用于治疗癌症的核苷衍生物的制作方法

技术特征：

1.式I化合物：

或其药学上可接受的盐，其中

Y为

p-NO₂PhCH₂O─、─NHCH₂Ph、─N(CH₃)CH₂Ph、─NHR²、─NH(CH₂)₅N(CH₃)₂、─BH₃、

或

X为OH、OR³、

p-NO₂PhCH₂O─、─NHCH₂Ph、─N(CH₃)CH₂Ph、─NHR²、

─NH(CH₂)₅N(CH₃)₂、─BH₃、

或

R为或

R^z为H或C(O)Z，其中Z为选自棕榈油酸、油酸、亚油酸或花生四烯酸的脂肪酸链；

W为NH₂、卤素、OMe或OH；

T为NH₂、F、Cl或卤素；

R¹为氢、卤素、OH、保护的OH、氰基或炔基；

Q为OR³；

E为CR⁴R⁵；

L为H、p-Me、p-OMe、p-Cl或3,4-Cl；

n为1；

m为1或2；

p不存在或为O；

R^y为烷基、烯基、炔基、烷氧基羰基或羟烷基，各自独立地任选被取代；

R²为氢或烷基；

R³为氢、烷基、烯基、炔基、烷基羰基或芳烷基；

R⁴和R⁵选自：

i) R⁴和R⁵各自独立地为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、环烷基、环烯基、烷基杂环基或烷基杂芳基，其中所述烷基任选被烷氧基取代；或

ii) R⁴和R⁵与它们所连接的碳原子一起形成3-7元环烷基环；

R⁶为氢、，或

R⁶与X和Y之一连同它们所连接的原子一起组合形成六元杂环，其中R⁶和X和Y之一一起表示单个二价–O–；或

R⁶与X和Y之一连同它们所连接的原子一起组合形成7-12元杂环；

其中，当R为，且X和Y均为时，则至少一个R^y不为烷基。

2.权利要求1的化合物，其中R¹为OH或F。

3.权利要求1或权利要求2的化合物，其中：

X为─NHCH₂Ph，Y选自OH、

或

。

4.权利要求1或2中任一项的化合物，其具有式IId：

或其药学上可接受的盐。

5.权利要求1或权利要求2的化合物，其具有式IIe：

或其药学上可接受的盐，其中：

R²为氢；R³为烷基；R⁴为氢且R⁵为烷基或环烷基；或R⁴为烷基或环烷基，且R⁵为氢。

6.权利要求1或权利要求2的化合物，其具有式IIf：

或其药学上可接受的盐，其中：

R²为氢；R³为烷基；R⁴为氢且R⁵为烷基或环烷基；或R⁴为烷基或环烷基，且R⁵为氢。

7.权利要求1或权利要求2的化合物，其具有式IIg：

或其药学上可接受的盐。

8.权利要求1或权利要求2的化合物，其具有式IIh：

或其药学上可接受的盐，其中：

R²为氢；R³为烷基；R⁴为氢且R⁵为烷基，或R⁴为烷基且R⁵为氢。

9.权利要求1或权利要求2的化合物，其具有下式之一：

或。

10.权利要求1或权利要求2的化合物，其具有下式之一：

或。

11.权利要求1或权利要求2的化合物，其具有下式之一：

或。

12.权利要求1或权利要求2的化合物，其具有下式之一：

或

。

13.权利要求1或权利要求2的化合物，其具有下式之一：

或。

14.权利要求1或权利要求2的化合物，其具有下式：

。

15.式IIa的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中

Y为OH、或OR⁷；

R为或；

R^z为H或C(O)Z，其中Z为选自棕榈油酸、油酸、亚油酸或花生四烯酸的脂肪酸链；

W为NH₂、Cl或OMe；

T为NH₂、F或Cl；

R¹为氢、OH或F；

R²为氢或烷基；

Q为OR³；

E为CR⁴R⁵；

n为1；

R³为氢、烷基、烯基或炔基；

R⁴和R⁵选自：

i) R⁴和R⁵各自独立地为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、环烷基、环烯基、烷基杂环基或烷基杂芳基，其中所述烷基任选被烷氧基取代；或

ii) R⁴和R⁵与它们所连接的碳原子一起形成3-7元环烷基环；

R⁷为烷基、烯基或炔基，各自独立地任选被取代。

16.权利要求15的化合物，其具有下式：

或其药学上可接受的盐，其中:

R²为氢；R³为烷基；R⁴为氢且R⁵为烷基或环烷基；或R⁴为烷基或环烷基，且R⁵为氢。

17.权利要求15或16中任一项的化合物，其具有下式之一：

或。

18.权利要求15或16中任一项的化合物，其具有下式之一：

或。

19.式IIb的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中

Y为OH、或OR⁷；

R为；

R^z为H或C(O)Z，其中Z为选自棕榈油酸、油酸、亚油酸或花生四烯酸的脂肪酸链；

R²为氢或烷基；

Q为OR³；

E为CR⁴R⁵；

n为1；

R³为氢、烷基、烯基、炔基或芳烷基；

R⁴和R⁵选自：

i) R⁴和R⁵各自独立地为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、环烷基、环烯基、烷基杂环基或烷基杂芳基，其中所述烷基任选被烷氧基取代；或

ii) R⁴和R⁵与它们所连接的碳原子一起形成3-7元环烷基环；

R⁷为烷基、烯基或炔基，各自独立地任选被取代。

20.权利要求19的化合物，其具有下式：

或其药学上可接受的盐，其中：

R²为氢；R³为烷基；R⁴为氢且R⁵为烷基或环烷基；或R⁴为烷基或环烷基，且R⁵为氢。

21.权利要求19或20中任一项的化合物，其具有下式：

。

22.选自以下的化合物：

((4aR,6R,7S,7aR)-6-(6-氨基-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-7-氟-2-氧化四氢-4H-呋喃并[3,2-d][1,3,2]二氧杂磷杂环己二烯-2-基)-L-丙氨酸乙酯、

((4aR,6R,7S,7aR)-6-(6-氨基-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-7-氟-2-氧化四氢-4H-呋喃并[3,2-d][1,3,2]二氧杂磷杂环己二烯-2-基)-L-丙氨酸乙酯、

((2R,3R,4S,5R)-5-(6-氨基-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲基氢苄基氨基磷酸酯、

((2R,3R,4S,5R)-5-(6-氨基-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲基 二(((3-羟基-2,2-二甲基丙酰基)硫基)乙基)磷酸酯、

S-(2-(((((2R,3R,4S,5R)-5-(6-氨基-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苄基氨基)磷酰基)氧基)乙基) 3-羟基-2,2-二甲基硫基丙酸酯、

S-(2-(((((2R,3R,4S,5R)-5-(6-氨基-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苄基氨基)磷酰基)氧基)乙基) 3-羟基-2,2-二甲基硫基丙酸酯、

((((2R,3R,4S,5R)-5-(6-氨基-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(2-甲氧基-2-氧代乙氧基)磷酰基)-L-亮氨酸甲酯、

((((2R,3R,4S,5R)-5-(6-氨基-2-氯-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(2-甲氧基-2-氧代乙氧基)磷酰基)-L-亮氨酸甲酯、

((2R,3S,4S,5R)-5-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基 氢苄基氨基磷酸酯、

((2R,3S,4S,5R)-5-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基 ((1-甲基-2-硝基-1H-咪唑-5-基)甲基)苄基氨基磷酸酯、

((2R,3S,4S,5R)-5-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基 ((1-甲基-2-硝基-1H-咪唑-5-基)甲基)苄基氨基磷酸酯、

((((2R,3S,4S,5R)-5-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(2-甲氧基-2-氧代乙氧基)磷酰基)-L-亮氨酸甲酯、

((((2R,3S,4S,5R)-5-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(2-乙氧基-2-氧代乙氧基)磷酰基)-L-亮氨酸乙酯、

((((2R,3S,4S,5R)-5-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(2-乙氧基-2-氧代乙氧基)磷酰基)-L-亮氨酸乙酯、

S-(2-(((((2R,3S,4S,5R)-5-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苄基氨基)磷酰基)氧基)乙基) 3-羟基-2,2-二甲基硫基丙酸酯、

(2S)-((((2R,3S,4S,5R)-3,4-二羟基-5-(4-((E)-十八-9-烯酰胺基)-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)四氢呋喃-2-基)甲氧基)(((S)-1-甲氧基-4-甲基-1-氧代戊-2-基)氨基)磷酰基)-L-亮氨酸甲酯、

((2R,3S,4S,5R)-5-(6-氨基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基 氢苄基氨基磷酸酯、

((2R,3S,4S,5R)-5-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基 ((1-甲基-2-硝基-1H-咪唑-5-基)甲基)苄基氨基磷酸酯、

((4aR,6R,7S,7aS)-6-(6-氨基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-7-羟基-2-氧化四氢-4H-呋喃并[3,2-d][1,3,2]二氧杂磷杂环己二烯-2-基)-L-亮氨酸乙酯、

((4aR,6R,7S,7aS)-6-(6-氨基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-7-羟基-2-氧化四氢-4H-呋喃并[3,2-d][1,3,2]二氧杂磷杂环己二烯-2-基)-L-亮氨酸乙酯、

((((2R,3S,4S,5R)-5-(6-氨基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸异丙酯、

S-(2-(((((2R,3S,4S,5R)-5-(6-氨基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苄基氨基)磷酰基)氧基)乙基) 3-羟基-2,2-二甲基硫基丙酸酯、

((((2R,3S,4S,5R)-5-(6-氨基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(2-((3-羟基-2,2-二甲基丙酰基)硫基)乙氧基)磷酰基)-L-亮氨酸乙酯、

(4aR,6R,7S,7aS)-6-(6-氨基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-7-羟基-2-异丙氧基四氢-4H-呋喃并[3,2-d][1,3,2]二氧杂磷杂环己二烯2-氧化物、

(4aR,6R,7S,7aS)-6-(6-氨基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-7-羟基-2-异丙氧基四氢-4H-呋喃并[3,2-d][1,3,2]二氧杂磷杂环己二烯2-氧化物、

((((2R,3S,4S,5R)-5-(6-氨基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(羟基)磷酰基)-L-亮氨酸乙酯、

((((2R,3S,4S,5R)-5-(6-氨基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(2-乙氧基-2-氧代乙氧基)磷酰基)-L-亮氨酸乙酯、

((((2R,3S,4S,5R)-5-(6-氨基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(2S-1-甲氧基-1-氧代-4-甲基戊-2-基氨基)磷酰基)-L-亮氨酸甲酯、

((((2R,3R,4S,5R)-5-(6-氨基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-4-(((苄氧基)羰基)氧基)-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(2-甲氧基-2-氧代乙氧基)磷酰基)-L-亮氨酸甲酯、

((((2R,3S,4S,5R)-5-(6-氨基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(2-甲氧基-2-氧代乙氧基)磷酰基)-L-亮氨酸甲酯、

(2S)-2-(((4aR,6R,7S,7aS)-6-(6-氨基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-7-羟基-2-氧化四氢-4H-呋喃并[3,2-d][1,3,2]二氧杂磷杂环己二烯-2-基)氨基)丙基丙酸酯、

(2S)-2-(((4aR,6R,7S,7aS)-6-(6-氨基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-7-羟基-2-氧化四氢-4H-呋喃并[3,2-d][1,3,2]二氧杂磷杂环己二烯-2-基)氨基)丙基丙酸酯、

((4aR,6R,7S,7aS)-6-(6-氨基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-7-羟基-2-氧化四氢-4H-呋喃并[3,2-d][1,3,2]二氧杂磷杂环己二烯-2-基)-L-丙氨酸乙酯、

((4aR,6R,7S,7aS)-6-(6-氨基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-7-羟基-2-氧化四氢-4H-呋喃并[3,2-d][1,3,2]二氧杂磷杂环己二烯-2-基)-L-丙氨酸乙酯、

((4aR,6R,7S,7aS)-6-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-7-羟基-2-氧化四氢-4H-呋喃并[3,2-d][1,3,2]二氧杂磷杂环己二烯-2-基)-L-丙氨酸乙酯、

((4aR,6R,7S,7aS)-6-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-7-羟基-2-氧化四氢-4H-呋喃并[3,2-d][1,3,2]二氧杂磷杂环己二烯-2-基)-L-丙氨酸乙酯、

(2S)-2-(((4aR,6R,7S,7aS)-6-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-7-羟基-2-氧化四氢-4H-呋喃并[3,2-d][1,3,2]二氧杂磷杂环己二烯-2-基)氨基)丙基丙酸酯、

S-(2-(((((2R,3S,4S,5R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苄基氨基)磷酰基)氧基)乙基) 3-羟基-2,2-二甲基硫基丙酸酯或

((2R,3S,4S,5R)-5-(2-氨基-6-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基 氢苄基氨基磷酸酯，

或其药学上可接受的盐。

23.选自以下的化合物：

(2S)-2-[[(4aR,6R,7S,7aR)-6-(6-氨基-2-氯-嘌呤-9-基)-7-氟-2-氧代-4a,6,7,7a-四氢-4H-呋喃并[3,2-d][1,3,2]二氧杂磷杂环己二烯-2-基]氨基]丙酸乙酯(非对映异构体1和2)；

[(2R,3S,4S,5R)-5-(6-氨基-2-氟-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基-四氢呋喃-2-基]甲氧基-N-苄基-氨基磷酸；

4-氨基-1-[(2R,3S,4S,5R)-5-[[(苄基氨基)-[(3-甲基-2-硝基-咪唑-4-基)甲氧基]磷酰基]氧基甲基]-3,4-二羟基-四氢呋喃-2-基]嘧啶-2-酮(非对映异构体1和2)；

[(2R,3S,4S,5R)-5-(4-氨基-2-氧代-嘧啶-1-基)-3,4-二羟基-四氢呋喃-2-基]甲基 双[(2-硝基噻唑-5-基)甲基] 磷酸酯；

[(2R,3S,4S,5R)-5-(4-氨基-2-氧代-嘧啶-1-基)-3,4-二羟基-四氢呋喃-2-基]甲基 (3-甲基-2-硝基-咪唑-4-基)甲基 (2-硝基噻唑-5-基)甲基 磷酸酯；

4-氨基-1-[(2R,3S,4S,5R)-5-[[(苄基氨基)-[(5-硝基-2-噻吩基)甲氧基]磷酰基]氧基甲基]-3,4-二羟基-四氢呋喃-2-基]嘧啶-2-酮(非对映异构体1和2)；

[(2R,3S,4S,5R)-5-(4-氨基-2-氧代-嘧啶-1-基)-3,4-二羟基-四氢呋喃-2-基]甲基 双[(5-硝基-2-呋喃基)甲基]磷酸酯；

(2S)-2-[[[(2R,3S,4S,5R)-5-(4-氨基-2-氧代-嘧啶-1-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲氧基-[(5-硝基-2-噻吩基)甲氧基]磷酰基]氨基]丙酸苄酯(非对映异构体1和2)；

4-氨基-1-[(2R,3S,4S,5R)-5-[[(苄基氨基)-[(5-硝基-2-呋喃基)甲氧基]磷酰基]氧基甲基]-3,4-二羟基-四氢呋喃-2-基]嘧啶-2-酮(非对映异构体1和2)；

(2S)-2-[[(4aR,6R,7S,7aR)-6-(6-氨基-2-氯-嘌呤-9-基)-7-氟-2-氧代-4a,6,7,7a-四氢-4H-呋喃并[3,2-d][1,3,2]二氧杂磷杂环己二烯-2-基]氨基]丙酸苄酯(非对映异构体1和2)；和

(2S)-2-[[(4aR,6R,7S,7aS)-6-(6-氨基-2-氟-嘌呤-9-基)-7-羟基-2-氧代-4a,6,7,7a-四氢-4H-呋喃并[3,2-d][1,3,2]二氧杂磷杂环己二烯-2-基]氨基]丙酸乙酯(非对映异构体1和2)；

(2S)-2-[[[(2R,3S,4S,5R)-5-(6-氨基-2-氟-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基-四氢呋喃-2-基]甲氧基-(2-甲氧基-2-氧代-乙氧基)磷酰基]氨基]-4-甲基-戊酸甲酯；

或其药学上可接受的盐。

24.一种药物组合物，其包含权利要求1-23中任一项的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂。

25.权利要求24的药物组合物，其中所述组合物为口服制剂。

26.一种治疗血癌的方法，包括施用有效治疗量的权利要求1-23中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求24或25的组合物。

27.权利要求26的方法，其中所述血癌为白血病癌症。

28.权利要求27的方法，其中所述白血病为急性骨髓性白血病(AML)。

29.权利要求26的方法，其中所述化合物或组合物与第二化疗剂组合或交替施用。

30.一种组合产品，其包含权利要求1-23中任一项的化合物或其药学上可接受的盐和一种、两种、三种或更多种其它治疗剂。