用于诱导软骨发生的化合物和组合物的制作方法

文档序号:12284424阅读:来源:国知局

技术特征:

1.式I的化合物:

或其药学上可接受的盐或立体异构体;其中

表示单键或双键;

A是CR8aR8b、NR9或O;其中R8a、R8b和R9各自独立地是氢或C1-6烷基;

L是*-C(O)NR10-或*-C(O)O-,其中“*”表示L与包含A的双环的连接点,且R10是氢或C1-6烷基;

R0选自氢和C1-6烷基;

R1选自卤素、氰基、-C(O)R11、-C(O)NR12aR12b、-C(O)ONR12aR12b、5和6元杂环烷基、5和6元杂环基、苯基和5-9元杂芳基,其中

R11是氢或C1-6烷基;

R12a和R12b各自独立地是氢或C1-6烷基;

R1的杂环烷基、杂环基、苯基或杂芳基是未取代的或被1-2个取代基取代,所述取代基独立地选自卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-C(O)R13、-C(O)OR13、-NR14aR14b、5和6元杂环烷基、苯基和5和6元杂芳基;其中

R13选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、氨基和C1-6烷基氨基;

R14a和R14b各自独立地选自氢、C1-6烷基、-C(O)R15、-C(O)OR15和-S(O)2R15,其中R15是氢或C1-6烷基;且

R1的杂环烷基、苯基或杂芳基取代基进一步被1-2个取代基取代,所述取代基独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和羟基;

R3选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、3-6元环烷基、(159)、4-7元杂环烷基、5-10元杂环基、苯基和5-9元杂芳基,其中

R3的环烷基、杂环烷基、杂环基、苯基或杂芳基是未取代的或被1-2个取代基取代,所述取代基独立地选自卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-C(O)R16、-C(O)OR16、-S(O)2R16、5和6元杂环烷基和苯基;其中

R16是氢或C1-6烷基;

R3的苯基或杂环烷基取代基是未取代的或进一步被1-2个取代基取代,所述取代基独立地选自卤素、氰基、C1-6烷基和C1-6卤代烷基;且

R2和R4各自是氢或C1-6烷基;或R2和R4一起形成与包含A的双环稠合的环丙基环;或R2和R4一起形成在连接R2和R4的两个碳之间产生双键的键;且

R5是氢或C1-6烷基,或R5和R10与所连接的原子一起形成与包含A的双环稠合的5或6元环;且

R6和R7各自是氢或C1-6烷基;或R6和R7一起形成在连接R6和R7的两个碳之间产生双键的键。

2.根据权利要求1的化合物,其中所述化合物是式IA的化合物:

表示单键或双键;

R0选自氢和C1-6烷基;

R1选自氰基、-C(O)NR12aR12b、6元杂环烷基、6元杂环基、苯基和5-9元杂芳基,其中

R12a和R12b各自独立地是氢或C1-6烷基;

R1的杂环烷基、杂环基、苯基或杂芳基是未取代的或被1-2个取代基取代,所述取代基独立地选自卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-C(O)R13、-C(O)OR13、-NR14aR14b、5和6元杂环烷基、苯基和5和6元杂芳基;其中

R13选自C1-6烷基、氨基和C1-6烷基氨基;

R14a和R14b各自独立地选自氢、C1-6烷基、-C(O)R15、-C(O)OR15和-S(O)2R15,其中R15是氢或C1-6烷基;且

R1的杂环烷基、苯基或杂芳基是未取代的或进一步被1-2个取代基取代,所述取代基独立地选自卤素、羟基、C1-6烷基和C1-6卤代烷基,

R3选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、5和6元环烷基、(159)、5和6元杂环烷基、6和10元杂环基、苯基和5和6元杂芳基,其中

R3的环烷基、杂环烷基、杂环基、苯基或杂芳基是未取代的或被1-2个取代基取代,所述取代基独立地选自卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-C(O)R16、-C(O)OR16、-S(O)2R16、5和6元杂环烷基和苯基;其中

R16是氢或C1-6烷基;

R3的苯基或杂环烷基是未取代的或进一步被1-2个取代基取代,所述取代基独立地选自卤素和氰基;且

R2和R4各自是氢或C1-6烷基;或R2和R4一起形成与双环稠合的环丙基环;或R2和R4一起形成在连接R2和R4的两个碳之间产生双键的键;且

R5是氢或C1-6烷基,或R5和R10与所连接的原子一起形成与双环稠合的5或6元环;且

R6和R7各自是氢或C1-6烷基;或R6和R7一起形成在连接R6和R7的两个碳之间产生双键的键。

3.根据权利要求1或权利要求2的化合物,其中该化合物是选自下式的化合物:

4.根据权利要求1-3任一项的化合物,其中R1是苯基、5或6元杂芳基,其中所述苯基或杂芳基是未取代的或被1-2个取代基取代,所述取代基独立地选自卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-C(O)R13、-C(O)OR13、-NR14aR14b、5和6元杂环烷基、苯基和5和6元杂芳基,其中

R13选自C1-6烷基、氨基和C1-6烷基氨基;

R14a和R14b各自独立地选自氢、C1-6烷基、-C(O)R15和-C(O)OR15,其中R15是C1-6烷基;且

R1的杂环烷基、苯基或杂芳基取代基是未取代的或进一步被1-2个取代基取代,所述取代基独立地选自羟基、卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基;

R13选自C1-6烷基、氨基和C1-6烷基氨基;

R14a和R14b各自独立地选自氢、C1-6烷基、-C(O)R15和-C(O)OR15,其中R15是C1-6烷基;且

R1的杂环烷基或苯基取代基是未取代的或进一步被1-2个取代基取代,所述取代基独立地选自羟基、卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基。

5.根据权利要求1-3任一项的化合物,其中R1选自其中“*”表示R1与双环核心环的连接点。

6.根据权利要求1-5任一项的化合物,其中R3是苯基、5或6元杂芳基,其中

R3的苯基或杂芳基是未取代的或被1-2个取代基取代,所述取代基独立地选自卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-C(O)R16、-C(O)OR16、-S(O)2R16、5和6元杂环烷基和苯基;其中R16是C1-6烷基;且

R3的苯基或杂环烷基取代基是未取代的或进一步被1-2个取代基取代,所述取代基独立地选自卤素或氰基。

7.根据权利要求1-5任一项的化合物,其中R3选自:

其中“*”表示R3与双环的连接点。

8.根据权利要求1的化合物,其中该化合物是式1B:

或其药学上可接受的盐或立体异构体,其中

表示单键或双键;

R1是苯基、5或6元杂芳基,其中

R1的苯基或杂芳基是未取代的或被1-2个取代基取代,所述取代基独立地选自卤素、氰基、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、-C(O)R13、-C(O)OR13、-NR14aR14b、5和6元杂环烷基、苯基和5和6元杂芳基,其中

R13是C1-6烷基或氨基;

R14a和R14b独立地选自氢、C1-6烷基、-C(O)R15和-C(O)OR15,其中R15是C1-4烷基;且

R1的杂环烷基、苯基或杂芳基取代基是未取代的或被1-2个取代基取代,所述取代基独立地选自卤素、羟基和C1-6烷基;

R3是苯基、5或6元杂芳基,其中所述苯基或杂芳基是未取代的或被1-2个取代基取代,所述取代基独立地选自卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-C(O)R16、-C(O)OR16、5和6元杂环烷基和苯基,其中

R16是C1-6烷基;且

所述杂环烷基或苯基是未取代的或被1-2个选自卤素和氰基的取代基取代;

R2和R4独立地是氢或C1-6烷基,或R2和R4一起形成与双环稠合的环丙基,或R2和R4一起形成在连接R2和R4的两个碳之间产生双键的键。

9.根据权利要求8的化合物,其中该化合物是选自下式的化合物:

10.根据权利要求8或权利要求9的化合物,其中该化合物是选自下式的化合物:

11.根据权利要求8-10任一项的化合物,其中R1是5或6元杂芳基,其是未取代的或被1-2个取代基取代,所述取代基独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和NHR14b,其中R14b是氢或C1-4烷基。

12.根据权利要求8-10任一项的化合物,其中R1选自吡唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基和吡嗪基,其中所述吡唑基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基是未取代的或被-NH2、-NHC(O)OCH3或三氟甲基取代。

13.根据权利要求8-10任一项的化合物,其中R1选自其中“*”表示R1与双环核心环的连接点。

14.根据权利要求8-13任一项的化合物,其中R3是被1-2个取代基取代的苯基,所述取代基独立地选自卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基和苯基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-C(O)R16、-C(O)OR16,其中R16是C1-6烷基,且R3的苯基取代基是未取代的或进一步被1-2个取代基取代,所述取代基独立地选自卤素和氰基。

15.根据权利要求8-13任一项的化合物,其中R3选自其中“*”表示R1与双环核心环的连接点。

16.根据权利要求1的化合物或其对映体,其中该化合物选自本说明书表3中和31-38页上举出的化合物清单。

17.药物组合物,其包含根据权利要求1-16任一项的化合物或其盐或立体异构体和药学上可接受的赋形剂。

18.为关节内递送配制的药物组合物,该组合物包含药物有效量的根据权利要求1-16任一项的化合物或其盐或立体异构体和药学上可接受的赋形剂。

19.根据权利要求17或权利要求18的组合物,还包含选自血管生成素样3蛋白(ANGPTL3)、口服鲑降钙素、SD-6010(iNOS抑制剂)、维生素D3(胆骨化醇)、胶原蛋白水解物、FGF18、BMP7、醋酸芦沙拉肽、鳄梨大豆不皂化物(ASU)、类固醇和非类固醇抗炎药(NSAID)和透明质酸的活性剂。

20.治疗、改善或预防有需要的哺乳动物的关节炎或关节损伤的方法,该方法包括对哺乳动物关节施用治疗有效量的根据权利要求1-16任一项的化合物或权利要求16-18任一项的药物组合物,由此治疗、改善或预防哺乳动物的关节炎或关节损伤。

21.根据权利要求20的方法,其中所述关节炎是骨关节炎、创伤性关节炎或自身免疫性关节炎。

22.根据权利要求20或权利要求21的方法,其中施用所述化合物或药物组合物在基质和生物相容性骨架中进行。

23.诱导间质干细胞分化成软骨细胞的方法,该方法包括使间质干细胞接触足量的根据权利要求1-16任一项的化合物或其盐或立体异构体或根据权利要求17-19任一项的药物组合物,由此诱导干细胞分化成软骨细胞。

24.根据权利要求23的方法,其中所述接触在哺乳动物体外或体内进行,并且当在体内进行时,所述干细胞存在于哺乳动物中。

25.根据权利要求23或24的方法,其中所述接触化合物在基质或生物相容性骨架中进行。

26.根据权利要求23-25任一项的方法,其中接触所述化合物与一种或多种另外的软骨形成因子结合进行。

27.根据权利要求23-25任一项的方法,其中接触所述化合物与一种活性剂结合进行,所述活性剂选自血管生成素样3蛋白(ANGPTL3)、口服鲑降钙素、SD-6010(iNOS抑制剂)、维生素D3(胆骨化醇)、胶原蛋白水解物、FGF18、BMP7、醋酸芦沙拉肽、鳄梨大豆不皂化物(ASU)、类固醇和非类固醇抗炎药(NSAID)和透明质酸。

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