混合的溶剂(四氢呋喃、二甲氧基乙烷、叔丁醇、二噁烷或它们和水的混合溶剂等)中，在过氧化物(过氧化氢、叔丁基过氧化氢或它们的水溶液等)存在下或不存在下，使用四烷基氢氧化铵(四丁基氢氧化铵、四辛基氢氧化铵、四癸基氢氧化铵或它们的水溶液等)，于-20～40℃进行反应。但是在樟脑磺内酰胺衍生物含有双键或三键时，为了防止过酸氧化双键或三键，于过量的含有双键的化合物(2-甲基-2-丁烯等)存在下进行反应。
按照该方法完全不进行外消旋化反应，能够维持旋光纯度。
另外，用和本发明相同的方法操作，使用(1R)-(+)-2,10-樟脑磺内酰胺代替作为原料的旋光活性的(1S)-(-)-2,10-樟脑磺内酰胺，可以制备旋光活性的2R-(2-丙烯基)辛酸、2R-(2-丙炔基)辛酸或2S-丙基辛酸。
本发明使用的N-(2S-(2-丙烯基)辛酰基)-(1S)-(-)-2,10-樟脑磺内酰胺、N-(2S-(2-丙炔基)辛酰基)-(1S)-(-)-2,10-樟脑磺内酰胺和N-(2R-(2-丙基)辛酰基)-(1S)-(-)-2,10-樟脑磺内酰胺是文献未记载的新化合物，作为中间体用于制备2R-丙基辛酸。
另外，本发明的中间体2S-(2-丙烯基)辛酸的外消旋体是公知的(Chem.Pharm.Bull.,24,538(1976))；2S-(2-丙炔基)辛酸的外消旋体是公知的(Tetradhedron Lett.,25,5323(1984))；(1S)-(-)-2,10-樟脑磺内酰胺是公知的(CAS-№94594-90-8)；N-辛酰基-(1S)-(-)-2,10-樟脑磺内酰胺是公知的(Tetradhedron,48,2453(1992))；及2S-(2-丙炔基)辛酸是公知的(特开平8-291106)。
实施本发明的最佳方式以下实施例用于具体说明本发明，但是本发明的范围不受其限制。
TLC:Rf0.33(酢酸乙酯∶己烷=3∶17)；NMR(CDCl3):δ3.86(1H,t,J=6.3Hz),3.49(1H,d,J=13.2Hz),3.43(1H,d,J=13.2Hz),2.72(2H,dt,J=7.9,2.6Hz),2.09(2H,m),1.88(3H,m),1.67(2H,m),1.31(10H,m),1.14(3H,s),0.96(3H,s),0.86(3H,t,J=6.8Hz)；IR(liquid film):ν2957,2930,2857,1698,1458,1414,1375,1331,1271,1237,1217,1165,1134,1109,1065,1040cm-1。
往实施例3(a)制备的化合物(168mg)的甲醇(1.2ml)和醋酸乙酯(1.2ml)的混合溶液中加入10％的钯/炭(17mg)。反应混合物于氢气气氛下室温搅拌1小时。反应混合物通过Celite(商品名)过滤，浓缩滤液。残留物用硅胶柱色谱法精制(己烷∶醋酸乙酯=9∶1→4∶1)，得到有以下物性值的标题化合物(109mg，从实施例2制备的化合物开始2步骤收率74％)。TLC:Rf0.46(己烷∶醋酸乙酯=7∶3)；NMR(CDCl3):δ2.38(1H,m),1.55(2H,m),1.53-1.20(12H,m),0.94(3H,t,J=6.8Hz),0.90(3H,t,J=6.8Hz)；IR(neat):ν2959,2932,1707,1470,1420,1379,1289,1215,943cm-1；旋光纯度95.2％e.e.(液体色谱法)
NMR(CDCl3):δ3.90(1H,t,J=6.3Hz),3.51(1H,d,J=13.2Hz),3.43(1H,d,J=13.2Hz),3.01,(1H,m),2.07(2H,m),1.88(3H,m),1.77-1.19(16H,m),1.16(3H,s),0.97(3H,s),0.89(3H,t,J=6.8Hz),0.83(3H,t,J=6.8Hz)；IR(KBr):ν2959,2861,1684,1468,1458,1416,1401,1375,1327,1281,1278,1250,1237,1165,1136,1113,1062,1040cm-1。
非对映体过量率99％(液体色谱法)
旋光纯度99％e.e.(液体色谱法)
非对映体过量率99.4％(液体色谱法)
旋光纯度96.4％e.e.(气相色谱法)
旋光纯度96.8％e.e.(气相色谱法)
往实施例8(a)制备的化合物(114mg)的醋酸乙酯(2ml)溶液中加入钯/炭(10mg)。反应混合物于室温氢气气氛下搅拌10分钟。用Celite(商品名)通过并过滤反应混合物，浓缩滤液。残留物用硅胶柱色谱法(己烷∶醋酸乙酯=9∶1→4∶1)精制，得到以下物性值的标题化合物(113mg，收率97％)TLC:Rf0.34(己烷∶醋酸乙酯=4∶1)NMR(CDCl3):δ2.46-2.27(1H,m),1.75-1.12(14H,m),0.96-0.75(6H,m)；IR(neat):ν2959,2932,2860,1708,1466,1419,1380,1290,1255,1217,1112,944cm-1。
即按照目前公知的方法，2R-丙基辛酸为90.0％e.e.(特开平8-291106的方法)或96.0％e.e.(特开平8-295648的方法)，而按照本发明的方法，可以得到95-99％e.e.的高旋光纯度的2R-丙基辛酸。
而且旋光活性的2R-丙基辛酸的制备，从化学收率及反应步骤考虑，本发明的方法比目前的方法更为优越。即按照目前的方法，从己基丙二酸二甲酯开始经过6步骤反应，全合成收率为5.9％(特开平8-291106)或从戊酰氯开始经过5步骤反应全合成收率为20.1％(特开平8-295648)，而本发明的方法，从辛酸酰氯开始经过4步骤反应，全合成收率为42.5-72.1％，即能够以高收率，更少的反应步骤制备2R-丙基辛酸。
因此可以说，如以上所述的本发明的方法适合于工业上大量合成2R-丙基辛酸。
权利要求
1．N-(2S-(2-丙烯基)辛酰基)-(1S)-(-)-2,10-樟脑磺内酰胺、N-(2S-(2-丙炔基)辛酰基)-(1S)-(-)-2,10-樟脑磺内酰胺、或N-(2R-(2-丙基)辛酰基)-(1S)-(-)-2,10-樟脑磺内酰胺。
2．权利要求1记载的N-(2S-(2-丙烯基)辛酰基)-(1S)-(-)-2,10-樟脑磺内酰胺。
3．权利要求1记载的N-(2S-(2-丙炔基)辛酰基)-(1S)-(-)-2,10-樟脑磺内酰胺。
4．权利要求1记载的N-(2R-(2-丙基)辛酰基)-(1S)-(-)-2,10-樟脑磺内酰胺。
5．权利要求2记载的N-(2S-(2-丙烯基)辛酰基)-(1S)-(-)-2,10-樟脑磺内酰胺的制备方法，其特征是使N-辛酰基-(1S)-(-)-2,10-樟脑磺内酰胺和烯丙基卤化物反应。
6．权利要求3记载的N-(2S-(2-丙炔基)辛酰基)-(1S)-(-)-2,10-樟脑磺内酰胺的制备方法，其特征是使N-辛酰基-(1S)-(-)-2,10-樟脑磺内酰胺和炔丙基卤化物反应。
7．权利要求4记载的N-(2R-(2-丙基)辛酰基)-(1S)-(-)-2,10-樟脑磺内酰胺的制备方法，其特征是还原上述权利要求2记载的N-(2S-(2-丙烯基)辛酰基)-(1S)-(-)-2,10-樟脑磺内酰胺。
8．权利要求4记载的N-(2R-(2-丙基)辛酰基)-(1S)-(-)-2,10-樟脑磺内酰胺的制备方法，其特征是还原上述权利要求3记载的N-(2S-(2-丙炔基)辛酰基)-(1S)-(-)-2,10-樟脑磺内酰胺。
9．旋光活性的2S-(2-丙烯基)辛酸的制备方法，其特征是水解上述权利要求2记载的N-(2S-(2-丙烯基)辛酰基)-(1S)-(-)-2,10-樟脑磺内酰胺。
10．旋光活性的2R-丙基辛酸的制备方法，其特征是还原按上述权利要求9记载的方法得到的旋光活性的2S-(2-丙烯基)辛酸。
11．旋光活性的2S-(2-丙炔基)辛酸的制备方法，其特征是水解上述权利要求3记载的N-(2S-(2-丙炔基)辛酰基)-(1S)-(-)-2,10-樟脑磺内酰胺。
12．旋光活性的2R-丙基辛酸的制备方法，其特征是还原按上述权利要求11记载的方法得到的旋光活性的2S-(2-丙炔基)辛酸。
13．旋光活性的2R-丙基辛酸的制备方法，其特征是水解上述权利要求4记载的N-(2R-(2-丙基)辛酰基)-(1S)-(-)-2,10-樟脑磺内酰胺。
全文摘要
本发明涉及新的中间体化合物,即,N－(2S－(2－丙烯基)辛酰基)－(1S)－(－)－2,10－樟脑磺内酰胺、N－(2S－(2－丙炔基)辛酰基)－(1S)－(－)－2,10－樟脑磺内酰胺和N－(2R－(2－丙基)辛酰基)－(1S)－(－)－2,10－樟脑磺内酰胺,它们的制备方法和使用这些中间体化合物制备旋光活性的2S－(2－丙烯基)辛酸,2S－(2－丙炔基)辛酸和2R－丙基辛酸的方法。按照本发明可以制备旋光纯度和目前的方法相同或更高的旋光活性2R－丙基辛酸,反应步骤少,效率高。
文档编号C07C51/06GK1309652SQ99808542
公开日2001年8月22日 申请日期1999年5月11日 优先权日1998年5月12日
发明者山本尚 申请人:小野药品工业株式会社