本发明属于药物合成技术领域，涉及一种替卡格雷中间体及其制备方法。
背景技术：
替卡格雷(Ticagrelor，亦称替格瑞洛)是由阿斯利康公司研发的一种新型的、具有选择性的小分子抗凝血药，也是第一个可逆的结合型口服P2Y12腺苷二磷酸受体拮抗剂，对ADP引起的血小板聚集有明显的抑制作用，能有效改善急性冠心病患者的症状。该药于2010年和2011年分别通过欧盟药品管理局(EMEA)和美国食品药品管理局(FDA)的审批在欧盟及美国上市，其进口制剂替格瑞洛片已获中国食品药品监督管理总局(SFDA)批准在我国上市。
替卡格雷的化学名为：(1S,2S,3R,5S)-3-[7-[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺基]-5-(丙硫基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1,2-二醇，分子式：C23H28F2N6O4S，CAS号：274693-27-5，其结构式如下所示：
替卡格雷的合成路线和制备方法已有报道：WO2010030224、WO2011036479、CN1680340、WO2012138981、WO2012142983、CN101143864、CN102731467、CN102659815、CN102675321等专利中均使用不同的合成路线研究了替卡格雷的制备方法。分析已公开的合成路线和制备方法后发现，无论选用何种合成路线，其制备过程大多涉及以下三个中间体(A)、(B)及(C)。
分析已公开的合成路线和制备方法后发现，反式-(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)-1-环丙烷甲酸在合成其中间体反式-(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)-1-环丙胺(B)中起着重要的作用，已有的合成反式-(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)-1-环丙烷甲酸或其异构体的方法主要有以下几种：
专利CN1431992和CN1200940采用的路线：该路线以3,4-二氟苯甲醛为原料，制成丙烯酸和丙烯酸酰氯衍生物，再通过L-薄荷醇的手性诱导和硫叶立得的环丙烷化，最后水解得到目标产物。
该路线反应步骤较长，用到的酰氯对设备有腐蚀作用，收率上也不高，不利于工业化。
WO2011017108采用的路线：
该路线改用樟脑磺内酰胺代替L-薄荷醇进行手性诱导反应，配体樟脑磺内酰胺和醋酸钯价格昂贵，后处理过程涉及柱层析。因而，该法同样存在不易工业化的问题。
CN103003231采用的路线：以3,4-二氟苯甲醛为原料，经过磷叶立得反应制得3,4-二氟苯乙烯，该烯烃在手性催化剂作用下和重氮基乙酸乙酯反应环丙化，该环丙化合物经水解得到。
该步反应用了昂贵的拔氢试剂1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯和手性配体，增加了成本。
WO2013144295采用的路线:以3,4-二氟苯甲醛为原料，制成丙烯酸和丙烯酸酰氯衍生物，再通过与N,O-二甲基羟胺盐酸盐反应形成酰胺，硫叶立得环丙烷化,最后水解得到目标产物。
该路线反应步骤较长，用到的酰氯对设备有腐蚀作用，且得到的为消旋化的产物，不利于工业化。
WO2013124280采用的路线：
该步骤中傅-克酰基化的条件苛刻，手性还原用到的配体较贵重，且不可回收，整体收率很低。
综上所述，虽然对反式-(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)-1-环丙烷甲酸的制备研究较多，但都存在诸多缺陷，如步骤较长、原料难得、收率偏低、分离困难、污染较重和成本较高等，这些不利因素使得上述工艺的工业化受到一定的制约。
技术实现要素：
本发明提供了一种式(V)化合物及其使用该化合物制备替卡格雷中间体反式-(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)-1-环丙烷甲酸的方法，使用该路线得到的产品纯度高，立体选择性好且收率高，该制备方法简便、经济和环保，有利于该药品的工业化生产。
本发明的一个目的是提供一种式(V)化合物，其可进一步用于制备替卡格雷中间体。
本发明提供的一种式(V)化合物，其结构如下所示：
其中：R1与R2至少有一个是烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、苄基等等；优选地，R1与R2均为烷基；进一步优选地，R1与R2均为甲基、乙基或是异丙基。
本发明还提供了一种式(V)化合物的制备方法，其是由(E)-3-(3,4-二氟苯基)丙烯醛在催化剂存在下与L-酒石酸酯经缩醛化反应得到，反应式如下：
其中：R1、R2如上定义，在以下的叙述中统称化合物IV为L-酒石酸酯。
由于缩醛反应是一个可逆反应，当反应达到平衡状态时，难以继续进行，因此为了提高反应产率，应设法破坏反应平衡，其方法有2种：一是使其中某一反应物过量，二是不断地移去某一生成物。优选地，反应为(E)-3-(3,4-二氟苯基)丙烯醛与L-酒石酸二乙酯的摩尔比例为1：1.0-1.6，优选为1：1.2-1.3；反应的溶剂为甲基叔丁基醚与环己烷或甲苯的混合溶剂，其中甲基叔丁基醚与环己烷或甲苯的体积比为1-5：1，其用量体积为反应物总质量的2-10倍。
其中上述所述的催化剂可为浓硫酸、磷酸、分子筛、沸石、固体超强酸(如TiO2/SO42-、ZrO2/SO42-、SiO2-TiO2，等)、树脂(如：牌号001×8、002×7或005×7强酸性阳离子交换树脂或者D061或D072大孔强酸性阳离子交换树脂)等，其用量为反应物料总质量的1.0％-10％；但浓硫酸、磷酸等但因副反应多、腐蚀性强、后处理复杂和污染严重；分子筛、沸石催化效果不理想，固体超强酸、树脂价格或是较高或是过程繁琐。
发现人惊奇地发现使用硫酸铝作催化剂时，具有活性高、反应速率快、选择性强、产率高、无污染、无腐蚀、易回收的优点，特别是其成本低廉，后处理较简单。优选地，硫酸铝的用量为反应物料总质量的3.0％-8％时，反应时间为2.5-4.0小时。随着反应时间延长，醛氧化等副反应增多，以及平衡向逆反应方向移动而使转化率下降。
本发明还提供了一种式(III)化合物的制备方法，其包括将3,4-二氟苯甲醛与乙醛在碱性催化剂存在下进行羟醛缩合反应得到，反应式如下：
其中反应的溶剂为乙醇、乙二醇、聚二醇等，所述的碱性催化剂为：氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铝、氢氧化锂等，其碱性催化剂的用量为3,4-二氟苯甲醛质量的8-20％；优选为氢氧化钾。
由于乙醛性质比较活泼，其本身极易自聚，增大3,4-二氟苯甲醛的用量，可以减少乙醛自聚的机会，优选地，3,4-二氟苯甲醛与乙醛的摩尔比为3.0-3.5：1，再增大比值，反应收率没有明显提高。
一种替卡格雷中间体反式-(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)-1-环丙烷甲酸的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)式(V)化合物在Zn(Et)2和CH2I2及存在下进行反应得到式(VI)化合物；
(2)式(VI)化合物经水解、氧化得到目标产物VII(反式-(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)-1-环丙烷甲酸)，反应式如下：
其中：R1、R2如上定义。
其中：步骤(1)中化合物(V)与Zn(Et)2、CH2I2的摩尔配比为：1.0：4.5-5.5：9.0-11.0；所用的溶剂优选为甲苯、正己烷、二氯甲烷或其混合物；进一步优选为正己烷。
其中步骤(2)的反应试剂为琼斯试剂(配制方法：将26.72g三氧化铬加入到23ml浓硫酸中，用水稀释到100ml而成)，反应温度为0-10℃。
本发明的有益效果是：本发明提供了一种新的制备替卡格雷中间体的原料，该原料可方便的由(E)-3-(3,4-二氟苯基)丙烯醛与L-酒石酸酯经缩醛化反应得到，然后经simmons-smith环丙烷化，然后一锅法水解氧化，即得到替卡格雷关键中间体反式-(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)-1-环丙烷甲酸。
本发明设计巧妙，操作方便，反应条件温和易控，原料廉价易得，产品收率及产品纯度高，立体选择性好，适于大规模工业化生产，并能促进该原料药的经济技术的发展。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进。这些都属于本发明的保护范围。
实施例1(E)-3-(3,4-二氟苯基)丙烯醛的合成
将142.0g(1mol)3,4-二氟苯甲醛和含有20g KOH的400mL乙醇溶液在5-10℃下搅拌，在30分钟内滴加新蒸馏的13.3g(0.3mol)乙醛，反应液的颜色由无色逐渐变成浅黄色，最后变成深黄色。滴加完后在10℃以下搅拌10min-1.0小时，反应完毕后，用乙酸酸化至pH值为7～8，倒入水中，再用乙醚提取，醚层用水洗涤、干燥，减压蒸馏回收部分原料，最终得到至淡黄色油状液体139.8g，收率83.2％，HPLC纯度98.58％(面积归一法)。
实施例2(E)-3-(3,4-二氟苯基)丙烯醛的合成
将142.0g(1mol)3,4-二氟苯甲醛和含有25g KOH的500mL乙二醇溶液在5-10℃下搅拌，在30分钟内滴加新蒸馏的13.3g(0.3mol)乙醛，反应液的颜色由无色逐渐变成浅黄色，最后变成深黄色。滴加完后在10℃以下搅拌10min-1.0小时，反应完毕后，用乙酸酸化至pH值为7～8，倒入水中，再用乙酸乙酯提取，酯层用水洗涤、干燥，减压蒸馏回收部分原料，最终得到至淡黄色油状液体143.6g，收率85.5％，HPLC纯度98.70％(面积归一法)。
实施例3(4R,5R)-2-((E)-3,4-二氟苯乙烯基)-1,3-二氧戊烷-4,5-二甲酸二乙酯的制备
向装有分水器的反应器中加入168g(1mol)(E)-3-(3,4-二氟苯基)丙烯醛和20.0g硫酸铝，1000mL甲基叔丁基醚/环己烷(2：1体积比)的混合溶剂，加热使反应液温度上升至60-70℃；滴加250g L-酒石酸二乙酯，30分钟内滴加完。回流反应2.5-4.0小时，GC监测确定原料反应85％以上，停止反应。蒸馏回收部分溶剂后，减压蒸馏回收未反应的L-酒石酸二乙酯，得到油状产物，加入4-6倍质量的甲基叔丁基醚和环己烷混合溶液(体积比1：4)，冷冻12小时后结晶淡黄色物质，抽滤得淡黄色固体322.1g，收率90.4％，de值：96％(Eu(fod)3存在下1H NMR数据)；熔点：55.8-57.3℃；IR(film)cm-1:2980,1756,1208,1152,1115,795,750；1H NMR(400MHz,CDCl3)7.20～7.26(m,1H),7.08～7.16(m,2H),6.80(d,J＝16.0Hz,1H),6.12(dd,J＝16.0,6.0Hz,1H),5.60(d,J＝6.0Hz,1H),4.62(m,2H)，4.26(q,J＝7.6Hz,4H),1.31(t,J＝7.6Hz,6H)；HRMS(ESI)[M+H]+计算：357.1071实测357.1064。
实施例4(4R,5R)-2-((E)-3,4-二氟苯乙烯基)-1,3-二氧戊烷-4,5-二甲酸二乙酯的制备
向装有分水器的反应器中加入168g(1mol)(E)-3-(3,4-二氟苯基)丙烯醛和25.0g硫酸铝，1200mL甲基叔丁基醚/环己烷(3：1体积比)的混合溶剂，加热使反应液温度上升至60-70℃；滴加265g L-酒石酸二乙酯，30分钟内滴加完。回流反应2.5-3.0小时，停止反应。蒸馏回收部分溶剂后，减压蒸馏回收未反应的L-酒石酸二乙酯，得到油状产物，加入4-6倍质量的甲基叔丁基醚和环己烷混合溶液(体积比1：4)，冷冻12小时后结晶淡黄色物质，抽滤得淡黄色固体粗产品318.3g，收率89.4％。
实施例5(4R,5R)-2-((E)-3,4-二氟苯乙烯基)-1,3-二氧戊烷-4,5-二甲酸二甲酯的制备
向装有分水器的反应器中加入168g(1mol)(E)-3-(3,4-二氟苯基)丙烯醛和24.0g硫酸铝，1000mL甲基叔丁基醚/环己烷(2：1体积比)的混合溶剂，加热使反应液温度上升至60-70℃；滴加223g L-酒石酸二甲酯，30分钟内滴加完。回流反应2.5-4.0小时，GC监测确定原料反应85％以上，停止反应。蒸馏回收部分溶剂后，减压蒸馏回收未反应的L-酒石酸二甲酯，得到油状产物，减压蒸馏得淡黄色液体270.6g，收率82.4％，de值：89％(Eu(fod)3存在下1H NMR数据)；1H NMR(400MHz,CDCl3)7.21～7.28(m,1H),7.07～7.18(m,2H),6.77(d,J＝16.0Hz,1H),6.10(dd,J＝16.0,6.0Hz,1H),5.60(d,J＝6.0Hz,1H),4.66(m,2H)，2.81(s,6H)。
实施例6(4R,5R)-2-((E)-3,4-二氟苯乙烯基)-1,3-二氧戊烷-4,5-二甲酸二异丙酯的制备
向装有分水器的反应器中加入168g(1mol)(E)-3-(3,4-二氟苯基)丙烯醛和25.0g硫酸铝，1500mL甲基叔丁基醚/环己烷(4：1体积比)的混合溶剂，加热使反应液温度上升至60-70℃；滴加282g L-酒石酸二异丙酯，30分钟内滴加完。回流反应2.5-4.0小时，GC监测确定原料反应85％以上，停止反应。蒸馏回收部分溶剂后，减压蒸馏回收未反应的L-酒石酸二异丙酯，得到油状产物，加入4-6倍质量的甲基叔丁基醚和环己烷混合溶液(体积比1：4)，冷冻12小时后结晶黄色物质，抽滤得淡黄色固体粗产品371.7g，收率96.7％，de值：96％(Eu(fod)3存在下1H NMR数据)；熔点：58.1-59.3℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)7.20～7.26(m,1H),7.08～7.16(m,2H),6.80(d,J＝16.0Hz,1H),6.12(dd,J＝16.0,6.0Hz,1H),5.60(d,J＝6.0Hz,1H),4.62(m,2H)，4.26(q,J＝7.8Hz,2H),1.31(d,J＝7.8Hz,12H)。
实施例7(4R,5R)-2-((E)-3,4-二氟苯乙烯基)-1,3-二氧戊烷-4,5-二甲酸二乙酯的制备
向装有分水器的反应器中加入168g(1mol)(E)-3-(3,4-二氟苯基)丙烯醛和30.0gZrO2/SO42-固体超强酸，1200mL甲基叔丁基醚/环己烷(2：1体积比)的混合溶剂，加热使反应液温度上升至60-70℃；滴加258gL-酒石酸二乙酯，30分钟内滴加完。回流反应2.5-4.0小时，GC监测确定原料反应85％以上，停止反应。蒸馏回收部分溶剂后，减压蒸馏回收未反应的L-酒石酸二乙酯，得到油状产物，加入4-6倍质量的甲基叔丁基醚和环己烷混合溶液(体积比1：4)，冷冻12小时后结晶黄色物质，抽滤得黄色固体粗产品252.2g，收率70.8％。
实施例8(4R,5R)-2-((E)-3,4-二氟苯乙烯基)-1,3-二氧戊烷-4,5-二甲酸二乙酯的制备
向装有分水器的反应器中加入168g(1mol)(E)-3-(3,4-二氟苯基)丙烯醛和30.0g 005×7型强酸性阳离子交换树脂，1500mL甲基叔丁基醚/环己烷(2：1体积比)的混合溶剂，加热使反应液温度上升至60-70℃；滴加258g L-酒石酸二乙酯，30分钟内滴加完。回流反应2.5-4.0小时，GC监测确定原料反应85％以上，停止反应。蒸馏回收部分溶剂后，减压蒸馏回收未反应的L-酒石酸二乙酯，得到油状产物，加入4-6倍质量的甲基叔丁基醚和环己烷混合溶液(体积比1：4)，冷冻12小时后结晶棕黄色物质，抽滤得黄色固体粗产品261.6g，收率73.4％。
实施例9 2-((1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)环丙烷基)-1,3-二氧戊烷-4,5-(4R,5R)-二甲酸二乙酯
将含有35.6g(0.1mol)(4R,5R)-2-((E)-3,4-二氟苯乙烯基)-1,3-二氧戊烷-4,5-二甲酸二乙酯的无水正己烷溶液(500ml)，冷却至-15℃以下，加入1mol/L二乙基锌的正己烷溶液500mL后，滴加1mol二碘甲烷，保持温度为-15℃—-20℃反应5h，升至室温搅拌10-20分钟，加入2mol/L的氢氧化钠溶液猝灭反应，静置、分液，水相用二氯甲烷(300ml×3)萃取，合并有机相，浓缩得淡黄色油状物36.1g，收率97.5％。
实施例10 2-((1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)环丙烷基)-1,3-二氧戊烷-4,5-(4R,5R)-二甲酸二异丙酯
将含有38.4g(0.1mol)(4R,5R)-2-((E)-3,4-二氟苯乙烯基)-1,3-二氧戊烷-4,5-二甲酸二乙酯的无水正己烷溶液(500ml)，冷却至-15℃以下，加入1mol/L二乙基锌的正己烷溶液500mL后，滴加1mol二碘甲烷，保持温度为-15℃—-20℃反应5h，升至室温搅拌10-20分钟，加入2mol/L的氢氧化钠溶液猝灭反应，静置、分液，水相用二氯甲烷(300ml×3)萃取，合并有机相，浓缩得淡黄色油状物39.5g，收率99.0％。
实施例11反式-(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)-1-环丙烷甲酸
室温下，将3.70g 2-((1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)环丙烷基)-1,3-二氧戊烷-4,5-(4R,5R)-二甲酸二乙酯(10mmol)，丙酮(50ml)加入到反应器中，冷却到0℃左右，将5ml琼斯试剂缓慢滴加到反应溶液中，控温5℃以下，TLC监控反应(DCM/CH3OH＝10：1)，溶液中先析出大量墨绿色沉淀，然后溶液变成灰色溶液。反应完全后，加水淬灭反应，过滤，滤渣用丙酮(50ml)洗涤，水层回收丙酮后用乙酸乙酯提取，浓缩得白色固体1.90g，收率95.8％；ee值99.78％；[α]20D–257.3°(c 1.0,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.36～1.44(m,1H),1.67～1.77(m,1H),1.82～1.87(m,1H),2.56～2.64(m,1H),6.80～6.90(m,2H),7.03～7.12(m,1H),10.0(br,1H)。
实施例12反式-(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)-1-环丙烷甲酸
室温下，将3.98g 2-((1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)环丙烷基)-1,3-二氧戊烷-4,5-(4R,5R)-二甲酸二异丙酯(10mmol)，丙酮(50ml)加入到反应器中，冷却到0℃左右，将6ml琼斯试剂缓慢滴加到反应溶液中，控温5℃以下，TLC监控反应(DCM/CH3OH＝10：1)，溶液中先析出大量墨绿色沉淀，然后溶液变成灰色溶液。反应完全后，加水淬灭反应，过滤，滤渣用丙酮(50ml)洗涤，水层回收丙酮后用乙酸乙酯提取，浓缩得白色固体1.94g，收率98.1％；ee值99.89％。