交叉引用
本申请要求于2014年9月17日提交的美国临时申请62/051,850的权益，其通过引用以其整体并入本文。
背景
在本领域中，存在对于有效治疗癌症和肿瘤疾病的需求。
发明简述
本文提供了被取代的吡咯并吡啶衍生物化合物和包含所述化合物的药物组合物。主题化合物和主题组合物对于抑制组蛋白脱甲基酶是有用的。此外，主题化合物和主题组合物对于癌症例如前列腺癌、乳腺癌、膀胱癌、肺癌和/或黑色素瘤及类似癌症的治疗是有用的。本文描述的被取代的吡咯并吡啶衍生物化合物是基于具有在7-位的羧酸或其生物电子等排体和在2-位的第二取代基的二取代的吡咯并[3,2-b]吡啶环体系。在各种实施方案中，2-位取代基选自双环杂芳基基团。
一种实施方案提供了具有式(i)的结构的化合物，
或其药学上可接受的盐，
其中，
r1是氢或烷基；
r2是氢、卤素或烷基；
g是
n是0、1或2；
r3是烷基、碳环基、碳环基烷基、杂环基或杂环基烷基；
r4是卤素、烷基、烷氧基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基或x-r5；
其中：
x是-(c1-c6)亚烷基-、-o-、-s-或-nr1-；并且
r5是碳环基、杂环基、芳基或杂芳基。
一种实施方案提供了包含式(i)的化合物或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
一种实施方案提供了用于抑制组蛋白脱甲基酶的方法，所述方法包括使组蛋白脱甲基酶与式(i)的化合物接触。
一种实施方案提供了用于治疗在需要其的受试者中的癌症的方法，所述方法包括向受试者施用包含式(i)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物。
通过引用并入
在本说明书中提及的所有出版物、专利、和专利申请在犹如每个单独的出版物、专利、或专利申请特定地且单独地被指示通过引用并入的相同的程度上通过引用并入本文。
发明详述
在如本文和所附权利要求中所使用的，除非上下文中另有清楚地指定，否则单数形式“一(a)”、“一(an)”和“该(the)”包括复数指示物。因此，例如，提到的“一种剂(anagent)”包括多种这样的剂，并且提到的“该细胞(thecell)”包括提到的对本领域技术人员已知的一个或多个细胞(或提到的多个细胞)及其等同物，等等。当范围在本文被用于物理性质例如分子量，或化学性质例如化学式时，意图包括范围的所有组合和子组合以及其中的特定实施方案。术语“约”当指的是数字或数值范围时，意指所指的数字或数值范围是在实验可变性(experimentalvariability)内(或在统计学实验误差内)的近似值，并且因此该数字或数值范围可以在陈述的数字或数值范围的1％和15％之间变化。术语“包括(comprising)”(和有关术语，例如“包括(comprise)”或“包括(comprises)”或“具有(having)”或“包含(including)”)不意图排除在其他某些实施方案例如任何的物质组合物的实施方案中，本文描述的组合物、方法或工艺、或类似物可以“由描述的特征组成”或“基本上由描述的特征组成”。
定义
如在本说明书和所附的权利要求书中所使用的，除非相反地指定，否则以下术语具有下文指示的含义。
“氨基”指的是–nh2基团。
“氰基”指的是-cn基团。
“硝基”指的是-no2基团。
“氧杂”指的是-o-基团。
“氧代”指的是＝o基团。
“硫代”指的是＝s基团。
“亚氨基”指的是＝n-h基团。
“肟基”指的是＝n-oh基团。
“肼基”指的是＝n-nh2基团。
“烷基”指的是单独地由碳原子和氢原子组成的、不包含不饱和度的、具有从一个至十五个碳原子的直链的或支链的烃链基团(例如，c1-c15烷基)。在某些实施方案中，烷基包含一个至十三个碳原子(例如，c1-c13烷基)。在某些实施方案中，烷基包含一个至八个碳原子(例如，c1-c8烷基)。在其他实施方案中，烷基包含一个至五个碳原子(例如，c1-c5烷基)。在其他实施方案中，烷基包含一个至四个碳原子(例如，c1-c4烷基)。在其他实施方案中，烷基包含一个至三个碳原子(例如，c1-c3烷基)。在其他实施方案中，烷基包含一个至两个碳原子(例如，c1-c2烷基)。在其他实施方案中，烷基包含一个碳原子(例如，c1烷基)。在其他实施方案中，烷基包含五个至十五个碳原子(例如，c5-c15烷基)。在其他实施方案中，烷基包含五个至八个碳原子(例如，c5-c8烷基)。在其他实施方案中，烷基包含两个至五个碳原子(例如，c2-c5烷基)。在其他实施方案中，烷基包含三个至五个碳原子(例如，c3-c5烷基)。在其他实施方案中，烷基基团选自甲基、乙基、1-丙基(正丙基)、1-甲基乙基(异丙基)、1-丁基(正丁基)、1-甲基丙基(仲丁基)、2-甲基丙基(异丁基)、1,1-二甲基乙基(叔丁基)、1-戊基(正戊基)。烷基通过单键被附接至分子的剩余部分。除非在本说明书中另外特定地陈述，否则烷基基团任选地被以下取代基中的一种或更多种取代：卤素、氰基、硝基、氧代、硫代、亚氨基、肟基、三甲基硅烷基、-ora、-sra、-oc(o)-ra、-n(ra)2、-c(o)ra、-c(o)ora、-c(o)n(ra)2、-n(ra)c(o)ora、-oc(o)-n(ra)2、-n(ra)c(o)ra、-n(ra)s(o)tra(其中t是1或2)、-s(o)tora(其中t是1或2)、-s(o)tra(其中t是1或2)和-s(o)tn(ra)2(其中t是1或2)，其中每个ra独立地是氢、烷基、氟烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
“烷氧基”指的是通过式–o-烷基的氧原子键合的基团，其中烷基是如上文定义的烷基链。
“烯基”指的是单独地由碳原子和氢原子组成的、包含至少一个碳-碳双键、并且具有从两个至十二个碳原子的直链的或支链的烃链基团。在某些实施方案中，烯基包含两个至八个碳原子。在其他实施方案中，烯基包含两个至四个碳原子。烯基通过单键被附接至分子的剩余部分，例如乙烯基(ethenyl)(即，乙烯基(vinyl))、丙-1-烯基(即，烯丙基)、丁-1-烯基、戊-1-烯基、戊-1,4-二烯基、及类似烯基。除非在本说明书中另外特定地陈述，否则烯基基团任选地被以下取代基中的一种或更多种取代：卤素、氰基、硝基、氧代、硫代、亚氨基、肟基、三甲基硅烷基、-ora、-sra、-oc(o)-ra、-n(ra)2、-c(o)ra、-c(o)ora、-c(o)n(ra)2、-n(ra)c(o)ora、-oc(o)-n(ra)2、-n(ra)c(o)ra、-n(ra)s(o)tra(其中t是1或2)、-s(o)tora(其中t是1或2)、-s(o)tra(其中t是1或2)和-s(o)tn(ra)2(其中t是1或2)，其中每个ra独立地是氢、烷基、氟烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
“炔基”指的是单独地由碳原子和氢原子组成的、包含至少一个碳-碳三键、具有从两个至十二个碳原子的直链的或支链的烃链基团。在某些实施方案中，炔基包含两个至八个碳原子。在其他实施方案中，炔基具有两个至四个碳原子。炔基通过单键被附接至分子的剩余部分，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、及类似炔基。除非在本说明书中另外特定地陈述，否则炔基基团任选地被以下取代基中的一种或更多种取代：卤素、氰基、硝基、氧代、硫代、亚氨基、肟基、三甲基硅烷基、-ora、-sra、-oc(o)-ra、-n(ra)2、-c(o)ra、-c(o)ora、-c(o)n(ra)2、-n(ra)c(o)ora、-oc(o)-n(ra)2、-n(ra)c(o)ra、-n(ra)s(o)tra(其中t是1或2)、-s(o)tora(其中t是1或2)、-s(o)tra(其中t是1或2)和-s(o)tn(ra)2(其中t是1或2)，其中每个ra独立地是氢、烷基、氟烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
“亚烷基”或“亚烷基链”指的是单独地由碳和氢组成、不包含不饱和度并且具有从一个至十二个碳原子的将分子的剩余部分连接至基团的直链的或支链的二价烃链，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚正丁基、及类似亚烷基。亚烷基链通过单键被附接至分子的剩余部分并且通过单键被附接至基团。亚烷基链附接至分子的剩余部分和附接至基团的点可以通过在该亚烷基链中的一个碳或通过在该链内的任何两个碳。在某些实施方案中，亚烷基包含一个至八个碳原子(例如，c1-c8亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含一个至五个碳原子(例如，c1-c5亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含一个至四个碳原子(例如，c1-c4亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含一个至三个碳原子(例如，c1-c3亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含一个至两个碳原子(例如，c1-c2亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含一个碳原子(例如，c1亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含五个至八个碳原子(例如，c5-c8亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含两个至五个碳原子(例如，c2-c5亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含三个至五个碳原子(例如，c3-c5亚烷基)。除非在本说明书中另外特定地陈述，否则亚烷基链任选地被以下取代基中的一种或更多种取代：卤素、氰基、硝基、氧代、硫代、亚氨基、肟基、三甲基硅烷基、-ora、-sra、-oc(o)-ra、-n(ra)2、-c(o)ra、-c(o)ora、-c(o)n(ra)2、-n(ra)c(o)ora、-oc(o)-n(ra)2、-n(ra)c(o)ra、-n(ra)s(o)tra(其中t是1或2)、-s(o)tora(其中t是1或2)、-s(o)tra(其中t是1或2)和-s(o)tn(ra)2(其中t是1或2)，其中每个ra独立地是氢、烷基、氟烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
“芳基”指的是通过将氢原子从环碳原子中除去而衍生自芳香族的单环的或多环的烃环体系的基团。芳香族的单环的或多环的烃环体系仅包含氢和从五个至十八个碳原子的碳，其中在环体系中环的至少一个是完全不饱和的，即根据休克尔理论(hückeltheory)，其包含环状的、离域(4n+2)π电子体系。芳基衍生自其的环体系包括但不限于，例如苯、芴、二氢化茚、茚、四氢萘以及萘的基团。除非在本说明书中另外特定地陈述，否则术语“芳基”或前缀“芳(ar-)”(比如在“芳烷基”中)意指包括任选地被独立地选自以下的一种或更多种取代基取代的芳基基团：烷基、烯基、炔基、卤素、氟烷基、氰基、硝基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的芳烷基、任选地被取代的芳烯基、任选地被取代的芳炔基、任选地被取代的碳环基、任选地被取代的碳环基烷基、任选地被取代的杂环基、任选地被取代的杂环基烷基、任选地被取代的杂芳基、任选地被取代的杂芳基烷基、-rb-ora、-rb-oc(o)-ra、-rb-oc(o)-ora、-rb-oc(o)-n(ra)2、-rb-n(ra)2、-rb-c(o)ra、-rb-c(o)ora、-rb-c(o)n(ra)2、-rb-o-rc-c(o)n(ra)2、-rb-n(ra)c(o)ora、-rb-n(ra)c(o)ra、-rb-n(ra)s(o)tra(其中t是1或2)、-rb-s(o)tra(其中t是1或2)、-rb-s(o)tora(其中t是1或2)和-rb-s(o)tn(ra)2(其中t是1或2)，其中每个ra独立地是氢、烷基、氟烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基(任选地被一种或更多种卤素基团取代)、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，每个rb独立地是直接键或直链的或支链的亚烷基或亚烷基链，并且rc是直链的或支链的亚烷基或亚烷基链，并且其中除非另外指示，否则上文取代基中的每个是未被取代的。
“芳烷基”指的是式-rc-芳基的基团，其中rc是如上文定义的亚烷基链，例如亚甲基、亚乙基、及类似基团。芳烷基的亚烷基链部分是任选地被取代的，如上文关于亚烷基链描述的。芳烷基的芳基部分是任选地被取代的，如上文关于芳基描述的。
“芳烯基”指的是式–rd-芳基的基团，其中rd是如上文定义的亚烯基链。芳烯基的芳基部分是任选地被取代的，如上文关于芳基描述的。芳烯基的亚烯基链部分是任选地被取代的，如上文关于亚烯基定义的。
“芳炔基”指的是式–re-芳基的基团，其中re是如上文定义的亚炔基链。芳炔基的芳基部分是任选地被取代的，如上文关于芳基描述的。芳炔基的亚炔基链部分是任选地被取代的，如上文关于亚炔基链定义的。
“芳烷氧基”指的是通过式-o-rc-芳基的氧原子键合的基团，其中rc是如上文定义的亚烷基链，例如亚甲基、亚乙基、及类似基团。芳烷基的亚烷基链部分是任选地被取代的，如上文关于亚烷基链描述的。芳烷基的芳基部分是任选地被取代的，如上文关于芳基描述的。
“碳环基”指的是单独地由碳原子和氢原子组成的、可以包括稠合的或桥接的环体系、具有从三个至十五个碳原子的稳定的非芳香族的单环的或多环的烃基。在某些实施方案中，碳环基包含三个至十个碳原子。在其他实施方案中，碳环基包含五个至七个碳原子。碳环基通过单键被附接至分子的剩余部分。碳环基可以是饱和的，(即，仅包含c-c单键)或不饱和的(即，包含一个或更多个双键或三键)。完全饱和的碳环基还被称为“环烷基”。单环的环烷基的实例包括，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、以及环辛基。不饱和的碳环基还被称为“环烯基”。单环的环烯基的实例包括，例如环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、以及环辛烯基。多环的碳环基包括，例如金刚烷基、降冰片烷基(即，双环[2.2.1]庚基)、降冰片烯基、十氢萘基、7,7-二甲基-双环[2.2.1]庚基、及类似物。除非在本说明书中另外特定地陈述，否则术语“碳环基”意指包括任选地被独立地选自以下的一种或更多种取代基取代的碳环基：烷基、烯基、炔基、卤素、氟烷基、氧代、硫代、氰基、硝基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的芳烷基、任选地被取代的芳烯基、任选地被取代的芳炔基、任选地被取代的碳环基、任选地被取代的碳环基烷基、任选地被取代的杂环基、任选地被取代的杂环基烷基、任选地被取代的杂芳基、任选地被取代的杂芳基烷基、-rb-ora、-rb-oc(o)-ra、-rb-oc(o)-ora、-rb-oc(o)-n(ra)2、-rb-n(ra)2、-rb-c(o)ra、-rb-c(o)ora、-rb-c(o)n(ra)2、-rb-o-rc-c(o)n(ra)2、-rb-n(ra)c(o)ora、-rb-n(ra)c(o)ra、-rb-n(ra)s(o)tra(其中t是1或2)、-rb-s(o)tra(其中t是1或2)、-rb-s(o)tora(其中t是1或2)和-rb-s(o)tn(ra)2(其中t是1或2)，其中每个ra独立地是氢、烷基、氟烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，每个rb独立地是直接键或直链的或支链的亚烷基或亚烷基链，并且rc是直链的或支链的亚烷基或亚烷基链，并且其中除非另外指示，否则上文取代基中的每个是未被取代的。
“碳环基烷基”指的是式–rc-碳环基的基团，其中rc是如上文定义的亚烷基链。亚烷基链和碳环基如上文定义的任选地被取代。
“碳环基烷氧基”指的是通过式–o-rc-碳环基的氧原子键合的基团，其中rc是如上文定义的亚烷基链。亚烷基链和碳环基如上文定义的任选地被取代。
“卤素(halo)”或“卤素(halogen)”指的是溴取代基、氯取代基、氟取代基或碘取代基。
“氟烷基”指的是被如上文定义的一个或更多个氟基团取代的如上文定义的烷基基团，例如三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、2,2,2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基、及类似物。氟烷基基团的烷基部分可以如上文对于芳基基团定义的任选地被取代。
“杂环基”指的是包含两个至十二个碳原子和选自氮、氧和硫的从一个至六个杂原子的稳定的三元至十八元非芳香族环基团。除非在本说明书中另外特定地陈述，否则杂环基基团是单环的、双环的、三环的或四环的环体系，这些环体系可以包括稠合的或桥接的环体系。在杂环基基团中的杂原子可以任选地被氧化。一个或更多个氮原子(如果存在)任选地被季铵化。杂环基基团是部分地或完全地饱和的。杂环基可以通过环的任一原子附接至分子的剩余部分。这样的杂环基基团的实例包括但不限于二氧杂环戊烷基、噻吩并[1,3]二噻烷基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、奎宁环基、噻唑烷基、四氢呋喃基、三噻烷基(trithianyl)、四氢吡喃基、硫代吗啉基(thiomorpholinyl)、硫杂吗啉基(thiamorpholinyl)、1-氧代-硫代吗啉基、以及1,1-二氧代-硫代吗啉基。除非在本说明书中另外特定地陈述，否则术语“杂环基”意指包括任选地被选自以下的一种或更多种取代基取代的如上文定义的杂环基：烷基、烯基、炔基、卤素、氟烷基、氧代、硫代、氰基、硝基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的芳烷基、任选地被取代的芳烯基、任选地被取代的芳炔基、任选地被取代的碳环基、任选地被取代的碳环基烷基、任选地被取代的杂环基、任选地被取代的杂环基烷基、任选地被取代的杂芳基、任选地被取代的杂芳基烷基、-rb-ora、-rb-oc(o)-ra、-rb-oc(o)-ora、-rb-oc(o)-n(ra)2、-rb-n(ra)2、-rb-c(o)ra、-rb-c(o)ora、-rb-c(o)n(ra)2、-rb-o-rc-c(o)n(ra)2、-rb-n(ra)c(o)ora、-rb-n(ra)c(o)ra、-rb-n(ra)s(o)tra(其中t是1或2)、-rb-s(o)tra(其中t是1或2)、-rb-s(o)tora(其中t是1或2)和-rb-s(o)tn(ra)2(其中t是1或2)，其中每个ra独立地是氢、烷基、氟烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，每个rb独立地是直接键或直链的或支链的亚烷基或亚烷基链，并且rc是直链的或支链的亚烷基或亚烷基链，并且其中除非另外指示，否则上文取代基中的每个是未被取代的。
“n-杂环基”或“n-附接的杂环基”指的是包含至少一个氮并且其中将杂环基附接至分子的剩余部分的点是通过在杂环基基团中的氮原子的如上文定义的杂环基基团。n-杂环基基团是任选地被取代的，如上文关于杂环基基团描述的。这样的n-杂环基基团的实例包括但不限于1-吗啉基、1-哌啶基、1-哌嗪基、1-吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑啉基、以及咪唑烷基。
“c-杂环基”或“c-附接的杂环基”指的是包含至少一个杂原子并且其中将杂环基基团附接至分子的剩余部分的点是通过在杂环基基团中的碳原子的如上文定义的杂环基基团。c-杂环基基团是任选地被取代的，如上文关于杂环基基团描述的。这样的c-杂环基基团的实例包括但不限于2-吗啉基、2-或3-或4-哌啶基、2-哌嗪基、2-或3-吡咯烷基、及类似物。
“杂环基烷基”指的是式–rc-杂环基的基团，其中rc是如上文定义的亚烷基链。如果杂环基是含氮杂环基，则杂环基任选地在氮原子处被附接至烷基基团。杂环基烷基基团的亚烷基链是任选地被取代的，如上文关于亚烷基链定义的。杂环基烷基基团的杂环基部分是任选地被取代的，如上文关于杂环基基团定义的。
“杂环基烷氧基”指的是通过式–o-rc-杂环基的氧原子键合的基团，其中rc是如上文定义的亚烷基链。如果杂环基是含氮杂环基，则杂环基任选地在氮原子处被附接至烷基基团。杂环基烷氧基基团的亚烷基链是任选地被取代的，如上文关于亚烷基链定义的。杂环基烷氧基基团的杂环基部分是任选地被取代的，如上文关于杂环基基团定义的。
“杂芳基”指的是衍生自包含两个至十七个碳原子以及选自氮、氧和硫的从一个至六个杂原子的三元至十八元芳香族环基团的基团。如本文所使用的，杂芳基基团可以是单环的、双环的、三环的或四环的环体系，其中环体系中环的至少一个是完全不饱和的，即根据休克尔理论，其包含环状的、离域的(4n+2)π电子体系。杂芳基包括稠合的或桥接的环体系。在杂芳基基团中的杂原子任选地被氧化。一个或更多个氮原子(如果存在)任选地被季铵化。杂芳基通过环的任一原子被附接至分子的剩余部分。杂芳基的实例包括但不限于吖庚因基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并吲哚基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并[d]噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1,4]二氧杂环庚烯基(benzo[b][1,4]dioxepinyl)、苯并[b][1,4]噁嗪基、1,4-苯并二氧六环基、苯并萘并呋喃基、苯并噁唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并二噁英基、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基(benzothienyl)(苯并噻吩基(benzothiophenyl))、苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶基、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、环戊二烯并[d]嘧啶基(cyclopenta[d]pyrimidinyl)、6,7-二氢-5h-环戊二烯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基(6,7-dihydro-5h-cyclopenta[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidinyl)、5,6-二氢苯并[h]喹唑啉基、5,6-二氢苯并[h]噌啉基、6,7-二氢-5h-苯并[6,7]环庚三烯并[1,2-c]哒嗪基(6,7-dihydro-5h-benzo[6,7]cyclohepta[1,2-c]pyridazinyl)、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、呋喃酮基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、5,6,7,8,9,10-六氢环辛间四烯并[d]嘧啶基(5,6,7,8,9,10-hexahydrocycloocta[d]pyrimidinyl)、5,6,7,8,9,10-六氢环辛间四烯并[d]哒嗪基、5,6,7,8,9,10-六氢环辛间四烯并[d]吡啶基、异噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、吲哚啉基、异吲哚啉基、异喹啉基、吲嗪基、异噁唑基、5,8-亚甲基-5,6,7,8-四氢喹唑啉基、萘啶基、1,6-萘啶酮基、噁二唑基、2-氧代吖庚因基、噁唑基、环氧乙烷基、5,6,6a,7,8,9,10,10a-八氢苯并[h]喹唑啉基、1-苯基-1h-吡咯基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡唑并[3,4-d]嘧啶基、吡啶基、吡啶并[3,2-d]嘧啶基、吡啶并[3,4-d]嘧啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、5,6,7,8-四氢喹唑啉基、5,6,7,8-四氢苯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、6,7,8,9-四氢-5h-环庚三烯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、5,6,7,8-四氢吡啶并[4,5-c]哒嗪基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、噻吩并[3,2-d]嘧啶基、噻吩并[2,3-c]吡啶基、以及噻吩基(thiophenyl)(即，噻吩基(thienyl))。除非在本说明书中另外特定地陈述，否则术语“杂芳基”意指包括任选地被选自以下的一种或更多种取代基取代的如上文定义的杂芳基基团：烷基、烯基、炔基、卤素、氟烷基、卤代烯基、卤代炔基、氧代、硫代、氰基、硝基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的芳烷基、任选地被取代的芳烯基、任选地被取代的芳炔基、任选地被取代的碳环基、任选地被取代的碳环基烷基、任选地被取代的杂环基、任选地被取代的杂环基烷基、任选地被取代的杂芳基、任选地被取代的杂芳基烷基、-rb-ora、-rb-oc(o)-ra、-rb-oc(o)-ora、-rb-oc(o)-n(ra)2、-rb-n(ra)2、-rb-c(o)ra、-rb-c(o)ora、-rb-c(o)n(ra)2、-rb-o-rc-c(o)n(ra)2、-rb-n(ra)c(o)ora、-rb-n(ra)c(o)ra、-rb-n(ra)s(o)tra(其中t是1或2)、-rb-s(o)tra(其中t是1或2)、-rb-s(o)tora(其中t是1或2)和-rb-s(o)tn(ra)2(其中t是1或2)，其中每个ra独立地是氢、烷基、氟烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，每个rb独立地是直接键或直链的或支链的亚烷基或亚烷基链，并且rc是直链的或支链的亚烷基或亚烷基链，并且其中除非另外指示，否则上文取代基中的每个是未被取代的。
“n-杂芳基”指的是包含至少一个氮并且其中将杂芳基基团附接至分子的剩余部分的点是通过在杂芳基基团中的氮原子的如上文定义的杂芳基基团。n-杂芳基基团是任选地被取代的，如上文关于杂芳基基团描述的。
“c-杂芳基”指的是如上文定义的并且其中将杂芳基基团附接至分子的剩余部分的点是通过在杂芳基基团中的碳原子的杂芳基基团。c-杂芳基基团是任选地被取代的，如上文关于杂芳基基团描述的。
“杂芳基烷基”指的是式–rc-杂芳基的基团，其中rc是如上文定义的亚烷基链。如果杂芳基是含氮杂芳基，则杂芳基任选地在氮原子处被附接至烷基基团。杂芳基烷基基团的亚烷基链是任选地被取代的，如上文关于亚烷基链定义的。杂芳基烷基基团的杂芳基部分是任选地被取代的，如上文关于杂芳基基团定义的。
“杂芳基烷氧基”指的是通过式–o-rc-杂芳基的氧原子键合的基团，其中rc是如上文定义的亚烷基链。如果杂芳基是含氮杂芳基，则杂芳基任选地在氮原子处被附接至烷基基团。杂芳基烷氧基基团的亚烷基链是任选地被取代的，如上文关于亚烷基链定义的。杂芳基烷氧基基团的杂芳基部分是任选地被取代的，如上文关于杂芳基基团定义的。
如本文所使用的，“羧酸生物电子等排体”指的是呈现与羧酸部分相似的物理性质、生物性质和/或化学性质的官能团或官能部分。羧酸生物电子等排体的实例包括但不限于，
本文公开的化合物可以包含一个或更多个不对称中心并且可以因此产生可以根据绝对立体化学被定义为(r)-或(s)-的对映异构体、非对映异构体、以及其他立体异构形式。除非另外陈述，否则意图本文公开的化合物的所有立体异构形式被本公开内容预期。当本文描述的化合物包含烯烃双键时，并且除非另外指定，否则意图，本公开内容包括e几何异构体和z几何异构体两者(例如，顺式或反式)。同样地，还意图包括所有可能的异构体以及其外消旋形式和光学上纯的形式，和所有互变异构形式。术语“几何异构体”指的是烯烃双键的e几何异构体或z几何异构体(例如，顺式或反式)。术语“位置异构体”指的是围绕中心环的结构异构体，例如围绕苯环的邻位、间位、和对位异构体。
“互变异构体”指的是其中从分子的一个原子至相同分子的另一个原子的质子迁移是可能的分子。本文提供的化合物在某些实施方案中可以作为互变异构体存在。在其中互变异构化是可能的情况下，互变异构体的化学平衡将存在。互变异构体的精确比取决于若干因素，包括物理状态、温度、溶剂、和ph。互变异构平衡的某些实例包括：
“任选的”或“任选地”意指随后描述的事件或情形可以发生或可以不发生，并且意指该描述包括当所述事件或情形发生时的情况和其中所述事件或情形不发生的情况。例如，“任选地被取代的芳基”意指芳基可以被取代或可以不被取代并且意指该描述包括被取代的芳基和不具有取代基的芳基两者。
“药学上可接受的盐”包括酸加成盐和碱加成盐两者。本文描述的被取代的吡咯并吡啶衍生物化合物中的任一种的药学上可接受的盐意图涵盖任何药学上合适的盐形式和所有药学上合适的盐形式。本文描述的化合物的优选的药学上可接受的盐是药学上可接受的酸加成盐和药学上可接受的碱加成盐。
“药学上可接受的酸加成盐”指的是保持游离碱的生物效力和性质的那些盐，该盐在生物学上或以其他方式不是不合意的并且与以下无机酸形成：例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢碘酸、氢氟酸、亚磷酸、及类似物。还包括与有机酸形成的盐，所述有机酸为例如脂肪族单羧酸和脂肪族二羧酸、被苯基取代的链烷酸、羟基链烷酸、链烷双酸、芳香族酸、脂肪族酸、以及芳香族磺酸等等，并且包括例如乙酸、三氟乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、及类似物。因此，示例性的盐包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、辛酸盐、异丁酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、苯基乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、甲烷磺酸盐及类似物。还预期氨基酸的盐，例如精氨酸盐、葡萄糖酸盐、以及半乳糖醛酸盐(见例如，berges.m.等人,"pharmaceuticalsalts,"journalofpharmaceuticalscience,66:1-19(1997)，其据此通过引用以其整体并入)。碱性化合物的酸加成盐可以根据技术人员所熟悉的方法和技术通过使游离碱形式与充足量的期望的酸接触以产生盐来制备。
“药学上可接受的碱加成盐”指的是保持游离酸的生物效力和性质的那些盐，该盐在生物学上或以其他方式不是不合意的。这些盐从将无机碱或有机碱添加至游离酸来制备。药学上可接受的碱加成盐可以用金属或胺(例如碱金属和碱土金属或有机胺)来形成。从无机碱衍生的盐包括但不限于钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐及类似物。从有机碱衍生的盐包括但不限于伯胺、仲胺、和叔胺、被取代的胺(包括天然存在的被取代的胺、环胺、和碱性离子交换树脂)，例如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、二环己基胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、n,n-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、海巴明(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、乙二胺、亚乙基二苯胺、n-甲基葡萄糖胺、葡萄糖胺、甲基葡萄糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、n-乙基哌啶、多胺树脂及类似物的盐。见上述的berge等人。
如本文所使用的，“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”或“缓和(palliating)”或“减轻(ameliorating)”在本文被可交换地使用。这些术语指的是用于获得有益的或期望的结果包括但不限于治疗性益处和/或预防性益处的方法。“治疗性益处”意指正在被治疗的潜在的紊乱的根除或减轻。而且，治疗性益处以根除或减轻与潜在的紊乱有关的生理症状的一种或更多种来实现，使得在患者中观察到改善，尽管患者可能仍然被潜在的紊乱折磨。对于预防性益处，组合物可以被施用至处于发展成特定的疾病的风险的患者、或施用至报告疾病的生理症状的一种或更多种的患者，尽管此疾病的诊断可能未曾做出。
“前体药物”意指指示可以在生理状况下被转化成或通过溶剂分解转化成本文描述的生物学活性化合物的化合物。因此，术语“前体药物”指的是药学上可接受的生物学活性化合物的前体。前体药物当被施用至受试者时可以是无活性的，但在体内被转化成活性化合物，例如通过水解。前体药物化合物常常在哺乳类的有机体中提供溶解性、组织相容性或延迟释放的优点(见例如，bundgard,h.,designofprodrugs(1985),第7-9页、第21-24页(elsevier,amsterdam)。
前体药物的讨论在higuchi,t.等人,"pro-drugsasnoveldeliverysystems,"a.c.s.symposiumseries，第14卷中和在bioreversiblecarriersindrugdesign,编辑edwardb.roche,americanpharmaceuticalassociationandpergamonpress,1987中被提供，两者均通过引用全部并入本文。
术语“前体药物”还意指包括任何共价地键合的载体，当这样的前体药物被施用至哺乳类受试者时，所述载体在体内释放活性化合物。如本文描述的活性化合物的前体药物可以通过以使得修饰(modification)在常规的操作中或在体内被裂解成母体活性化合物的方式修饰存在于活性化合物中的官能团来制备。前体药物包括其中羟基、氨基或巯基被键合至任何基团的化合物，当活性化合物的前体药物被施用至哺乳类受试者时，该任何基团裂解以分别形成游离的羟基、游离的氨基或游离的巯基。前体药物的实例包括但不限于活性化合物中的醇官能团或胺官能团的乙酸酯衍生物、甲酸酯衍生物和苯甲酸酯衍生物及类似物。在某些实施方案中，本文描述的被取代的吡咯并吡啶衍生物化合物通过醛前体药物或醛等效的前体药物前体(aldehyde-equivalentprodrugprecursor)的体内氧化来获得。如在下文所图示的，醛等效的前体药物前体在体内转化成醛前体药物。醛前体药物的体内氧化提供本文描述的被取代的吡咯并吡啶衍生物化合物。醛等效的前体药物前体是醛衍生物，例如亚胺、腙、肟或类似物。
被取代的吡咯并吡啶衍生物化合物
本文描述了抑制组蛋白脱甲基酶的被取代的吡咯并吡啶衍生物化合物。这些化合物和包含这些化合物的组合物对于治疗癌症和肿瘤疾病是有用的。本文描述的化合物因此对于治疗前列腺癌、乳腺癌、膀胱癌、肺癌和/或黑色素瘤及类似癌症可以是有用的。
一种实施方案提供了具有式(i)的结构的化合物，
或其药学上可接受的盐，
其中，
r1是氢或烷基；
r2是氢、卤素或烷基；
g是
n是0、1或2；
r3是烷基、碳环基、碳环基烷基、杂环基或杂环基烷基；
r4是卤素、烷基、烷氧基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基或x-r5；
其中：
x是-(c1-c6)亚烷基-、-o-、-s-或-nr1-；并且
r5是碳环基、杂环基、芳基或杂芳基。
另一种实施方案提供了式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，其中r1是氢。另一种实施方案提供了式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，其中r1是烷基。另一种实施方案提供了式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，其中r1是甲基。
另一种实施方案提供了式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，其中r2是氢。
另一种实施方案提供了式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，其中式(i)的化合物具有式(ia)：
另一种实施方案提供了式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，其中式(i)的化合物具有式(ib)：
另一种实施方案提供了式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，其中r3是烷基。另一种实施方案提供了式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，其中r3是甲基。另一种实施方案提供了式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，其中r3是被至少一个卤素取代的烷基。
另一种实施方案提供了式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，其中r3是碳环基烷基或杂环基烷基。另一种实施方案提供了式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，其中r3选自由以下组成的组：
另一种实施方案提供了式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，其中r4是卤素。另一种实施方案提供了式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，其中r4是氯或氟。另一种实施方案提供了式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，其中r4是被至少一个卤素取代的烷基。另一种实施方案提供了式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，其中r4是-cf3。
另一种实施方案提供了式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，其中r4是烷氧基。另一种实施方案提供了式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，其中r4是甲氧基。另一种实施方案提供了式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，其中r4是被至少一个卤素取代的烷氧基。另一种实施方案提供了式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，其中r4是-ocf3。
另一种实施方案提供了式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，其中r4是碳环基。
另一种实施方案提供了式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，其中r4是杂环基。另一种实施方案提供了式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，其中杂环基选自由以下组成的组：
另一种实施方案提供了式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，其中r4是x-r5。另一种实施方案提供了式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，其中x是-o-。另一种实施方案提供了式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，其中x是-s-。另一种实施方案提供了式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，其中x是-nr1-；并且r1是甲基。
另一种实施方案提供了式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，其中r5是芳基。另一种实施方案提供了式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，其中芳基是任选地被卤素、-cn、烷基、炔基、烷氧基或碳环基取代的苯基。另一种实施方案提供了式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，其中r5是杂芳基。另一种实施方案提供了式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，其中杂芳基是任选地被卤素、-cn、烷基、炔基、烷氧基或碳环基取代的吡啶基。
一种实施方案提供了具有式(ii)的结构的化合物，
或其药学上可接受的盐，
其中，
r1是氢或烷基；
r2是氢、卤素或烷基；
g是
n是0、1或2；
r4是卤素、烷基、烷氧基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基或x-r5；
其中：
x是-(c1-c6)亚烷基-、-o-、-s-或-nr1-；并且
r5是碳环基、杂环基、芳基或杂芳基。
另一种实施方案提供了式(ii)的化合物或其药学上可接受的盐，其中g是
另一种实施方案提供了式(ii)的化合物或其药学上可接受的盐，其中r4是芳基。另一种实施方案提供了式(ii)的化合物或其药学上可接受的盐，其中r4是x-r5。另一种实施方案提供了式(ii)的化合物或其药学上可接受的盐，其中r4是x-r5；x是–nr1-；并且r5是芳基。
在某些实施方案中，如本文公开的式(i)的化合物具有在表1中提供的结构。
表1
在另外的实施方案中，式(i)的化合物选自在表2中提供的化合物。
表2
被取代的吡咯并吡啶衍生物化合物的制备
在本文描述的反应中使用的化合物根据本领域技术人员已知的有机合成技术从可商购的化学品和/或化学文献中描述的化合物开始来制成。“可商购的化学品”从标准商业来源获得，包括acrosorganics(pittsburgh,pa)、aldrichchemical(milwaukee，wi，包括sigmachemical和fluka)、apinchemicalsltd.(miltonpark，uk)、avocadoresearch(lancashire,u.k.)、bdhinc.(toronto,canada)、bionet(cornwall,u.k.)、chemserviceinc.(westchester，pa)、crescentchemicalco.(hauppauge，ny)、eastmanorganicchemicals，eastmankodakcompany(rochester，ny)、fisherscientificco.(pittsburgh，pa)、fisonschemicals(leicestershire，uk)、frontierscientific(logan，ut)、icnbiomedicals，inc.(costamesa，ca)、keyorganics(cornwall，uk)、lancastersynthesis(windham，nh)、maybridgechemicalco.ltd.(cornwall，uk)、parishchemicalco.(orem，ut)、pfaltz&bauer，inc.(waterbury，cn)、polyorganix(houston，tx)、piercechemicalco.(rockford，il)、riedeldehaenag(hanover,germany)、spectrumqualityproduct，inc.(newbrunswick,nj)、tciamerica(portland,or)、transworldchemicals，inc.(rockville，md)以及wakochemicalsusa，inc.(richmond，va)。
对本领域普通技术人员已知的方法通过各种参考书和数据库来识别。详细描述合成在本文描述的化合物的制备中有用的反应物或提供描述该制备的论文的参考资料的合适的参考书和专著包括，例如“syntheticorganicchemistry”，johnwiley&sons，inc.，newyork；s.r.sandler等人，“organicfunctionalgrouppreparations”，第2版，academicpress，newyork，1983；h.ohouse，“modernsyntheticreactions”，第2版，w.a.banjamin，inc.menlopark，calif.1972；t.l.kirchrist，“heterocyclicchemistry”，第2版，johnwiley&sons，newyork，1992；j.march，“advancedorganicchemistry:reactions，mechanismsandstructure“，第4版，wileyinterscience，newyork，1992。详细描述合成在本文描述的化合物的制备中有用的反应物或提供描述该制备的论文的参考的另外的合适的参考书和专著包括，例如fuhrhop，j.和penzling.“organicsynthesis:concepts，methods，startingmaterials“，第二修订增补版(1994)johnwiley&sonsisbn:3-527-29074-5；hoffman,r.v.“organicchemistry，anintermediatetext”(1996)oxforduniversitypress，isbn0-19-509618-5；larock，r.c.“comprehensiveorganictransformations:aguidetofunctionalgrouppreparations”第2版(1999)wiley-vch，isbn：0-471-19031-4；march，j.“advancedorganicchemistry:reactions,mechanisms,andstructure”第4版(1992)johnwiley&sons，isbn:0-471-60180-2；otera，j.(编辑)“moderncarbonylchemistry”(2000)wiley-vch，isbn:3-527-29871-1；patai，s.“patai's1992guidetothechemistryoffunctionalgroups”(1992)interscienceisbn:0-471-93022-9；solomons，t.w.g.“organicchemistry”第7版(2000)johnwiley&sons，isbn:0-471-19095-0；stowell，j.c.，“intermediateorganicchemistry”第2版(1993)wiley-interscience，isbn:0-471-57456-2；“industrialorganicchemicals:startingmaterialsandintermediates:anullmann'sencyclopedia”(1999)johnwiley&sons，isbn:3-527-29645-x，在8卷中；“organicreactions”(1942-2000)johnwiley&sons，在超过55卷中；以及“chemistryoffunctionalgroups”johnwiley&sons，在73卷中。
具体的和类似的反应物还可以通过由在大部分公共图书馆和大学图书馆内是可得的美国化学学会(americanchemicalsociety)的化学文摘社(chemicalabstractservice)制备的已知化学品的索引并且通过在线数据库(美国化学学会，washington,d.c.，可以联系更多细节)来识别。在目录中是已知但不是可商购的化学品可以由定制化学合成机构来制备，其中标准的化学品供应机构中的许多(例如，上文列出的那些)提供定制合成服务。用于本文描述的被取代的吡咯并吡啶衍生物化合物的药用盐的制备和选择的参考资料是p.h.sstahl&c.g.wermuth“handbookofpharmaceuticalsalts”,verlaghelveticachimicaacta,zurich,2002。
被取代的吡咯并吡啶衍生物化合物通过在下文在方案1-3中描述的一般合成路线来制备。
方案1
参考方案1，被取代的吲唑a被r1-x选择性地烷基化，以给出化合物b(见cheung,j.org.chem.2003,4093)。化合物b在碱的存在下被碘化，以给出化合物c。可选择地，化合物a在碱的存在下被碘化，以给出化合物d。化合物d被r1-x烷基化，以给出化合物e(主要)和化合物c(次要)的混合物。
方案2
参考方案2，在sonigashira条件下使用tms-乙炔、随后在tbaf下tms脱保护，将化合物f转化成乙炔化合物g。化合物g和卤代-吲唑c在sonigashira偶联条件下被转化成化合物h。化合物h在碱和铜的存在下加热，以环化成化合物j。化合物j在碱性条件下水解，以给出化合物k。
方案3
参考方案3，在sonigashira条件下使用tms-乙炔、随后在tbaf下tms脱保护，将化合物f转化成乙炔化合物g。化合物g和卤代-吲唑e在sonigashira偶联条件下被转化成化合物l。化合物l在碱和铜的存在下加热，以环化成化合物m。化合物m在碱性条件下水解，以给出化合物n。
在上文反应程序或方案的每个中，各种取代基可以选自本文以其他方式教导的各种取代基。
药物组合物
在某些实施方案中，如本文描述的被取代的吡咯并吡啶衍生物化合物作为纯的化学品被施用。在其他实施方案中，如本文描述的被取代的吡咯并吡啶衍生物化合物与基于如例如在remington:thescienceandpracticeofpharmacy(gennaro，第21版，mackpub.co.,easton,pa(2005))(其公开内容据此通过引用以其整体并入)中描述的选择的施用路径和标准药学实践所选定的药学上合适的或可接受的载体(在本文中还被称为药学上合适的(或可接受的)赋形剂、生理学上合适的(或可接受的)赋形剂或生理学上合适的(或可接受的)载体)组合。
因此，本文提供了药物组合物，该药物组合物包含如本文描述的至少一种被取代的吡咯并吡啶衍生物化合物、或其立体异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、或n-氧化物以及一种或更多种药学上可接受的载体。如果载体与组合物的其他成分是相容的并且对组合物的接受者(即，受试者)是无害的，那么载体(或赋形剂)是可接受的或合适的。
一种实施方案提供了包含药学上可接受的载体和式(i)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。
在某些实施方案中，如本文描述的被取代的吡咯并吡啶衍生物化合物大体上是纯的，因为其含有小于约5％、或小于约1％、或小于约0.1％的其他有机小分子，诸如例如在合成方法的步骤的一个或更多个中产生的污染的中间体或副产物。
合适的口服剂型包括例如硬明胶或软明胶、甲基纤维素或容易溶解在消化道中的另一种合适的材料的片剂、丸剂、袋剂(sachet)或胶囊剂。可以使用合适的无毒固体载体，其包括例如药物级的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石、纤维素、葡萄糖、蔗糖、碳酸镁及类似物。(见，例如remington:thescienceandpracticeofpharmacy(gennaro，第21版mackpub.co.,easton,pa(2005))。
包含如本文描述的至少一种被取代的吡咯并吡啶衍生物化合物的组合物的剂量可以不同，这取决于患者(例如，人类)的状况，即疾病的阶段、总体健康状态、年龄以及医学领域技术人员将用于确定剂量的其他因素。
药物组合物可以以如由医学领域的技术人员确定的适合于被治疗(或被预防)的疾病的方式被施用。合适的剂量和合适的施用持续时间和施用频率将通过如患者的状况、患者的疾病的类型和严重程度、活性成分的特定形式以及施用方法的这样的因素来确定。通常，合适的剂量和治疗方案以足以提供治疗性益处和/或预防性益处(例如，改进的临床结果，例如更频繁的完全的或部分的缓解、或较长的无疾病(disease-free)和/或总存活率、或症状严重程度的减轻)的量提供组合物。最优剂量总体上可以使用实验模型和/或临床试验来确定。最优剂量可以取决于患者的身体质量、重量或血容量。
口服剂量通常可以在从约1.0mg至约1000mg的范围内，每天一次至四次或更多次。
组蛋白脱甲基酶
染色质是构成染色体的dna和蛋白质的复合物。组蛋白是染色质的主要蛋白质组分，充当dna围绕其缠绕的轴(spool)。染色质结构的变化受到组蛋白的共价修饰和非组蛋白结合蛋白质影响。在各个位点处可以共价修饰组蛋白的若干类别的酶是已知的。
蛋白质可以通过在赖氨酸的氨基基团和精氨酸的胍基基团上的甲基化或在天冬氨酸、谷氨酸上或在蛋白质的c-末端上羧甲基化来翻译后修饰(post-translationallymodify)。翻译后的蛋白质甲基化已经涉及多种细胞过程，例如rna加工、受体介导的信号传导和细胞分化。翻译后的蛋白质甲基化被广泛地认为在组蛋白上发生，已知此类反应被组蛋白甲基转移酶催化，组蛋白甲基转移酶将甲基基团从s-腺苷甲硫氨酸(sam)转移到组蛋白。已知组蛋白甲基化参与各种各样的生物过程，包括异染色质形成、x-染色体失活以及转录调节(lachner等人，(2003)j.cellsci.116:2117-2124；margueron等人，(2005)curr.opin.genet.dev.15:163-176)。
不同于通常与转录激活相关的乙酰化作用，组蛋白甲基化是否导致转录激活或阻抑取决于特定的甲基化的位点和甲基化的程度(例如，特定的组蛋白赖氨酸残基是否是一甲基化的、二甲基化的或三甲基化的)。然而，通常，在h3k9、h3k27和h4k20上的甲基化与基因沉默有关，而在h3k4、h3k36和h3k79上的甲基化通常与活性基因表达有关。此外，h3k4的三甲基化和二甲基化通常标记主动转录的基因的转录起始位点，而h3k4的一甲基化与增强子序列相关。
如本文提到的“脱甲基酶”或“蛋白脱甲基酶”指的是从氨基酸侧链中除去至少一个甲基基团的酶。某些脱甲基酶作用于组蛋白，例如，充当组蛋白h3脱甲基酶或h4脱甲基酶。例如，h3脱甲基酶可以使h3k4、h3k9、h3k27、h3k36和/或h3k79中的一种或更多种脱甲基化。可选择地，h4脱甲基酶可以使组蛋白h4k20脱甲基化。已知脱甲基酶可以使一甲基化底物、二甲基化底物和/或三甲基化底物脱甲基化。另外，组蛋白脱甲基酶可以作用于甲基化的核心组蛋白底物、单核小体底物、双核小体底物和/或寡核小体底物、肽底物和/或染色质(例如，在基于细胞的测定中)。
发现的第一种赖氨酸脱甲基酶是赖氨酸特异性脱甲基酶1(lsd1/kdm1)，其使用黄素作为辅因子使一甲基化的和二甲基化的h3k4或h3k9两者脱甲基化。包含jumonjic(jmjc)域的第二类别的组蛋白脱甲基酶被预测，并且当使用甲醛释放测定法发现h3k36脱甲基酶时被证实，其被命名为包含jmjc域的组蛋白脱甲基酶1(jhdm1/kdm2a)。
随后，更多的包含jmjc域的蛋白质被鉴定，并且它们可以仅被系统发生地聚集成七个子家族：jhdm1、jhdm2、jhdm3、jmjd2、jarid、phf2/phf8、utx/uty和仅jmjc域。
jmjd2家族
蛋白质的jmjd2家族是已知使三甲基化的和二甲基化的h3-k9脱甲基化的组蛋白脱甲基酶的家族，并且是第一个被确定的组蛋白三-甲基脱甲基酶。特别地，发现jmjd2家族成员的异位表达剧烈地降低三甲基化的和二甲基化的h3-k9的水平，同时提高一甲基化的h3-k9的水平，这使异染色质蛋白1(hp1)离域并且降低体内异染色质的总水平。jumonji蛋白的jmjd2子家族的成员包括jmjd2c及其同源物jmjd2a、jmjd2b、jmjd2d和jmjd2e。在jumonji蛋白的jmjd2子家族中发现的常见结构特征包括jmjn序列、jmjc序列、phd序列和tdr序列。
jmjd2c，也被称为gasc1和kdm4c，已知使三甲基化的h3k9和h3k36脱甲基化。通过jmjd2c的组蛋白脱甲基化经由取决于铁和α-酮戊二酸的羟基化反应发生，其中α-酮戊二酸通过jmjd2c的氧化脱羧产生二氧化碳、琥珀酸盐和高价铁(ferryl)，并且随后高价铁使赖氨酸h3k9的甲基基团羟基化，释放甲醛。已知jmjd2c通过核受体pparγ调节脂肪形成的调整，并且已知jmjd2c参与胚胎干细胞中的自我更新的调整。
jarid家族
如本文所使用的，“jarid蛋白”包括在jarid1子家族(例如，jarid1a蛋白、jarid1b蛋白、jarid1c蛋白和jarid1d蛋白)和jarid2子家族中的蛋白质，以及其同源物。jarid蛋白的进一步的描述和列出可以在klose等人(2006)naturereviews/genetics7:715-727中找到。jarid1家族包含若干保守的域：jmjn、arid、jmjc、phd和c5hc2锌指(zingfinger)。
jarid1a，也被称为kdm5a或rbp2，最初作为成视网膜细胞瘤(rb)蛋白的结合配偶体被发现。jarid1a随后被发现作为三甲基化的和二甲基化的h3k4的脱甲基酶起作用，并且已被发现促进细胞生长，同时抑制衰老和分化。例如，从小鼠细胞中废除jarid1a抑制细胞生长，诱导衰老和分化，并且引起体外胚胎干细胞的多能性的损失。已经发现jarid1a在胃癌中被过表达，并且已经发现jarid1a的损失减少小鼠癌症模型中的肿瘤发生。另外，研究已经证明，成视网膜细胞瘤结合蛋白2(rbp2)组蛋白脱甲基酶的损失抑制在缺乏rb1或men1的小鼠中的肿瘤发生(lin等人proc.natl.acad.sci.usa,2011年8月16日,108(33),13379-86；doi:10.1073/pnas.1110104108)，并且得出的结论是rbp2抑制性药物将具有抗癌活性。
jarid1b，也被称为kdm5b和plu1，最初在发现由her2酪氨酸激酶调节的基因的实验中被发现。一致地，已经发现jarid1b在乳腺癌细胞系中被表达，尽管在除睾丸之外的正常成人组织中已经发现jarid1b的限制。此外，90％的浸润性导管癌(invasiveductalcarcinoma)已被发现表达jarid1b。此外，已经发现jarid1b在前列腺癌中被上调，而在良性前列腺中具有更有限的表达，并且还已经发现在膀胱癌和肺癌(sclc和nsclc两者)中被上调。还已经发现jarid1b阻抑肿瘤抑制基因例如brca1、cav1和14-3-3σ，并且发现jarid1b的敲除增加在这些基因处的三甲基化的h3k4的水平。
在另外的实施方案中的是用于抑制组蛋白-脱甲基酶的方法，所述方法包括使组蛋白脱甲基酶与式(i)的化合物或其药学上可接受的盐接触。
在另外的实施方案中的是用于抑制组蛋白-脱甲基酶的方法，其中组蛋白-脱甲基酶包含jmjc域。在另外的实施方案中的是用于抑制组蛋白-脱甲基酶的方法，其中组蛋白-脱甲基酶是jmjd2c。
治疗方法
本文公开了总体上或关于一种或更多种特异性靶基因调节细胞中或受试者中的脱甲基化的方法。可以调节脱甲基化以控制各种细胞功能，包括，但不限于：分化；增殖；凋亡；肿瘤发生、白血病发生或其他致癌转化事件；脱发；或性别分化。例如，在特定的实施方案中，本发明提供了通过调节包含jmjc域的脱甲基酶(例如，组蛋白脱甲基酶，诸如jmjd2c蛋白)的活性来治疗在需要其的受试者中由组蛋白甲基化和/或脱甲基化调节的疾病的方法。
在另外的实施方案中的是用于治疗在需要其的受试者中的癌症的方法，所述方法包括向受试者施用包含式(i)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物。
在另外的实施方案中的是用于治疗受试者中的癌症的方法，其中癌症选自前列腺癌、乳腺癌、膀胱癌、肺癌或黑色素瘤。
在另外的实施方案中的是用于抑制肿瘤的生长的方法，所述方法包括施用包含式(i)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，其中肿瘤的特征是成视网膜细胞瘤基因(rb1)功能的损失。
在另外的实施方案中的是用于抑制肿瘤的生长的方法，所述方法包括施用包含式(i)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，其中肿瘤的特征是多发性内分泌瘤1型基因(multipleendocrineneoplasiatype1gene)(men1)功能的损失。
根据本公开内容，其他实施方案和用途对于本领域技术人员将是明显的。提供了以下实施例，仅仅作为各种实施方案的说明，并且不应被解释为以任何方式限制本发明。
实施例
i.化学合成
除非另外注解，否则试剂和溶剂如从商业供应商到货时的被使用。无水溶剂和烘箱干燥的玻璃器皿被用于对水分和/或氧气敏感的合成转化。收率未被优化。反应时间是近似的，并且未被优化。柱色谱法和薄层色谱法(tlc)在硅胶上进行，除非另外注解。光谱以ppm(δ)给出并且耦合常数j以赫兹报告。对于质子光谱，溶剂峰被用作参考峰。
制备1a：3-氨基-2-乙炔基吡啶-4-羧酸甲酯
将3-氨基-2-氯吡啶-4-羧酸甲酯(1.86g,10mmol)、tms-乙炔(1.18g,12mmol)、pd(pph3)2cl2(350mg,0.50mmol)、cui(48mg,0.25mmol)、tea(5.05g,50mmol)和乙腈(50ml)的混合物用氮气吹扫，并且在40℃下搅拌过夜。将溶剂除去并且将残余物溶解在二氯甲烷中并且过滤。将滤液浓缩并且再溶解在thf(10ml)中。将混合物冷却至0℃并且逐滴地添加tbaf(1m,0.35ml)，并且将反应搅拌30分钟。将混合物浓缩并且通过硅胶色谱法(pe/ea＝10/1至5/1)纯化，以提供作为黄色固体的1.1g(62％)的标题化合物。对于c9h8n2o2的[m+h]计算值为177；实测值为177。
制备1b：3-碘-6-甲氧基-2-甲基-2h-吲唑
向6-甲氧基-2-甲基-2h-吲唑(900mg,5.55mmol)在dmf(30ml)中的混合物添加koh(1.25g,22.2mmol)，随后分批添加i2(3.0g,22mmol)。允许反应在室温下搅拌持续16小时。在完成之后，将反应用nahco3(饱和的，20ml)猝灭，并且将内容物用乙酸乙酯(30ml)萃取。将有机物用盐水洗涤、经na2so4干燥并且在真空中浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱法(pe/ea＝2/1)纯化，以提供作为黄色固体的1.19g(74％)的标题化合物。对于c9h9in2o的[m+h]计算值为289；实测值为289。
制备1c：3-氨基-2-[2-(6-甲氧基-2-甲基-2h-吲唑-3-基)乙炔基]吡啶-4-羧酸甲酯
将装载有在乙腈(10ml)中的3-碘-6-甲氧基-2-甲基-2h-吲唑(432mg,1.50mmol)、3-氨基-2-乙炔基吡啶-4-羧酸甲酯(264mg,1.50mmol)、pd(pph3)2cl2(53mg,0.075mmol)、cui(8mg,0.04mmol)和tea(2ml)的圆底烧瓶用氮气吹扫持续2分钟，并且允许在40℃下搅拌持续16小时。将反应过滤并且将滤液在真空中浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(pe/ea＝1/2)纯化以提供作为棕色固体的154mg(30％)的标题化合物。对于c18h16n4o3的[m+h]计算值为337；实测值为337。
制备1d：2-(6-甲氧基-2-甲基-2h-吲唑-3-基)-1h-吡咯并[3,2-b]吡啶-7-羧酸甲酯
将装载有在dmf(10ml)中的3-氨基-2-[2-(6-甲氧基-2-甲基-2h-吲唑-3-基)乙炔基]吡啶-4-羧酸甲酯(154mg,0.458mmol)、caco3(46mg,0.46mmol)和cui(22mg,0.11mmol)的圆底烧瓶用氮气吹扫，并且在120℃下搅拌持续12小时。将反应在真空中浓缩，并且将残余物溶解(takeup)在二氯甲烷中并且过滤。将滤液在真空中浓缩并且通过制备型hplc纯化，以提供作为黄色固体的20mg(13％)的标题化合物。对于c18h16n4o3的[m+h]计算值为337；实测值为337。
实施例1：2-(6-甲氧基-2-甲基-2h-吲唑-3-基)-1h-吡咯并[3,2-b]吡啶-7-羧酸
装载有在thf(1ml)中的2-(6-甲氧基-2-甲基-2h-吲唑-3-基)-1h-吡咯并[3,2-b]吡啶-7-羧酸甲酯(20mg,0.059mmol)、lioh·h2o(5mg,0.12mmol)和水(1ml)的圆底烧瓶被允许在室温下搅拌持续3小时。将ph用hcl(1n)调节至6～7，并且将沉淀物过滤。将固体用二氯甲烷洗涤并且干燥，以提供作为橙色固体的13mg(68％)的标题化合物。1hnmr(300mhz,dmso-d6):δ4.11(3h,s),4.25(3h,s),7.23(1h,j＝9.3hz,d),7.50-7.53(2h,m),7.83(1h,j＝9.0hz,d),8.45-8.49(2h,m),12.79(1h,s)。lcms(流动相：10％-95％乙腈-水-0.02％nh4ac)：纯度是>95％，rt＝2.804min。对于c17h14n4o3的[m+h]计算值为323；实测值为323。
制备2a：5-甲氧基-2-甲基-2h-吲唑
向5-甲氧基-吲唑(1.0g,6.7mmol)在乙酸乙酯(10ml)中的溶液添加bf4o(ch3)3(1.3g,8.9mmol)。将溶液在室温下搅拌持续3小时。添加饱和的nahco3水溶液(10ml)并且用乙酸乙酯(20ml)萃取。将有机物经na2so4干燥，浓缩，并且通过快速硅胶色谱法(pe/ea＝2:1)纯化，以提供作为黄色固体的0.64g(59％)的标题化合物。对于c9h10n2o的[m+h]计算值为163；实测值为163。
制备2b：3-碘-5-甲氧基-2-甲基-2h-吲唑
标题化合物根据用于制备1b的程序从5-甲氧基-2-甲基-2h-吲唑以70％收率来制备。对于c9h9in2o的[m+h]计算值为289；实测值为289。
实施例2：2-(5-甲氧基-2-甲基-2h-吲唑-3-基)-1h-吡咯并[3,2-b]吡啶-7-羧酸
标题化合物根据用于制备实施例1的程序顺序(制备1c，制备1d，实施例1)从制备2b起始以<10％总收率来制备。1hnmr(300mhz,dmso-d6):δ3.78(3h,s),4.22(3h,s),6.97-7.01(2h,m),7.12(1h,s),7.59-7.63(2h,m),8.55-8.57(1h,m),11.62(1h,s)。lcms(流动相：5％-95％乙腈-水-0.02％tfa)：纯度是>95％，rt＝2.853min。对于c17h14n4o3的[m+h]计算值为323；实测值为323。
制备3a：3-氨基-2-[2-(6-氯-2-甲基-2h-吲唑-3-基)乙炔基]吡啶-4-羧酸甲酯
将3-氨基-2-乙炔基吡啶-4-羧酸甲酯(176mg，1mmol)、6-氯-3-碘-2-甲基-2h-吲唑(1mmol)、pd(acn)2cl2(7mg，0.025mmol)、xphos(24mg，0.05mmol)、k2co3(552mg，4mmol)和乙腈(10ml)的混合物用氮气吹扫并且在80℃下搅拌过夜。将反应过滤，并且将滤液浓缩并且通过硅胶色谱法(pe/ea＝5/1～2/1)纯化，以提供作为黄色固体的300mg(88％)的标题化合物。对于c17h13cln4o2的[m+h]计算值为341；实测值为341。
制备3b：2-(6-氯-2-甲基-2h-吲唑-3-基)-1h-吡咯并[3,2-b]吡啶-7-羧酸甲酯
将制备3a(170mg,0.5mmol)、caco3(100mg,1mmol)、cui(24mg,0.125mmol)和dmf(10ml)的混合物用氮气吹扫，并且在120℃下搅拌持续1小时。将溶剂除去，并且将残余物溶解在二氯甲烷中并且过滤。将滤液浓缩并且通过制备型hplc纯化，以给出65mg(38％)的标题化合物。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ3.99(3h,s),4.27(3h,s),7.15-7.21(2h,m),7.70-7.82(3h,m),8.62(1h,d,j＝4.8hz),11.86(1h,brs)。lcms(流动相：5％-95％乙腈-水-0.02％nh4ac)：纯度是>95％，rt＝3.930min。对于c17h13cln4o2的[m+h]计算值为341；实测值为341。
实施例3：2-(6-氯-2-甲基-2h-吲唑-3-基)-1h-吡咯并[3,2-b]吡啶-7-羧酸
将制备3b(0.16mmol)和naoh(14mg，0.35mmol)在甲醇(1ml)和水(1ml)中的混合物在60℃下加热持续15分钟。将溶液冷却至室温，并且用1nhcl水溶液将ph调节至3～4。将产生的沉淀物通过过滤、用dcm洗涤来收集并且在真空下干燥以给出20mg(60％)的标题化合物。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ4.27(3h,s),7.15-7.19(2h,m),7.68-7.80(3h,m),8.60(1h,s),11.82(1h,br)。lcms(流动相：5％-95％乙腈-水-0.02％nh4ac)：纯度是>95％，rt＝2.482min。对于c16h11cln4o2的[m+h]计算值为327；实测值为327。
制备4a：3-氨基-2-{2-[2-甲基-5-(三氟甲基)-2h-吲唑-3-基]乙炔基}吡啶-4-羧酸甲酯
标题化合物根据用于制备3a的程序从3-碘-2-甲基-5-(三氟甲基)-2h-吲唑以85％收率来制备。对于c18h13f3n4o2的[m+h]计算值为375；实测值为375。
制备4b：2-[2-甲基-5-(三氟甲基)-2h-吲唑-3-基]-1h-吡咯并[3,2-b]吡啶-7-羧酸甲酯
标题化合物根据用于制备3b的程序从制备4a以43％收率来制备。1hnmr(300mhz,dmso-d6):δ4.01(3h,s),4.32(3h,s),7.30(1h,s),7.55-7.59(1h,m),7.71-7.73(1h,m),7.93(1h,d,j＝9.3hz),8.10(1h,s),8.62-8.64(1h,m),11.97(1h,s)。lcms(流动相：10％-95％乙腈-水-0.02％nh4ac)：纯度是>95％，rt＝3.766min。对于c18h13f3n4o2的[m+h]计算值为375；实测值为375。
实施例4：2-[2-甲基-5-(三氟甲基)-2h-吲唑-3-基]-1h-吡咯并[3,2-b]吡啶-7-羧酸
标题化合物根据用于实施例3的程序从制备4b以70％收率来制备。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ4.31(3h,s),7.26(1h,s),7.56(1h,d,j＝9.2hz),7.68(1h,d,j＝4.8hz),7.91(1h,d,j＝9.2hz),8.09(1h,s),8.59-8.63(1h,m),11.91(1h,s),13.81(1h,br)。lcms(流动相：10％-95％乙腈-水-0.02％nh4ac)：纯度是>95％，rt＝2.371min。对于c17h11f3n4o2的[m+h]计算值为361；实测值为361。
制备5a：3-氨基-2-{2-[2-甲基-5-(三氟甲氧基)-2h-吲唑-3-基]乙炔基}吡啶-4-羧酸甲酯
标题化合物根据用于制备3a的程序从3-碘-2-甲基-5-(三氟甲氧基)-2h-吲唑以79％收率来制备。对于c18h13f3n4o3的[m+h]计算值为391；实测值为391。
制备5b：2-[2-甲基-5-(三氟甲氧基)-2h-吲唑-3-基]-1h-吡咯并[3,2-b]吡啶-7-羧酸甲酯
标题化合物根据用于制备3b的程序从制备5a以66％收率来制备。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ3.99(3h,s),4.29(3h,s),7.22(1h,s),7.32-7.34(1h,m),7.63(1h,s),7.71(1h,d,j＝4.4hz),7.86(1h,d,j＝9.2hz),8.62(1h,d,j＝4.8hz),11.86(1h,s)。lcms(流动相：10％-95％乙腈-水-0.02％nh4ac)：纯度是>95％，rt＝3.857min。对于c18h13f3n4o3的[m+h]计算值为391；实测值为391。
实施例5：2-[2-甲基-5-(三氟甲氧基)-2h-吲唑-3-基]-1h-吡咯并[3,2-b]吡啶-7-羧酸
标题化合物根据用于实施例3的程序从制备5b以88％收率来制备。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ4.29(3h,s),7.19(1h,s),7.31-7.33(1h,m),7.63-7.68(2h,m),7.84(1h,d,j＝9.2hz),8.60(1h,d,j＝4.8hz),11.82(1h,s),13.83(1h,brs)。lcms(流动相：5％-95％乙腈-水-0.02％nh4ac)：纯度是>95％，rt＝2.610min。对于c17h11f3n4o3的[m+h]计算值为377；实测值为377。
制备6a：3-氨基-2-[2-(5-环丙基-2-甲基-2h-吲唑-3-基)乙炔基]吡啶-4-羧酸甲酯
标题化合物根据用于制备3a的程序从5-环丙基-3-碘-2-甲基-2h-吲唑以81％收率来制备。对于c20h18n4o2的[m+h]计算值为347；实测值为347。
制备6b：2-(5-环丙基-2-甲基-2h-吲唑-3-基)-1h-吡咯并[3,2-b]吡啶-7-羧酸甲酯
标题化合物根据用于制备3b的程序从制备6a以40％收率来制备。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ0.76-0.78(2h,m),0.98-1.02(2h,m),2.02-2.04(1h,m),4.08(3h,s),4.37(3h,s),7.06-7.13(2h,m),7.12(1h,s),7.52(1h,s),7.66-7.71(1h,m),8.66(1h,d,j＝4.8hz),9.94(1h,s)。lcms(流动相：5％-95％乙腈-水-0.02％nh4ac)：纯度是>95％，rt＝3.972min。对于c20h18n4o2的[m+h]计算值为347；实测值为347。
实施例6：2-(5-环丙基-2-甲基-2h-吲唑-3-基)-1h-吡咯并[3,2-b]吡啶-7-羧酸
标题化合物根据用于实施例3的程序从制备6b以85％收率来制备。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ0.69-0.71(2h,m),0.91-0.94(2h,m),2.01-2.04(1h,m),4.24(3h,s),7.04-7.12(2h,m),7.41(1h,s),7.57-7.65(2h,m),8.57(1h,d,j＝5.2hz),11.64(1h,s),13.76(1h,brs)。lcms(流动相：5％-95％乙腈-水-0.02％nh4ac)：纯度是>95％，rt＝2.612min。对于c19h16n4o2的[m+h]计算值为333；实测值为333。
实施例7：2-(5-氯-2-甲基-2h-吲唑-3-基)-1h-吡咯并[3,2-b]吡啶-7-羧酸
标题化合物根据用于制备实施例1的程序顺序(制备1c，制备1d，实施例1)从6-氯-3-碘-2-甲基-2h-吲唑起始以<10％总收率来制备。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ4.36(3h,s),6.66(1h,s),7.06(1h,d,j＝4.6hz),7.18(1h,dd,j＝8.9,2.1hz),7.57(1h,d,j＝8.9hz),7.89(1h,s),7.92(1h,d,j＝4.6hz)。对于c16h11cln4o2的[m+h]计算值为327；实测值为327。
制备8a：6-氯-3-碘-1h-吲唑
在0℃下，向6-氯-吲唑(3.0g，20mmol)和koh(4.2g，74mmol)在dmf(80ml)中的溶液添加i2(10g，40mmol)。将混合物在室温下搅拌持续3小时。将反应用饱和的na2s2o3(30ml)猝灭并且用ea(50ml)萃取。将有机物经na2so4干燥，过滤，并且将滤液浓缩并且通过硅胶色谱法(pe/ea＝5/1)纯化，以提供作为红色固体的3.9g(71％)的标题化合物。对于c7h4clin2的[m+h]计算值为279；实测值为279。
制备8b：6-氯-1-乙基-3-碘-1h-吲唑
制备8c：6-氯-2-乙基-3-碘-2h-吲唑
将6-氯-3-碘-1h-吲唑(1.11g，4mmol)、k2co3(1.11g，8mmol)和碘乙烷(1.6ml，20mmol)在乙腈(15ml)中的混合物在80℃下搅拌过夜。将反应过滤并且将滤液浓缩并且通过硅胶色谱法(pe/ea＝1/1)纯化，以提供作为黄色固体的两种产物。
6-氯-1-乙基-3-碘-1h-吲唑(866mg，60％)：对于c9h8clin2的[m+h]计算值为307；实测值为307。
6-氯-2-乙基-3-碘-2h-吲唑(260mg，18％)：对于c9h8clin2的[m+h]计算值为307；实测值为307。
制备8d：3-氨基-2-[2-(6-氯-2-乙基-2h-吲唑-3-基)乙炔基]吡啶-4-羧酸甲酯
标题化合物根据用于制备1c的一般程序概述从制备8c以80％收率来制备。对于c18h15cln4o2的[m+h]计算值为355；实测值为355。
制备8e：2-(6-氯-2-乙基-2h-吲唑-3-基)-1h-吡咯并[3,2-b]吡啶-7-羧酸甲酯
标题化合物根据用于制备1d的一般程序概述从制备8d以11％收率来制备。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ1.57(3h,j＝7.2hz,t),4.08(3h,s),4.64-4.70(2h,m),7.10(1h,s),7.17-7.19(1h,m),7.72-7.74(2h,m),7.84(1h,d,j＝5.2hz),8.60(1h,d,j＝4.8hz)。lcms(流动相：5％-95％乙腈-水-0.02％nh4ac)：纯度是>95％，rt＝4.144min。对于c18h15cln4o2的[m+h]计算值为355；实测值为355。
实施例8：2-(6-氯-2-乙基-2h-吲唑-3-基)-1h-吡咯并[3,2-b]吡啶-7-羧酸
标题化合物根据用于实施例1的一般程序概述从制备8e以64％收率来制备。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ1.45(3h,j＝7.2hz,t),4.56-4.58(2h,m),7.13-7.15(2h,m),7.68-7.72(2h,m),7.82(1h,s),8.62(1h,j＝4.8hz,d),11.93(1h,brs)。lcms(流动相：5％-95％乙腈-水-0.02％nh4ac)：纯度是>95％，rt＝2.872min。对于c17h13cln4o2的[m+h]计算值为341；实测值为341。
制备9a：6-氯-1-(环丙基甲基)-3-碘-1h-吲唑
制备9b：6-氯-2-(环丙基甲基)-3-碘-2h-吲唑
标题化合物根据用于制备8b和8c的程序从(碘甲基)环丙烷和6-氯-3-碘-1h-吲唑来制备。
6-氯-1-(环丙基甲基)-3-碘-1h-吲唑：(61％)。对于c11h10clin2的[m+h]计算值为333；实测值为333。
6-氯-2-(环丙基甲基)-3-碘-2h-吲唑：(19％)。对于c11h10clin2的[m+h]计算值为333；实测值为333。
制备9c：3-氨基-2-{2-[6-氯-2-(环丙基甲基)-2h-吲唑-3-基]乙炔基}吡啶-4-羧酸甲酯
标题化合物根据用于制备1c的一般程序概述从制备9b以82％收率来制备。对于c20h17cln4o2的[m+h]计算值为381；实测值为381。
制备9d：2-[6-氯-2-(环丙基甲基)-2h-吲唑-3-基]-1h-吡咯并[3,2-b]吡啶-7-羧酸甲酯
标题化合物根据用于制备1b的一般程序概述从制备9c以31％收率来制备。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ0.30-0.32(2h,m),0.54-0.56(2h,m),1.34-1.37(1h,m),4.08(3h,s),4.51(2h,j＝7.2hz,d),7.11(1h,s),7.17(1h,j＝8.0hz,d),7.71-7.73(2h,m),7.84-7.85(1h,m),8.60(1h,s)。lcms(流动相：5％-95％乙腈-水-0.02％nh4ac)：纯度是>95％，rt＝4.238min。对于c20h17cln4o2的[m+h]计算值为381；实测值为381。
实施例9：2-[6-氯-2-(环丙基甲基)-2h-吲唑-3-基]-1h-吡咯并[3,2-b]吡啶-7-羧酸
标题化合物根据用于实施例1的一般程序概述从制备9d以73％收率来制备。1hnmr(300mhz,dmso-d6):δ0.24-0.28(2h,m),0.43-0.47(2h,m),1.24-1.29(1h,m),4.45(2h,j＝7.2hz,d),7.15-7.19(2h,m),7.69-7.74(2h,m),7.86(1h,s),8.64(1h,j＝5.2hz),12.03(1h,br)。lcms(流动相：10％-95％乙腈-水-0.02％nh4ac)：纯度是>95％，rt＝2.741min。对于c19h15cln4o2的[m+h]计算值为367；实测值为367。
制备10a：5-氯-3-碘-1-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]-1h-吲唑
制备10b：5-氯-3-碘-2-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]-2h-吲唑
标题化合物根据用于制备8b和8c的程序从1-(2-氯乙基)吡咯烷盐酸盐和5-氯-3-碘-1h-吲唑来制备。
5-氯-3-碘-1-[(2-(吡咯烷-1-基)乙基)]-1h-吲唑(39％)。对于c13h15clin3的[m+h]计算值为376；实测值为376。
5-氯-3-碘-2-[(2-(吡咯烷-1-基)乙基)]-2h-吲唑(21％)。对于c13h15clin3的[m+h]计算值为376；实测值为376。
制备10c：3-氨基-2-(2-{5-氯-2-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]-2h-吲唑-3-基}乙炔基)吡啶-4-羧酸甲酯
标题化合物根据用于制备1c的一般程序概述从制备10b以69％收率来制备。对于c22h22cln5o2的[m+h]计算值为424；实测值为424。
制备10d：2-{5-氯-2-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]-2h-吲唑-3-基}-1h-吡咯并[3,2-b]吡啶-7-羧酸甲酯
标题化合物根据用于制备1d的一般程序概述从制备10c以35％收率来制备。对于c22h22cln5o2计算值为424；实测值为424。
实施例10：2-{5-氯-2-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]-2h-吲唑-3-基}-1h-吡咯并[3,2-b]吡啶-7-羧酸
标题化合物根据用于实施例1的一般程序概述从制备10d以69％收率来制备。1hnmr(400mhz,d2o):δ1.75(4h,brs),2.71(4h,brs),3.56(2h,t,j＝6.4hz),4.82(2h,t,j＝6.4hz),7.24(1h,s),7.37(1h,dd,j＝9.0,2.0hz),7.67(1h,d,j＝5.1hz),7.75-7.81(2h,m),8.60(1h,d,j＝4.8hz)。对于c21h20cln5o2的[m+h]计算值为410；实测值为410。
制备11a：6-溴-3-氯-2-甲基-2h-吲唑
向6-溴-2-甲基-2h-吲唑(1.0g，4.7mmol)在acoh(10ml)中的溶液添加so2cl2(0.58ml，7.1mmol)。将溶液在室温下搅拌持续4小时。添加2mnaoh水溶液(60ml)，并且将反应用ea(100ml)萃取。将有机物经na2so4干燥，浓缩，并且通过快速硅胶色谱法(pe/ea＝5/1)纯化，以提供作为黄色固体的1.1g(96％)的标题化合物。对于c8h6brcln2的[m+h]计算值为245；实测值为245。
制备11b：3-氯-n,2-二甲基-n-苯基-2h-吲唑-6-胺
将6-溴-3-氯-2-甲基-2h-吲唑(1.0g，4.10mmol)、n-甲基-苯胺(627mg，4.10mmol)、pd2dba3(73mg，0.08mmol)、xantphos(138mg，0.24mmol)和t-buok(642mg，5.74mmol)在甲苯(50ml)中的混合物用氮气吹扫，并且在120℃下搅拌过夜。将反应过滤并且浓缩。通过硅胶色谱法(pe/ea＝10/1)的纯化给出作为黄色固体的222mg(20％)的标题化合物。对于c15h14cln3的[m+h]计算值为272；实测值为272。
制备11c：3-氨基-2-(2-{2-甲基-6-[甲基(苯基)氨基]-2h-吲唑-3-基}乙炔基)吡啶-4-羧酸甲酯
将制备11b(408mg，1.50mmol)、3-氨基-2-乙炔基吡啶-4-羧酸甲酯(264mg，1.50mmol)、pd(acn)2cl2(12mg，0.037mmol)、xphos(36mg，0.075mmol)和k2co3(828mg，6.00mmol)在乙腈(10ml)中的混合物用氮气吹扫，并且在110℃下搅拌过夜。将反应过滤，并且将滤液浓缩并且通过硅胶色谱法(pe/ea＝1/2)纯化，以提供作为黄色固体的308mg(50％)的标题化合物。对于c24h21n5o2的[m+h]计算值为412；实测值为412。
制备11d：2-{2-甲基-6-[甲基(苯基)氨基]-2h-吲唑-3-基}-1h-吡咯并[3,2-b]吡啶-7-羧酸甲酯
标题化合物根据用于制备3b的程序从制备11c以15％收率来制备。对于c24h21n5o2的[m+h]计算值为412；实测值为412。
实施例11：2-{2-甲基-6-[甲基(苯基)氨基]-2h-吲唑-3-基}-1h-吡咯并[3,2-b]吡啶-7-羧酸
标题化合物根据用于实施例1的一般程序概述从制备11d以87％收率来制备。1hnmr(300mhz,dmso-d6):δ3.34(3h,s),4.21(3h,s),6.80-6.84(1h,m),6.90-6.95(1h,m),6.99-7.02(2h,m),7.07(1h,s),7.15(1h,s),7.24-7.29(2h,m),7.56-7.59(2h,m),8.50(1h,j＝4.8hz,d),11.52(1h,s)。lcms(流动相：5％-95％乙腈-水-0.02％tfa)：纯度是>95％，rt＝3.449min。对于c23h19n5o2的[m+h]计算值为398；实测值为398。
制备12a：7-溴-3-氯-2-甲基-2h-吲唑
标题化合物根据用于制备11a的一般程序从7-溴-2-甲基-2h-吲唑以87％收率来制备。对于c8h6brcln2的[m+h]计算值为245；实测值为245。
制备12b：3-氯-n,2-二甲基-n-苯基-2h-吲唑-7-胺
标题化合物根据用于制备11b的一般程序从制备12a以29％收率来制备。对于c15h14cln3的[m+h]计算值为272；实测值为272。
制备12c：3-氨基-2-(2-{2-甲基-7-[甲基(苯基)氨基]-2h-吲唑-3-基}乙炔基)吡啶-4-羧酸甲酯
标题化合物根据用于制备11c的一般程序从制备12b以37％收率来制备。对于c24h21n5o2的[m+h]计算值为412；实测值为412。
制备12d：2-{2-甲基-7-[甲基(苯基)氨基]-2h-吲唑-3-基}-1h-吡咯并[3,2-b]吡啶-7-羧酸甲酯
标题化合物根据用于制备3b的程序从制备12c以20％收率来制备。对于c24h21n5o2的[m+h]计算值为412；实测值为412。
实施例12：2-{2-甲基-7-[甲基(苯基)氨基]-2h-吲唑-3-基}-1h-吡咯并[3,2-b]吡啶-7-羧酸
标题化合物根据用于实施例1的一般程序概述从制备12d以87％收率来制备。1hnmr(300mhz,dmso-d6):δ3.46(3h,s),4.24(3h,s),6.77-6.84(3h,m),7.04-7.21(5h,m),7.54-7.59(2h,m),8.51(1h,j＝4.5hz,d),11.56(1h,s)。
lcms(流动相：5％-95％乙腈-水-0.02％nh4ac)：纯度是>95％，rt＝3.531min。对于c23h19n5o2的[m+h]计算值为398；实测值为398。
制备13a：2-(1-甲基-1h-吲唑-3-基)-1h-吡咯并[3,2-b]吡啶-7-羧酸甲酯
将3-氨基-2-氯吡啶-4-羧酸甲酯(186mg，1.0mmol)、1-(1-甲基-1h-吲唑-3-基)乙酮(348mg，2.0mmol)、mgso4(120mg)、和乙酸(85μl，1.5mmol)合并在dma(3ml)中，并且将反应混合物用氮气吹扫持续10分钟。添加pd(ptbu3)2(50mg，0.1mmol)和k3po4(276mg，1.3mmol)。将反应容器密封并且在120℃下加热持续16小时。将反应浓缩并且通过制备型hplc(具有0.1％甲酸的20-65％acn/水)纯化，以给出36mg(12％)的标题化合物。对于c17h14n4o2的[m+h]计算值为307；实测值为307。
实施例13：2-(1-甲基-1h-吲唑-3-基)-1h-吡咯并[3,2-b]吡啶-7-羧酸
标题化合物根据用于实施例1的程序从制备13a以72％收率来制备。对于c16h12n4o2的[m+h]计算值为293；实测值为293。
实施例14：2-(5-氟-1-甲基-1h-吲唑-3-基)-1h-吡咯并[3,2-b]吡啶-7-羧酸
标题化合物根据用于制备实施例1的程序顺序(制备1c，制备1d，实施例1)从5-氟-3-碘-1-甲基-1h-吲唑起始以<10％总收率来制备。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ4.19(3h,s),7.35-7.45(3h,m),7.80(1h,dd,j＝9.1,4.2hz),8.04(1h,d,j＝9.2hz),8.25-8.32(2h,m),11.05(1h,s)。lcms(流动相：5％-95％乙腈-水-0.02％tfa)：纯度是>95％，rt＝2.853min。对于c16h11fn4o2的[m+h]计算值为311；实测值为311。
制备15a：6-氯-3-碘-1-甲基-1h-吲唑
制备15d：6-氯-3-碘-2-甲基-2h-吲唑
标题化合物根据用于制备8b和8c的程序从碘甲烷和6-氯-3-碘-1h-吲唑来制备。
6-氯-3-碘-1-甲基-1h-吲唑：(61％)。对于c8h6clin2的[m+h]计算值为293；实测值为293。
6-氯-3-碘-2-甲基-2h-吲唑：(22％)。对于c8h6clin2的[m+h]计算值为293；实测值为293。
制备15c：3-氨基-2-[2-(6-氯-1-甲基-1h-吲唑-3-基)乙炔基]吡啶-4-羧酸甲酯
标题化合物根据用于制备1c的一般程序概述从制备15a以96％收率来制备。对于c17h13cln4o2的[m+h]计算值为341；实测值为341。
制备15d：2-(6-氯-1-甲基-1h-吲唑-3-基)-1h-吡咯并[3,2-b]吡啶-7-羧酸甲酯
标题化合物根据用于制备1d的一般程序概述从制备15c以6％收率来制备。1hnmr(400mhz,meod-d4):δ4.20(3h,s),4.24(3h,s),7.40-7.46(2h,m),7.85(1h,s),8.03(1h,j＝5.6hz,d),8.16(1h,j＝8.8hz,d),8.64(1h,j＝5.6hz,d)。lcms(流动相：5％-95％乙腈-水-0.02％nh4ac)：纯度>95％，rt＝4.388min。对于c17h13cln4o2的[m+h]计算值为341；实测值为341。
实施例15：2-(6-氯-1-甲基-1h-吲唑-3-基)-1h-吡咯并[3,2-b]吡啶-7-羧酸
标题化合物根据用于实施例1的一般程序概述从制备16d以67％收率来制备。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ4.18(3h,s),7.31-7.34(1h,m),7.48-7.50(1h,m),7.61-7.63(1h,m),7.98-8.00(1h,m),8.31-8.33(1h,m),8.53-8.55(1h,m),10.49(1h,brs)。lcms(流动相：10％-95％乙腈-水-0.02％nh4ac)：纯度是>95％，rt＝2.952min。对于c16h11cln4o2的[m+h]计算值为327；实测值为327。
制备16a：6-氟-3-碘-1-甲基-1h-吲唑
制备16b：6-氟-3-碘-2-甲基-2h-吲唑
标题化合物根据用于制备8b和8c的程序从碘甲烷和6-氟-3-碘-1h-吲唑来制备。
6-氟-3-碘-1-甲基-1h-吲唑：(61％)。对于c8h6fin2的[m+h]计算值为277；实测值为277。
6-氟-3-碘-2-甲基-2h-吲唑：(20％)。对于c8h6fin2的[m+h]计算值为277；实测值为277。
制备16c：3-氨基-2-[2-(6-氟-1-甲基-1h-吲唑-3-基)乙炔基]吡啶-4-羧酸甲酯
标题化合物根据用于制备1c的一般程序概述从制备16a以90％收率来制备。对于c17h13fn4o2的[m+h]计算值为325；实测值为325。
制备16d：2-(6-氟-1-甲基-1h-吲唑-3-基)-1h-吡咯并[3,2-b]吡啶-7-羧酸甲酯
标题化合物根据用于制备1d的一般程序概述从制备16c以8％收率来制备。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ4.03(3h,s),4.16(3h,s),7.18-7.21(1h,m),7.61-7.70(2h,m),8.29-8.33(1h,m),8.55-8.58(1h,m),10.75(1h,s)。lcms(流动相：5％-95％乙腈-水-0.02％nh4ac)：纯度是>95％，rt＝4.150min。对于c17h13fn4o2的[m+h]计算值为325；实测值为325。
实施例16：2-(6-氟-1-甲基-1h-吲唑-3-基)-1h-吡咯并[3,2-b]吡啶-7-羧酸
标题化合物根据用于实施例1的一般程序概述从制备16d以67％收率来制备。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ4.15(3h,s),7.19-7.21(1h,m),7.50(1h,s),7.59(1h,j＝4.0hz,d),7.68(1h,j＝10.4hz,d),8.33-8.36(1h,m),8.53(1h,j＝4.8hz,d),10.42(1h,brs)。lcms(流动相：10％-95％乙腈-水-0.02％nh4ac)：纯度是>95％，rt＝2.809min。对于c16h11fn4o2的[m+h]计算值为311；实测值为311。
制备17a：3-氨基-2-[2-(6-氯-1-乙基-1h-吲唑-3-基)乙炔基]吡啶-4-羧酸甲酯
标题化合物根据用于制备1c的一般程序概述从制备8b以45％收率来制备。对于c18h15cln4o2的[m+h]计算值为355；实测值为355。
制备17b：2-(6-氯-1-乙基-1h-吲唑-3-基)-1h-吡咯并[3,2-b]吡啶-7-羧酸甲酯
标题化合物根据用于制备1d的一般程序概述从制备17a以13％收率来制备。1hnmr(400mhz,meod-d4):δ1.62(3h,j＝7.2hz,t),4.18(3h,s),4.61-4.63(2h,m),7.39-7.41(2h,m),7.85(1h,s),7.98(1h,j＝5.6hz,d),8.12(1h,j＝4.8hz,d),8.61(1h,j＝5.6hz,d)。lcms(流动相：5％-95％乙腈-水-0.02％nh4ac)：纯度是>95％，rt＝4.628min。对于c18h15cln4o2的[m+h]计算值为355；实测值为355。
实施例17：2-(6-氯-1-乙基-1h-吲唑-3-基)-1h-吡咯并[3,2-b]吡啶-7-羧酸
标题化合物根据用于实施例1的一般程序概述从制备17b以71％收率来制备。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ1.48(3h,j＝6.8hz,t),4.59-4.60(2h,m),7.34(1h,j＝8.4hz,d),7.50(1h,s),7.66(1h,j＝4.4hz,d),8.05(1h,s),8.31(1h,j＝8.8hz,d),8.57(1h,j＝4.4hz,d),10.66(1h,brs)。lcms(流动相：5％-95％乙腈-水-0.02％nh4ac)：纯度是>95％，rt＝3.115min。对于c17h13cln4o2的[m+h]计算值为341；实测值为341。
制备18a：3-氨基-2-{2-[6-氯-1-(环丙基甲基)-1h-吲唑-3-基]乙炔基}吡啶-4-羧酸甲酯
标题化合物根据用于制备1c的一般程序概述从制备9a以90％收率来制备。对于c20h17cln4o2的[m+h]计算值为381；实测值为381。
制备18b：2-[6-氯-1-(环丙基甲基)-1h-吲唑-3-基]-1h-吡咯并[3,2-b]吡啶-7-羧酸甲酯
标题化合物根据用于制备1d的一般程序概述从制备18a以16％收率来制备。1hnmr(400mhz,meod-d4):δ0.52-0.56(2h,m),0.64-0.68(2h,m),1.46-1.48(1h,m),4.11(3h,s),4.40(2h,j＝7.2hz,d),7.28(1h,s),7.31-7.33(1h,m),7.71-7.77(2h,m),8.12(1h,j＝8.4hz,d),8.48(1h,j＝5.2hz,d)。lcms(流动相：5％-95％乙腈-水-0.02％nh4ac)：纯度是>95％，rt＝4.848min。对于c20h17cln4o2的[m+h]计算值为381；实测值为381。
实施例18：2-[6-氯-1-(环丙基甲基)-1h-吲唑-3-基]-1h-吡咯并[3,2-b]吡啶-7-羧酸
标题化合物根据用于实施例1的一般程序概述从制备18b以60％收率来制备。1hnmr(300mhz,dmso-d6):δ0.47-0.54(4h,m),1.38-1.42(1h,m),4.46(2h,j＝6.8hz,d),7.31-7.34(1h,m),7.50(1h,s),7.60(1h,j＝4.8hz,d),8.08(1h,s),8.33(1h,j＝8.8hz,d),8.54(1h,j＝4.8hz,d),10.45(1h,brs)。lcms(流动相：10％-95％乙腈-水-0.02％nh4ac)：纯度是>95％，rt＝3.209min。对于c19h15cln4o2的[m+h]计算值为367；实测值为367。
制备19a：6-氯-3-碘-1-(2,2,2-三氟乙基)-1h-吲唑
制备19b：6-氯-3-碘-2-(2,2,2-三氟乙基)-2h-吲唑
标题化合物根据用于制备8b和8c的程序从1,1,1-三氟-2-碘乙烷和6-氯-3-碘-1h-吲唑来制备。
6-氯-3-碘-1-(2,2,2-三氟乙基)-1h-吲唑：(60％)。对于c9h5clf3in2的[m+h]计算值为361；实测值为361。
6-氯-3-碘-2-(2,2,2-三氟乙基)-2h-吲唑：(20％)。对于c9h5clf3in2的[m+h]计算值为361；实测值为361。
制备19c：3-氨基-2-{2-[6-氯-1-(2,2,2-三氟乙基)-1h-吲唑-3-基]乙炔基}吡啶-4-羧酸甲酯
标题化合物根据用于制备1c的一般程序概述从制备19a以78％收率来制备。对于c18h12clf3n4o2的[m+h]计算值为409；实测值为409。
制备19d：2-[6-氯-1-(2,2,2-三氟乙基)-1h-吲唑-3-基]-1h-吡咯并[3,2-b]吡啶-7-羧酸甲酯
标题化合物根据用于制备1d的一般程序概述从制备19c以13％收率来制备。1hnmr(400mhz,meod-d4):δ4.11(3h,s),5.34-5.41(2h,m),7.35(s,1h),7.39-7.41(1h,m),7.74(1h,j＝5.2hz,d),7.85(1h,s),8.17(1h,j＝8.8hz,d),8.51(1h,j＝5.2hz,d)。lcms(流动相：5％-95％乙腈-水-0.02％nh4ac)：纯度是>95％，rt＝4.583min。对于c18h12clf3n4o2的[m+h]计算值为409；实测值为409。
实施例19：2-[6-氯-1-(2,2,2-三氟乙基)-1h-吲唑-3-基]-1h-吡咯并[3,2-b]吡啶-7-羧酸
标题化合物根据用于实施例1的一般程序概述从制备19d以74％收率来制备。1hnmr(300mhz,dmso-d6):δ5.64-5.67(2h,m),7.41-7.43(1h,m),7.59-7.64(2h,m),8.17(1h,s),8.39(1h,j＝8.4hz,d),8.57(1h,j＝4.8hz,d),10.46(1h,brs)。lcms(流动相：10％-95％乙腈-水-0.02％nh4ac)：纯度是>95％，rt＝3.231min。对于c17h10clf3n4o2的[m+h]计算值为395；实测值为395。
制备20a：3-氨基-2-(2-{5-氯-1-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]-1h-吲唑-3-基}乙炔基)吡啶-4-羧酸甲酯
标题化合物根据用于制备1c的一般程序概述从制备10a以65％收率来制备。对于c22h22cln5o2的[m+h]计算值为424；实测值为424。
制备20b：2-{5-氯-1-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]-1h-吲唑-3-基}-1h-吡咯并[3,2-b]吡啶-7-羧酸甲酯
标题化合物根据用于制备1d的一般程序概述从制备20a以39％收率来制备。对于c22h22cln5o2计算值为424；实测值为424。
实施例20：2-{5-氯-1-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]-1h-吲唑-3-基}-1h-吡咯并[3,2-b]吡啶-7-羧酸
标题化合物根据用于实施例1的一般程序概述从制备20b以66％收率来制备。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ1.91(4h,brs),2.67(4h,brs),3.62-3.77(2h,m),4.91(2h,t,j＝6.4hz),7.56-7.65(3h,m),7.94(1h,d,j＝8.8hz),8.42(1h,s),8.53(1h,d,j＝4.8hz),10.54(1h,s)。对于c21h20cln5o2的[m+h]计算值为410；实测值为410。
制备21a：3-氨基-2-(2-{5-氟-1-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1h-吲唑-3-基}乙炔基)吡啶-4-羧酸甲酯
标题化合物根据用于制备1c的一般程序概述从5-氟-3-碘-1-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1h-吲唑(见美国专利申请公布2014/171432)以59％收率来制备。对于c22h22fn5o3的[m+h]计算值为424；实测值为424。
制备21b：2-{5-氟-1-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1h-吲唑-3-基}-1h-吡咯并[3,2-b]吡啶-7-羧酸甲酯
标题化合物根据用于制备1d的一般程序概述从制备21a以30％收率来制备。对于c22h22fn5o3计算值为424；实测值为424。
实施例21：2-{5-氟-1-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1h-吲唑-3-基}-1h-吡咯并[3,2-b]吡啶-7-羧酸
标题化合物根据用于实施例1的一般程序概述从制备21b以68％收率来制备。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ2.67(4h,brs),3.02(2h,brs),3.59(4h,brs),4.76(2h,brs),7.46(1h,t,j＝8.9hz),7.55(1h,s),7.61(1h,s),7.93(1h,dd,j＝9.2,4.0hz),8.12(1h,d,j＝8.9hz),8.56(1h,s)。对于c21h20fn5o3的[m+h]计算值为410；实测值为410。
ii.生物学评价
实施例1：体外酶抑制测定
此测定确定测试化合物抑制jmjd2c脱甲基酶活性的能力。杆状病毒表达的jmjd2c(genbank登录号bc143571，aa2-372)购自bpsbioscience(货号50105)。
jmjd2c测定
此测定确定测试化合物抑制jmjd2c脱甲基酶活性的能力。杆状病毒表达的jmjd2c(genbank登录号bc143571，aa2-372)购自bpsbioscience(货号50105)。
测试化合物抑制jmjd2c活性的能力以384孔板格式(384-wellplateformat)在以下反应条件下来确定：0.3nmjmjd2c，300nmh3k9me3-生物素标记的肽(anaspec货号64360)，在50mmhepes(ph7.3)的测定缓冲液中的2μmα-酮戊二酸，0.005％brij35，0.5mmtcep，0.2mg/mlbsa，50μml-抗坏血酸钠以及2μm硫酸铁(ii)铵。在lance检测缓冲液中的5mmedta(perkinelmer)的存在下添加检测试剂phycolink链霉亲和素-别藻蓝素(streptavidin-allophycocyanin)(prozyme)和铕-抗-二甲基化的组蛋白h3赖氨酸9(h3k9me2)抗体(perkinelmer)至分别50nm和1nm的最终浓度之后，反应产物通过tr-fret来定量地确定。
测定反应通过以下来引发：将900nmh3k9me3-生物素标记的肽和6μm的α-酮戊二酸的2μl的混合物与在3％dmso中的2μl的11-点连续稀释的抑制剂一起添加至板的每个孔，随后添加2μl的0.9nmjmjd2c以引发反应。将反应混合物在室温下温育持续30分钟，并且通过添加在包含100nmphycolink链霉亲和素-别藻蓝素和2nm铕-抗-h3k9me2抗体的lance检测缓冲液中的6μl的5mmedta来终止。在室温下温育1小时后，板通过envisionmultilabelreader在tr-fret模式下(在320nm处激发，在615nm和665nm下发射)读取。对于每个孔计算比率(665/615)，并且拟合以确定抑制常数(ic50)。
本文公开的吡啶化合物抑制脱甲基酶活性的能力被定量，并且确定各自的ic50值。表3提供了本文公开的各种化合物的ic50值。
本文公开的化合物抑制脱甲基酶活性的能力被定量，并且确定各自的ic50值。表3提供了本文公开的各种化合物的ic50值。
表3
注：生物化学测定ic50数据被指定在以下范围内：
a:≤0.10μmb:>0.10μm至≤1.0μm
c:>1.0μm至≤10μmd:>10μm
实施例2：基于体外细胞的测定
jmjd2c抑制的主要细胞测定是在化合物温育的168小时之后，测量经由溴脱氧尿苷(brdu)并入的细胞增殖的测定。测试的细胞系包括jmjd2c基因扩增的细胞系kyse-150。这是在s-期期间测量brdu的dna并入的定量elisa测定，作为细胞增殖的直接读出结果。
测定原理：这是用于定量细胞增殖的比色免疫测定。测定用测试化合物处理持续168小时的细胞通过s-期的能力，作为其增殖潜力的量度。
测定方法：将人kyse-150(smad4mut，tp53mut)食管癌细胞系以2,000个细胞/孔接种在96孔组织培养处理的板上。在过夜温育之后，将细胞用在具有范围为从100μm至2nm的最终浓度的11点稀释系列中的化合物处理细胞。然后，将细胞在化合物的存在下温育持续168小时。在化合物温育之后，使用brdu细胞增殖elisa(roche)测定细胞。将细胞首先用brdu标记试剂温育持续2小时。在2小时之后，将brdu并入的细胞固定并且变性，用抗-brdu-过氧化物酶抗体探测持续1.5小时并且洗涤。最后，将四甲基联苯胺过氧化物酶底物在15分钟内添加至每个孔，随后添加h2so4停止液。在450nm处读取板，并且使用下式将原始的光密度数据转变成xlfit(idbs)，以用于ic50计算：fit＝(d+((v最大*(x^n))/((x^n)+(km^n))))。
表4提供了本文公开的各种化合物的细胞ic50值。
表4
注：细胞测定ic50数据被指定在以下范围内：
a:≤0.10μmb:>0.10μm至≤1.0μm
c:>1.0μm至≤10μmd:>10μm
实施例3：体内异种移植研究
将含有0.72mg17-β雌二醇的时间释放小球(timereleasepellet)皮下植入nu/nu小鼠中。mcf-7细胞在包含10％fbs的rpmi中在5％co2、37℃下生长。细胞被旋转下来(spindown)并且以1×107个细胞/ml再悬浮在50％rpmi(无血清)和50％基质胶(matrigel)中。将mcf-7细胞在小球植入后2-3天在右侧皮下注射(100μl/动物)，并且两周一次监测肿瘤体积(长x宽2/2)。当肿瘤达到～200mm3的平均体积时，将动物随机化并且开始治疗。将动物每天用媒介物或化合物治疗持续4周。肿瘤体积和体重在整个研究中两周一次地监测。在治疗周期结束时，分别采取血浆和肿瘤样品进行药代动力学分析和药效学分析。
iii.药物剂型的制备
实施例1：口服片剂
片剂通过使按重量计48％的式(i)的化合物或其药学上可接受的盐、按重量计45％的微晶纤维素、按重量计5％的低取代的羟丙基纤维素以及按重量计2％的硬脂酸镁混合来制备。片剂通过直接压缩来制备。压缩的片剂的总重量被保持在250-500mg。