用于诱导软骨发生的化合物和组合物的制作方法

技术特征：

1.式I的化合物：

或其药学上可接受的盐或立体异构体；其中

表示单键或双键；

A是CR^8aR^8b、NR⁹或O；其中R^8a、R^8b和R⁹各自独立地是氢或C_1-6烷基；

L是＊-C(O)NR¹⁰-或＊-C(O)O-，其中“＊”表示L与包含A的双环的连接点，且R¹⁰是氢或C_1-6烷基；

R⁰选自氢和C_1-6烷基；

R¹选自卤素、氰基、-C(O)R¹¹、-C(O)NR^12aR^12b、-C(O)ONR^12aR^12b、5和6元杂环烷基、5和6元杂环基、苯基和5-9元杂芳基，其中

R¹¹是氢或C_1-6烷基；

R^12a和R^12b各自独立地是氢或C_1-6烷基；

R¹的杂环烷基、杂环基、苯基或杂芳基是未取代的或被1-2个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、-C(O)R¹³、-C(O)OR¹³、-NR^14aR^14b、5和6元杂环烷基、苯基和5和6元杂芳基；其中

R¹³选自氢、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、氨基和C_1-6烷基氨基；

R^14a和R^14b各自独立地选自氢、C_1-6烷基、-C(O)R¹⁵、-C(O)OR¹⁵和-S(O)₂R¹⁵，其中R¹⁵是氢或C_1-6烷基；且

R¹的杂环烷基、苯基或杂芳基取代基进一步被1-2个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基和羟基；

R³选自C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、3-6元环烷基、(159)、4-7元杂环烷基、5-10元杂环基、苯基和5-9元杂芳基，其中

R³的环烷基、杂环烷基、杂环基、苯基或杂芳基是未取代的或被1-2个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷氧基、-C(O)R¹⁶、-C(O)OR¹⁶、-S(O)₂R¹⁶、5和6元杂环烷基和苯基；其中

R¹⁶是氢或C_1-6烷基；

R³的苯基或杂环烷基取代基是未取代的或进一步被1-2个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；且

R²和R⁴各自是氢或C_1-6烷基；或R²和R⁴一起形成与包含A的双环稠合的环丙基环；或R²和R⁴一起形成在连接R²和R⁴的两个碳之间产生双键的键；且

R⁵是氢或C_1-6烷基，或R⁵和R¹⁰与所连接的原子一起形成与包含A的双环稠合的5或6元环；且

R⁶和R⁷各自是氢或C_1-6烷基；或R⁶和R⁷一起形成在连接R⁶和R⁷的两个碳之间产生双键的键。

2.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物是式IA的化合物：

表示单键或双键；

R⁰选自氢和C_1-6烷基；

R¹选自氰基、-C(O)NR^12aR^12b、6元杂环烷基、6元杂环基、苯基和5-9元杂芳基，其中

R^12a和R^12b各自独立地是氢或C_1-6烷基；

R¹的杂环烷基、杂环基、苯基或杂芳基是未取代的或被1-2个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、-C(O)R¹³、-C(O)OR¹³、-NR^14aR^14b、5和6元杂环烷基、苯基和5和6元杂芳基；其中

R¹³选自C_1-6烷基、氨基和C_1-6烷基氨基；

R^14a和R^14b各自独立地选自氢、C_1-6烷基、-C(O)R¹⁵、-C(O)OR¹⁵和-S(O)₂R¹⁵，其中R¹⁵是氢或C_1-6烷基；且

R¹的杂环烷基、苯基或杂芳基是未取代的或进一步被1-2个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基，

R³选自C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、5和6元环烷基、(159)、5和6元杂环烷基、6和10元杂环基、苯基和5和6元杂芳基，其中

R³的环烷基、杂环烷基、杂环基、苯基或杂芳基是未取代的或被1-2个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷氧基、-C(O)R¹⁶、-C(O)OR¹⁶、-S(O)₂R¹⁶、5和6元杂环烷基和苯基；其中

R¹⁶是氢或C_1-6烷基；

R³的苯基或杂环烷基是未取代的或进一步被1-2个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素和氰基；且

R²和R⁴各自是氢或C_1-6烷基；或R²和R⁴一起形成与双环稠合的环丙基环；或R²和R⁴一起形成在连接R²和R⁴的两个碳之间产生双键的键；且

R⁵是氢或C_1-6烷基，或R⁵和R¹⁰与所连接的原子一起形成与双环稠合的5或6元环；且

R⁶和R⁷各自是氢或C_1-6烷基；或R⁶和R⁷一起形成在连接R⁶和R⁷的两个碳之间产生双键的键。

3.根据权利要求1或权利要求2的化合物，其中该化合物是选自下式的化合物：

4.根据权利要求1-3任一项的化合物，其中R¹是苯基、5或6元杂芳基，其中所述苯基或杂芳基是未取代的或被1-2个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、-C(O)R¹³、-C(O)OR¹³、-NR^14aR^14b、5和6元杂环烷基、苯基和5和6元杂芳基，其中

R¹³选自C_1-6烷基、氨基和C₁-₆烷基氨基；

R^14a和R^14b各自独立地选自氢、C_1-6烷基、-C(O)R¹⁵和-C(O)OR¹⁵，其中R¹⁵是C_1-6烷基；且

R¹的杂环烷基、苯基或杂芳基取代基是未取代的或进一步被1-2个取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、卤素、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基；

R¹³选自C_1-6烷基、氨基和C_1-6烷基氨基；

R^14a和R^14b各自独立地选自氢、C_1-6烷基、-C(O)R¹⁵和-C(O)OR¹⁵，其中R¹⁵是C_1-6烷基；且

R¹的杂环烷基或苯基取代基是未取代的或进一步被1-2个取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、卤素、C_1-6烷基和C_1-6卤代烷基。

5.根据权利要求1-3任一项的化合物，其中R¹选自其中“＊”表示R¹与双环核心环的连接点。

6.根据权利要求1-5任一项的化合物，其中R³是苯基、5或6元杂芳基，其中

R³的苯基或杂芳基是未取代的或被1-2个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷氧基、-C(O)R¹⁶、-C(O)OR¹⁶、-S(O)₂R¹⁶、5和6元杂环烷基和苯基；其中R¹⁶是C_1-6烷基；且

R³的苯基或杂环烷基取代基是未取代的或进一步被1-2个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素或氰基。

7.根据权利要求1-5任一项的化合物，其中R³选自：

其中“＊”表示R³与双环的连接点。

8.根据权利要求1的化合物，其中该化合物是式1B：

或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中

表示单键或双键；

R¹是苯基、5或6元杂芳基，其中

R¹的苯基或杂芳基是未取代的或被1-2个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、C_1-6烷基、C_1-4卤代烷基、-C(O)R¹³、-C(O)OR¹³、-NR^14aR^14b、5和6元杂环烷基、苯基和5和6元杂芳基，其中

R¹³是C_1-6烷基或氨基；

R^14a和R^14b独立地选自氢、C_1-6烷基、-C(O)R¹⁵和-C(O)OR¹⁵，其中R¹⁵是C_1-4烷基；且

R¹的杂环烷基、苯基或杂芳基取代基是未取代的或被1-2个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基和C_1-6烷基；

R³是苯基、5或6元杂芳基，其中所述苯基或杂芳基是未取代的或被1-2个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷氧基、-C(O)R¹⁶、-C(O)OR¹⁶、5和6元杂环烷基和苯基，其中

R¹⁶是C_1-6烷基；且

所述杂环烷基或苯基是未取代的或被1-2个选自卤素和氰基的取代基取代；

R²和R⁴独立地是氢或C_1-6烷基，或R²和R⁴一起形成与双环稠合的环丙基，或R²和R⁴一起形成在连接R²和R⁴的两个碳之间产生双键的键。

9.根据权利要求8的化合物，其中该化合物是选自下式的化合物：

10.根据权利要求8或权利要求9的化合物，其中该化合物是选自下式的化合物：

11.根据权利要求8-10任一项的化合物，其中R¹是5或6元杂芳基，其是未取代的或被1-2个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基和NHR^14b，其中R^14b是氢或C_1-4烷基。

12.根据权利要求8-10任一项的化合物，其中R¹选自吡唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基和吡嗪基，其中所述吡唑基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基是未取代的或被-NH₂、-NHC(O)OCH₃或三氟甲基取代。

13.根据权利要求8-10任一项的化合物，其中R¹选自其中“＊”表示R¹与双环核心环的连接点。

14.根据权利要求8-13任一项的化合物，其中R³是被1-2个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自卤素、氰基、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷氧基和苯基、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷氧基、-C(O)R¹⁶、-C(O)OR¹⁶，其中R¹⁶是C_1-6烷基，且R³的苯基取代基是未取代的或进一步被1-2个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素和氰基。

15.根据权利要求8-13任一项的化合物，其中R³选自其中“＊”表示R¹与双环核心环的连接点。

16.根据权利要求1的化合物或其对映体，其中该化合物选自本说明书表3中和31-38页上举出的化合物清单。

17.药物组合物，其包含根据权利要求1-16任一项的化合物或其盐或立体异构体和药学上可接受的赋形剂。

18.为关节内递送配制的药物组合物，该组合物包含药物有效量的根据权利要求1-16任一项的化合物或其盐或立体异构体和药学上可接受的赋形剂。

19.根据权利要求17或权利要求18的组合物，还包含选自血管生成素样3蛋白(ANGPTL3)、口服鲑降钙素、SD-6010(iNOS抑制剂)、维生素D3(胆骨化醇)、胶原蛋白水解物、FGF18、BMP7、醋酸芦沙拉肽、鳄梨大豆不皂化物(ASU)、类固醇和非类固醇抗炎药(NSAID)和透明质酸的活性剂。

20.治疗、改善或预防有需要的哺乳动物的关节炎或关节损伤的方法，该方法包括对哺乳动物关节施用治疗有效量的根据权利要求1-16任一项的化合物或权利要求16-18任一项的药物组合物，由此治疗、改善或预防哺乳动物的关节炎或关节损伤。

21.根据权利要求20的方法，其中所述关节炎是骨关节炎、创伤性关节炎或自身免疫性关节炎。

22.根据权利要求20或权利要求21的方法，其中施用所述化合物或药物组合物在基质和生物相容性骨架中进行。

23.诱导间质干细胞分化成软骨细胞的方法，该方法包括使间质干细胞接触足量的根据权利要求1-16任一项的化合物或其盐或立体异构体或根据权利要求17-19任一项的药物组合物，由此诱导干细胞分化成软骨细胞。

24.根据权利要求23的方法，其中所述接触在哺乳动物体外或体内进行，并且当在体内进行时，所述干细胞存在于哺乳动物中。

25.根据权利要求23或24的方法，其中所述接触化合物在基质或生物相容性骨架中进行。

26.根据权利要求23-25任一项的方法，其中接触所述化合物与一种或多种另外的软骨形成因子结合进行。

27.根据权利要求23-25任一项的方法，其中接触所述化合物与一种活性剂结合进行，所述活性剂选自血管生成素样3蛋白(ANGPTL3)、口服鲑降钙素、SD-6010(iNOS抑制剂)、维生素D3(胆骨化醇)、胶原蛋白水解物、FGF18、BMP7、醋酸芦沙拉肽、鳄梨大豆不皂化物(ASU)、类固醇和非类固醇抗炎药(NSAID)和透明质酸。