药学上相关的芳香族阳离子肽的制作方法

技术特征：

1.一种方法，其包括使化学式VIII的化合物

与氢源以及过渡金属催化剂化合，以生成式II的化合物

或其药学上可接受的盐，其中

R²²和R²³各自为

(i)氢；

(ii)取代或未取代的C₁-C₆烷基；

(iii)取代或未取代的芳烷基；

(iv)取代或未取代的环烷基烷基；

(v)取代或未取代的C₂-C₆烯基；

(vi)氨基保护基团；

或者R²²和R²³共同形成3元、4元、5元、6元、7元或8元的取代或未取代的杂环；

R²⁴和R²⁵各自为

或者

其中R²⁷、R²⁸、R²⁹、R³⁰、R³¹、R³²、R³³、R³⁴、R³⁵、R³⁶、R³⁷和R³⁸各自独立地为氢或者C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、氨基、C₁-C₄烷基氨基、C₁-C₄二烷基氨基、氰基、–C(O)-烷基、–C(O)-芳基、–C(O)-芳烷基、羧酸酯基、酯基、酰胺基、硝基、羟基、卤素或全卤代烷基，其中每个烷基、芳基或芳烷基都是取代或未取代的；并且R⁵⁷和R⁵⁸各自独立地为氢或者C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、氨基、C₁-C₄烷基氨基、C₁-C₄二烷基氨基、氰基、–C(O)-烷基、–C(O)-芳基、–C(O)-芳烷基、羧酸酯基、酯基、酰胺基、硝基、羟基、卤素或全卤代烷基，其中每个烷基、芳基或芳烷基都是取代或未取代的；

R²⁶为OR³⁹或者NR³⁹R⁴⁰；

R³⁹每次出现时独立地为氢、或者取代或未取代的烷基、烯基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基；

R⁴⁰为氢、或者取代或未取代的烷基、烯基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基；

p为1、2、3、4或5；

q为1、2、3、4或5；

X¹每次出现时独立地为氢或氨基保护基团，所述氨基保护基团耐酸介导的脱除，而易于被氢介导脱除；

X²每次出现时独立地为氢或氨基保护基团，所述氨基保护基团耐酸介导的脱除，而易于被氢介导脱除；

X³为X¹或R²³；

X⁴每次出现时独立地为氢或氨基保护基团，所述氨基保护基团耐酸介导的脱除，而易于被氢介导脱除；

Z³和Z⁴各自独立地为氢、–C(NH)-NH₂、或者取代或未取代的烷基、芳基或芳烷基；并且

Z⁵和Z⁶各自独立地为氢、–C(N-X⁴)-NH-X²、或者取代或未取代的烷基、芳基或芳烷基；

其中，X¹、X²、X³和X⁴中至少一个为氨基保护基团，所述氨基保护基团耐酸介导的脱除，而易于被氢介导脱除。

2.如权利要求1所述的方法，其中生成化学式VIII的所述化合物包括在一定条件下使式VI的化合物

与化学式VII的化合物

化合，以生成化学式VIII的化合物。

3.如权利要求2所述的方法，其中生成化学式VI的所述化合物包括使化学式V的化合物

与裂解酸化合，以生成化学式VI的化合物；其中Y¹为易于被酸介导脱除的氨基保护基团。

4.如权利要求3所述的方法，其中生成化学式V的所述化合物包括在一定条件下使化学式III的化合物

与化学式IV的化合物

化合，以生成化学式V的化合物。

5.如权利要求1至4中任一项所述的方法，其中Y¹为叔丁氧基羰基(Boc)；X¹每次出现时独立地为氢、烯丙氧基羰基、苄氧基羰基(Cbz)或2-氯苄氧基羰基；X²每次出现时独立地为氢、烯丙氧基羰基、苄氧基羰基(Cbz)或2-氯苄氧基羰基；并且X⁴每次出现时独立地为氢、硝基、烯丙氧基羰基、苄氧基羰基(Cbz)或2-氯苄氧基羰基。

6.如权利要求1至5中任一项所述的方法，其中

R²⁴和R²⁵各自为

Z³和Z⁵为氢；

Z⁴为–C(NH)-NH₂；

Z⁶为–C(N-X⁴)-NH-X²，其中X²和X⁴中至少一者不为氢；

p为4；并且

q为3。

7.如权利要求1至5中任一项所述的方法，其中

R²⁴和R²⁵各自为

X²不为氢；

X⁴不为氢；

Z³和Z⁵为氢；

Z⁴为–C(NH)-NH₂；

Z⁶为–C(N-X⁴)-NH-X²；

p为4；并且

q为3。

8.如权利要求1至5中任一项所述的方法，其中

R²⁴为

R²⁵为

Z³和Z⁵为氢；

Z⁴为–C(NH)-NH₂；

Z⁶为–C(N-X⁴)-NH-X²，其中X²和X⁴中至少一者不为氢；p为4；并且

q为3。

9.如权利要求1至5中任一项所述的方法，其中

R²⁴为

R²⁵为

X²不为氢；

X⁴不为氢；

Z³和Z⁵为氢；

Z⁴为–C(NH)-NH₂；

Z⁶为–C(N-X⁴)-NH-X²；

p为4；并且

q为3。

10.如权利要求1所述的方法，其中

所述氢源包括氢气、甲酸、甲酸盐、二酰亚胺、环己烯、环己二烯或者其任意两种或更多种的组合；并且

所述过渡金属催化剂包括Co、Ir、Mo、Ni、Pt、Pd、Rh、Ru、W或者其任意两种或更多种的组合。

11.如权利要求10所述的方法，其中所述过渡金属催化剂包括载体材料。

12.如权利要求11所述的方法，其中所述载体材料包括碳、碳酸盐、二氧化硅、硅、硅酸盐、氧化铝、粘土或者其任意两种或更多种的混合物。

13.如权利要求12所述的方法，其中所述过渡金属催化剂包括炭载钯或硅载钯。

14.如权利要求10至13中任一项所述的方法，其还包括溶剂。

15.如权利要求14所述的方法，其中所述溶剂包括甲醇(CH₃OH)、乙醇(EtOH)、异丙醇(iPrOH)、三氟乙醇(TFE)、丁醇(BuOH)、二氯甲烷(CH₂Cl₂)、氯仿(CHCl₃)、三氟甲苯(BTF；PhCF₃)、四氢呋喃(THF)、2-甲基四氢呋喃(2Me-THF)、二甲氧基乙烷(DME)、二氧杂环己烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)、乙腈(CH₃CN)、丙腈(CH₃CH₂CN)、苄腈(PhCN)、二甲基亚砜、环丁砜、水或者其任意两种或更多种的混合物。

16.如权利要求15所述的方法，其中所述溶剂还包括HCl、HBr、HF、H₂SO₄、H₃PO₄、HClO₄、甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、十二烷酸、硬脂酸、脱氧胆酸、谷氨酸、葡糖醛酸、硼酸、亚磺酸、氨基磺酸或者其任意两种或更多种的混合物。

17.如权利要求1至16中任一项所述的方法，其中化学式VIII的所述化合物、所述氢源以及所述过渡金属催化剂的化合处于从约-20℃到约150℃的温度条件下。

18.如权利要求2所述的方法，其中所述生成化学式VIII的所述化合物的条件包括偶联剂，其中所述偶联剂包括(7-偶氮苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐(PyAOP)、O-苯并三唑-1-基-N,N,N’,N’-双(五亚甲基)脲六氟磷酸盐、O-苯并三唑-1-基-N,N,N’,N’-双(四亚甲基)脲六氟磷酸盐、(苯并三唑-1-基氧基)二哌啶碳鎓六氟磷酸盐、(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐(PyBOP)、(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲氨基)鏻六氟磷酸盐(BOP)、O-苯并三唑-1-基-N,N,N’,N’-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)、溴代三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐、溴代三(二甲氨基)鏻六氟磷酸盐、O-(6-氯苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲四氟硼酸盐(TCTU)、O-(6-氯苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐(HCTU)、2-氯-1,3-二甲基咪唑啉-六氟磷酸盐、2-氯-1,3-二甲基咪唑啉-四氟硼酸盐、2-氯-1,3-二甲基咪唑-啉氯化物、1-(氯-1-吡咯烷基亚甲基)吡咯烷鎓六氟磷酸盐、氯-N,N,N’,N’-四甲基甲酰胺鎓六氟磷酸盐、氯代三吡咯烷鏻六氟磷酸盐、(1-氰基-2-乙氧基-2-氧乙基氨氧基)二甲氨基-吗啉-碳鎓六氟磷酸盐(COMU)、二吡咯烷基(N-琥珀酰氧基)碳鎓六氟磷酸盐、邻-[(乙氧基羰基)氰基亚氨基]-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐、氟-N,N,N’,N’-双(四亚甲基)甲酰胺鎓六氟磷酸盐、氟-N,N,N’,N’-双(四亚甲基)甲酰胺鎓六氟磷酸盐、1-羟基苯并三氮唑(HOBT)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAT)、1-[(双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶3-氧化六氟磷酸盐(HATU)、N,N,N’,N’-四甲基-O-(1H-苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸盐(HBTU)、1-[(二甲基氨基)(吗啉)亚甲基]-1H-[1,2,3]三唑并[4,5--b]吡啶-1-鎓3-氧化六氟磷酸盐(HDMA)、O-(5-降冰片烯-2,3-二甲酰亚胺)-N,N,N’,N’-四甲基脲四氟硼酸盐、硫-(1-氧-2-吡啶基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐、O-(2-氧代-1(2H)吡啶基)-N,N,N’,N’-四甲基脲四氟硼酸盐、N,N,N’,N’-四甲基-O-(N-琥珀酰亚胺基)脲六氟磷酸盐、N,N'-二环已基碳二亚胺(DCC)、N,N'-二异丙基碳二亚胺、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺(EDC)、1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺甲碘化物(EDC-MeI)、丙烷膦酸酐(T3P)、N,N'-二-叔丁基碳二亚胺、N-环己基-N'-(2-吗啉代乙基)碳二亚胺甲基-对甲苯磺酸盐、2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1,2-二氢醌、1,1'-羰基二咪唑、1,1'-羰基二(1,2,4-三唑)、二(4-硝基苯基)碳酸酯、4-硝基苯基氯甲酸酯、二(N-琥珀酰亚胺)碳酸酯、1-(2-均三甲苯磺酰基-3-硝基1H-1,2,4-三唑或者其任意两种或更多种的组合。

19.如权利要求2所述的方法，其中所述生成化学式VIII的所述化合物的条件包括偶联剂，其中所述偶联剂包括DCC、EDC、HATU、HBTU、HCTU、T3P、HOBT、TBTU、TCTU、PyAOP、BOP、PyBOP或者其任意两种或更多种的组合。

20.如权利要求2所述的方法，其中所述生成化学式VIII的所述化合物的条件包括EDC和HOBT、EDC-HCl和HOBT、BOP和HOBT、或HATU和HOAT。

21.如权利要求18至20中任一项所述的方法，其中所述生成化学式VIII的所述化合物的条件还包括溶剂。

22.如权利要求21所述的方法，其中所述溶剂包括甲醇(CH₃OH)、乙醇(EtOH)、异丙醇(iPrOH)、三氟乙醇(TFE)、丁醇(BuOH)、二氯甲烷(CH₂Cl₂)、氯仿(CHCl₃)、三氟甲苯(BTF；PhCF₃)、四氢呋喃(THF)、2-甲基四氢呋喃(2Me-THF)、二甲氧基乙烷(DME)、二氧杂环己烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)、乙腈(CH₃CN)、丙腈(CH₃CH₂CN)、苄腈(PhCN)、二甲基亚砜、环丁砜、水或者其任意两种或更多种的混合物。

23.如权利要求21所述的方法，其中所述溶剂包括二甲基甲酰胺、CH₂Cl₂、二甲基乙酰胺、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醇、水或者其任意两种或更多种的混合物。

24.如权利要求18至20中任一项所述的方法，其中所述生成化学式VIII的所述化合物的条件还包括碱。

25.如权利要求18至20中任一项所述的方法，其中所述生成化学式VIII的所述化合物的条件在从约-40℃到约150℃的温度下发生。

26.如权利要求3所述的方法，其中所述用来制备化学式VI的化合物的裂解酸包括卤酸、羧酸、膦酸、磷酸、亚磺酸、磺酸、硫酸、氨基磺酸、硼酸、亚硼酸、酸性树脂或者其任意两种或更多种的组合。

27.如权利要求3所述的方法，其中所述用来制备化学式VI的化合物的裂解酸包括氢氟酸、盐酸(HCl)、氢溴酸、氢碘酸、乙酸(AcOH)、氟乙酸、三氟乙酸(TFA)、氯乙酸、苯甲酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、三氟甲磺酸、硫酸或者其任意两种或更多种的组合。

28.如权利要求3所述的方法，其中与所述裂解酸化合在从约-40℃到约150℃的温度下发生。

29.如权利要求3所述的方法，其中与所述裂解酸化合还包括质子溶剂、极性非质子溶剂或两者的混合物。

30.如权利要求3所述的方法，其中与所述裂解酸化合还包括甲醇(CH₃OH)、乙醇(EtOH)、异丙醇(iPrOH)、三氟乙醇(TFE)、丁醇(BuOH)、二氯甲烷(CH₂Cl₂)、氯仿(CHCl₃)、三氟甲苯(BTF；PhCF₃)、四氢呋喃(THF)、2-甲基四氢呋喃(2Me-THF)、二甲氧基乙烷(DME)、二氧杂环己烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)、乙腈(CH₃CN)、丙腈(CH₃CH₂CN)、苄腈(PhCN)、二甲基亚砜、环丁砜、水或者其任意两种或更多种的混合物。

31.如权利要求4所述的方法，其中生成化学式V的化合物的条件包括偶联剂，所述偶联剂包括(7-偶氮苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐(PyAOP)、O-苯并三唑-1-基-N,N,N’,N’-双(五亚甲基)脲六氟磷酸盐、O-苯并三唑-1-基-N,N,N’,N’-双(四亚甲基)脲六氟磷酸盐、(苯并三唑-1-基氧基)二吡咯烷基鏻六氟磷酸盐、(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐(PyBOP)、(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲氨基)鏻六氟磷酸盐(BOP)、O-苯并三唑-1-基-N,N,N’,N’-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)、溴代三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐、溴代三(二甲氨基)鏻六氟磷酸盐、O-(6-氯苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲四氟硼酸盐(TCTU)、O-(6-氯苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐(HCTU)、2-氯-1,3-二甲基咪唑啉-六氟磷酸盐、2-氯-1,3-二甲基咪唑啉-四氟硼酸盐、2-氯-1,3-二甲基咪唑-啉氯化物、1-(氯-1-吡咯烷基亚甲基)吡咯烷鎓六氟磷酸盐、氯-N,N,N’,N’-四甲基甲酰胺鎓六氟磷酸盐、氯代三吡咯烷鏻六氟磷酸盐、(1-氰基-2-乙氧基-2-氧乙基氨氧基)二甲氨基-吗啉-碳鎓六氟磷酸盐(COMU)、二吡咯烷基(N-琥珀酰氧基)碳鎓六氟磷酸盐、邻-[(乙氧基羰基)氰基亚氨基]-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐、氟-N,N,N’,N’-双(四亚甲基)甲酰胺鎓六氟磷酸盐、氟-N,N,N’,N’-二(四亚甲基)甲酰胺鎓六氟磷酸盐、1-羟基苯并三氮唑(HOBT)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAT)、1-[(双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶3-氧化六氟磷酸盐(HATU)、N,N,N’,N’-四甲基-O-(1H-苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸盐(HBTU)、1-[(二甲基氨基)(吗啉)亚甲基]-1H-[1,2,3]三唑并[4,5--b]吡啶-1-鎓3-氧化六氟磷酸盐(HDMA)、O-(5-降冰片烯-2,3-二甲酰亚胺)-N,N,N’,N’-四甲基脲四氟硼酸盐、硫-(1-氧-2-吡啶基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐、O-(2-氧代-1(2H)吡啶基)-N,N,N’,N’-四甲基脲四氟硼酸盐、N,N,N’,N’-四甲基-O-(N-琥珀酰亚胺基)脲六氟磷酸盐、N,N'-二环已基碳二亚胺(DCC)、N,N'-二异丙基碳二亚胺、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺(EDC)、1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺甲碘化物(EDC-MeI)、丙烷膦酸酐(T3P)、N,N'-二-叔丁基碳二亚胺、N-环己基-N'-(2-吗啉代乙基)碳二亚胺甲基-对甲苯磺酸盐、2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1,2-二氢醌、1,1'-羰基二咪唑、1,1'-羰基二(1,2,4-三唑)、二(4-硝基苯基)碳酸酯、4-硝基苯基氯甲酸酯、二(N-琥珀酰亚胺)碳酸酯、1-(2-均三甲苯磺酰基-3-硝基1H-1,2,4-三唑或者其任意两种或更多种的组合。

32.如权利要求4所述的方法，其中所述生成化学式V的所述化合物的条件包括偶联剂，所述偶联剂包括DCC、EDC、HATU、HBTU、HCTU、T3P、HOBT、TBTU、TCTU、PyAOP、BOP、PyBOP或者其任意两种或更多种的组合。

33.如权利要求4所述的方法，其中所述生成化学式V的所述化合物的条件包括EDC和HOBT、EDC-HCl和HOBT、BOP和HOBT、或HATU和HOAT。

34.如权利要求31至33中任一项所述的方法，其中所述生成化学式V的所述化合物的条件还包括溶剂。

35.如权利要求34所述的方法，其中所述溶剂包括甲醇(CH₃OH)、乙醇(EtOH)、异丙醇(iPrOH)、三氟乙醇(TFE)、丁醇(BuOH)、二氯甲烷(CH₂Cl₂)、氯仿(CHCl₃)、三氟甲苯(BTF；PhCF₃)、四氢呋喃(THF)、2-甲基四氢呋喃(2Me-THF)、二甲氧基乙烷(DME)、二氧杂环己烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)、乙腈(CH₃CN)、丙腈(CH₃CH₂CN)、苄腈(PhCN)、二甲基亚砜、环丁砜、水或者其任意两种或更多种的混合物。

36.如权利要求34所述的方法，其中所述溶剂包括二甲基甲酰胺、CH₂Cl₂、二甲基乙酰胺、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醇、水或者其任意两种或更多种的混合物。

37.如权利要求31至36中任一项所述的方法，其中所述生成化学式V的所述化合物的条件还包括碱。

38.如权利要求6至37中任一项所述的方法，其中Y¹是叔丁氧羰基(Boc)；X¹每次出现时独立地为氢、烯丙氧羰基、苄氧羰基(Cbz)或2-氯苄氧羰基；X²每次出现时独立地为氢、烯丙氧羰基、苄氧羰基(Cbz)或2-氯苄氧羰基；并且X⁴每次出现时独立地为氢、硝基、烯丙氧羰基、苄氧羰基(Cbz)或2-氯苄氧羰基。

39.如权利要求10至38中任一项所述的方法，其中

R²⁴和R²⁵各自为

Z³和Z⁵是氢；

Z⁴是–C(NH)-NH₂；

Z⁶是–C(N-X⁴)-NH-X²，其中X²和X⁴中至少一者不是氢；

p是4；并且

q是3。

40.如权利要求10至38中任一项所述的方法，其中

R²⁴和R²⁵各自是

X²不是氢；

X⁴不是氢；

Z³和Z⁵是氢；

Z⁴是–C(NH)-NH₂；

Z⁶是–C(N-X⁴)-NH-X²；

p是4；并且

q是3。

41.如权利要求10至38中任一项所述的方法，其中

R²⁴是

R²⁵是

Z³和Z⁵是氢；

Z⁴是–C(NH)-NH₂；

Z⁶是–C(N-X⁴)-NH-X²，其中X²和X⁴中至少一者不是氢；p是4；并且

q是3。

42.如权利要求10至38中任一项所述的方法，其中

R²⁴是

R²⁵是

X²不是氢；

X⁴不是氢；

Z³和Z⁵是氢；

Z⁴是–C(NH)-NH₂；

Z⁶是–C(N-X⁴)-NH-X²；

p是4；并且

q是3。

43.如权利要求1至42中任一项所述的方法，其中R²⁶是NH₂。

44.如权利要求1至43中任一项所述的方法，其中由化学式XII的化合物生成化学式VII的所述化合物、化学式X的所述化合物、或二者，

其中

R⁴¹是氢，或C₁-C₆烷基、芳烷基、–C(O)-烷基、–C(O)-芳基、或–C(O)-芳烷基，其中每个烷基、芳基或芳烷基都是取代的或未取代的。

45.如权利要求44所述的方法，其中生成化学式XII的所述化合物包括将化学式XVI的化合物

转化成化学式XII的化合物，

其中R⁵⁰和R⁵¹各自独立地是氢或取代或未取代的C₁-C₆烷基、芳基或环烷基。

46.如权利要求45所述的方法，其中R²⁸和R³⁰各自是甲基。

47.如权利要求45或46所述的方法，其中R⁵⁰和R⁵¹各自是甲基。

48.如权利要求45至47中任一项所述的方法，其中R²⁷和R³¹各自是氢。

49.如权利要求45至48中任一项所述的方法，其中将化学式XVI的所述化合物转化为化学式XII的所述化合物包括

使化学式XVI的所述化合物与Y¹-Lv、有机碱和适当的溶剂化合以生成产物；并且

将所述产物置于酯水解条件下；

其中Lv是卤素、–O-Y¹、或–O-C(O)Cl。

50.如权利要求49所述的方法，其中Y¹是Boc并且Y¹-Lv是Boc₂O。

51.如权利要求49或50所述的方法，其中所述酯水解条件包括碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物的水溶液。

52.如权利要求49至51中任一项所述的方法，其中所述酯水解条件包括NaOH的水溶液。

53.如权利要求45至52中任一项所述的方法，其中通过在一定条件下转化式XV的化合物

而制备化学式XVI的所述化合物，以形成化学式XVI的所述化合物。

54.如权利要求53所述的方法，其中所述条件包括氢源、过渡金属源、手性配体和适当的溶剂。

55.如权利要求53所述的方法，其中所述条件包括H₂、Rh(I)(COD)₂BF₄、(S)-MeBoPhos和THF。

56.如权利要求53至55中任一项所述的方法，其中生成化学式XV的所述化合物包括使化学式XIII的化合物

与化学式XIV的化合物或其盐

在一定条件下化合，以生成化学式XV的化合物。

57.如权利要求56所述的方法，其中所述生成化学式XV的所述化合物的条件包括一锅合成法。

58.如权利要求57所述的方法，其中所述一锅合成法包括，

(a)在有机碱存在的条件下，使化学式XIII的化合物和化学式XIV的化合物与(R⁵¹CO)₂O化合，以生成混合物；并且

(b)向(a)所述的混合物添加过渡金属源和PR⁵²₃；

其中各R⁵²独自为取代或未取代的C₁-C₆烷基、未取代的苯基或由1至5个取代或未取代的C₁-C₆烷基取代的苯基。

59.如权利要求58所述的方法，其中所述有机碱是Et₃N。

60.如权利要求58或59所述的方法，其中PR⁵²₃为P(tolyl)₃。

61.如权利要求58至60中任一项所述的方法，其中所述过渡金属源为Pd(OAc)₂。

62.如权利要求58至61中任一项所述的方法，其中R²⁷、R³¹、R⁵⁰和R⁵¹各自为甲基，并且R²⁸和R³⁰各自为氢。

63.如权利要求53至55中任一项所述的方法，其中形成化学式XIV的所述化合物包括使化学式A的化合物

与化学式B的化合物或其盐

在一定条件下化合以形成化学式XIV的所述化合物；

其中R”’每次出现时独立地为取代或未取代的烷基、烯基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基。

64.如权利要求63所述的方法，其中所述用于形成化学式XIV的所述化合物的条件包括一锅合成法。

65.如权利要求64所述的方法，其中所述一锅合成法包括在使所述化学式A的所述化合物与所述化学式B的所述化合物化合的基础上进一步与碱化合。

66.如权利要求65所述的方法，其中所述碱为有机碱。

67.如权利要求65或66所述的方法，其中所述碱为有机碱，所述有机碱包括三乙胺(Et³N)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)、二异丙基乙胺(DIPEA)、吡啶、4-二甲基氨基吡啶(DMAP)或者其任意两种或更多种的混合物。

68.如权利要求65至67中任一项所述的方法，其中所述碱为有机碱，所述有机碱包括DBU、DIPEA或两者的混合物。

69.如权利要求63至68中任一项所述的方法，其中R”’为甲基。

70.如权利要求63至69中任一项所述的方法，其中R⁵⁰和R⁵¹各自为甲基。

71.如权利要求63至70中任一项所述的方法，其中R³和R⁷各自为甲基。

72.如权利要求63至71中任一项所述的方法，其中R⁴和R⁶各自为氢。