包含吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3-酮或相关环系的抗菌剂的制作方法

本发明涉及新化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或N-氧化物、含有它们的相应的药物组合物和治疗方法或用途(作为抗菌药物)。本发明背景在过去几十年中，抗微生物药物耐药性的频率及其与严重传染病的关联以惊人的速度增加。例如，在美国，疾病控制和预防中心(theCentersforDiseaseControlandPrevention)估计大约有170万来自所有类型的微生物(包括细菌)的医院相关的感染，共造成或促成99,000例死亡(每年)。医院感染可导致严重肺炎以及尿道、血流和身体其它部位的感染。许多类型难以用抗生素进行攻击，并且抗生素耐药性正在蔓延到能够感染医院外人群的细菌(参见,Pollack,Andrew.\"RisingThreatofInfectionsUnfazedbyAntibiotics\"NewYorkTimes,2010年2月27日)。这种高的耐药率会增加与医院感染相关的发病率、死亡率和成本。存在对鉴定具有新的抗菌作用模式的新的先导系列的觉察到的需要。抗菌药物耐药性的问题由于存在对多种抗菌药物耐药的细菌菌株而变得复杂。耐药性感染对公众健康，特别是对于重症住院患者而言的威胁越来越大。因为仅存在很少的治疗方案，源自多药耐药MRSA、铜绿假单胞菌和不动杆菌属种以及耐药的肺炎克雷伯菌的感染对于医学界而言是巨大的挑战。不幸的是，尽管对当前疗法的耐药性持续蔓延，但治疗这些感染的新临床试剂的数量仍很少。WO02/08224、WO02/50061、WO02/56882、WO02/96907、WO2003087098、WO2003010138、WO2003064421、WO2003064431、WO2004002992、WO2004002490、WO2004014361、WO2004041210、WO2004096982、WO2002050036、WO2004058144、WO2004087145、WO06002047、WO06014580、WO06010040、WO06017326、WO06012396、WO06017468、WO06020561、WO01/25227、WO02/40474、WO02/07572、WO2004035569、WO2004089947、WO04024712、WO04024713、WO04087647、WO2005016916、WO2005097781、WO06010831、WO04035569、WO04089947、WO06021448、WO06032466、WO06038172、WO06046552、WO06134378WO06137485和WO08009700公开了具有抗菌活性的喹啉、N-乙基喹诺酮、N-乙基-氮杂喹诺酮、萘啶、吗啉、环己烷、哌啶和哌嗪衍生物。因此，需要新的抗菌药物，特别是具有新颖作用机制的抗菌药物。本发明概述本发明涉及新化合物或其药学上可接受的盐、含有它们的相应的药物组合物和治疗方法或用途(作为抗菌药物)。在一个方面中，本发明提供了式(I)的化合物:其中:Z1是C或N，Z2是CH或N，并且其中当Z1是N时，R1不存在；R1、R2和R3独立地选自-H或(C1-C6)烷基；X1选自O或S；L1选自键、-O-、(C1-C6)烷基、-C(=O)、-CH(NH2)、-NHCH2CH(OH)、-NHC(=O)或NR2；X选自(C5-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C3-C12)环烷基或(C2-C9)杂环；L2选自键、-O-、(C1-C6)烷基、-C(=O)、CH(NH2)、-NHCH2CH(OH)、-NHC(=O)或NR3；Y是含有至少一个独立地选自O、N和S的杂原子的(C5-C14)杂芳基；其中:所述(C5-C14)杂芳基任选地被至少一个独立地选自以下的基团取代：(C1-C6烷基)、(C1-C6烷氧基)、卤素、氧代、(C1-C6烷基)NR4R5、-O-(C1-C6烷基)-NR4R5，其中R4和R5各自独立地选自H、(C1-C6)烷基、-OH、CH2-CH=N-(R6)，其中R6是OH、(C1-C6)烷基或卤素、或–O-CH-(R7)2；其中:R7是卤素或–N=N=N；m是0-8的整数；n是0-8的整数；p是0-8的整数；和q是0-8的整数；或其药学上可接受的盐。在另一个方面中，本发明提供了药物组合物，其包含根据式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。在另一个方面中，本发明提供了治疗细菌感染的方法，该方法包括给需要其的对象施用根据式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或N-氧化物。在另一个方面中，本发明提供了治疗细菌感染的方法，该方法包括给需要其的对象施用包含根据式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。在另一个方面中，本发明提供了本发明的化合物或药学上可接受的盐或相应的药物组合物用于制造治疗细菌感染的药物的用途。本文给出了本发明的这些和其它方面。本发明详述本申请通篇提及了涉及化合物、组合物和方法的各种实施方案。所描述的各种实施方案旨在提供各种说明性实例，并且不应被解释为对备择方案(alternativespecies)的描述。而应该注意的是，本文提供的各种实施方案的描述可以具有重叠的范围。本文讨论的实施方案仅仅是说明性的，并不意味着限制本发明的范围。应该理解的是，本文使用的术语仅用于描述特定实施方案的目的，而不意图限制本发明的范围。在本说明书和随后的权利要求书中，将提及许多术语，其应被定义为具有以下含义。此外，本文引用的所有出版物、专利和专利申请(无论是上文还是下文)特此通过引用以其整体并入。如本文所用，术语“任选取代的”是指基团(诸如其可以包括但不限于烷基、芳基、杂芳基等)可以未被取代，或者该基团可以被一个或多个所定义的取代基取代。在可以从多个可替换的基团中选择基团的情况下，所选择的基团可以是相同的或不同的。术语“独立地”是指当多于一个取代基选自许多可能的取代基时，那些取代基可以相同或不同。最后，如在本说明书和所附权利要求书中所使用的，除非内容另有明确规定，否则单数形式“一种”、“一个”、“所述”和“一”包括复数指代物。如本文所用，除非另有说明，否则“烷基”是指具有1至14个碳原子且在一些实施方案中具有1至6个碳原子的单价饱和脂族烃基。“(Cx-Cy)烷基”是指具有x至y个碳原子的烷基。术语“烷基”包括例如直链和支链烃基，例如甲基(CH3-)、乙基(CH3CH2-)、正丙基(CH3CH2CH2-)、异丙基((CH3)2CH-)、正丁基(CH3CH2CH2CH2-)、异丁基((CH3)2CHCH2-)、仲丁基((CH3)(CH3CH2)CH-)、叔丁基((CH3)3C-)、正戊基(CH3CH2CH2CH2CH2-)和新戊基((CH3)3CCH2-)。“亚烷基”是指具有1至10个碳原子且在一些实施方案中具有1至6个碳原子的二价饱和脂族烃基。“(Cu-Cv)亚烷基”是指具有u至v个碳原子的亚烷基。亚烷基包括支链和直链烃基。例如，“(C1-C6)亚烷基”意指包括亚甲基、亚乙基、亚丙基、2-甲基亚丙基、二甲基亚乙基、亚戊基等。这样，术语“亚丙基”可以由以下结构来举例说明:。同样地，术语“二甲基亚丁基”可以由以下三种或更多种结构中的任何一种来举例说明:、p或。此外，术语“(C1-C6)亚烷基”意指包括诸如环丙基亚甲基的支链烃基，其可以由以下结构来举例说明:。“烯基”是指具有2至10个碳原子且在一些实施方案中具有2至6个碳原子或2至4个碳原子并具有至少1处乙烯基不饱和位点(>C=C<)的直链或支链烃基。例如，(Cx-Cy)烯基是指具有x至y个碳原子的烯基，并且意在包括例如乙烯基、丙烯基、异丙烯、1,3-丁二烯基等。“炔基”是指含有至少一个三键的直链单价烃基或支链单价烃基。术语“炔基”还意味着包括那些具有一个三键和一个双键的烃基。例如，(C2-C6)炔基意在包括乙炔基、丙炔基等。“烷氧基”是指其中烷基如本文所定义的基团-O-烷基。作为举例，烷氧基包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基和正戊氧基。“酰基”是指基团H-C(O)-、烷基-C(O)-、烯基-C(O)-、炔基-C(O)-、环烷基-C(O)-、芳基-C(O)-、杂芳基-C(O)-和杂环-C(O)-。酰基包括“乙酰基”基团CH3C(O)-。“酰基氨基”是指基团-NR20C(O)烷基、-NR20C(O)环烷基、-NR20C(O)烯基、-NR20C(O)炔基、-NR20C(O)芳基、-NR20C(O)杂芳基和-NR20C(O)杂环，其中R20是氢或烷基。“酰基氧基”是指基团烷基-C(O)O-、烯基-C(O)O-、炔基-C(O)O-、芳基-C(O)O-、环烷基-C(O)O-、杂芳基-C(O)O-和杂环-C(O)O-。“氨基”是指基团-NR21R22，其中R21和R22独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环、-SO2-烷基、-SO2-烯基、-SO2-环烷基、-SO2-芳基、-SO2-杂芳基和-SO2-杂环，并且其中R21和R22任选地与和其结合的氮连接在一起形成杂环基。当R21是氢且R22是烷基时，氨基有时在本文中被称为烷基氨基。当R21和R22是烷基时，氨基有时在本文中被称为二烷基氨基。当提及单取代的氨基时，意指R21或R22是氢但不同时是氢。当提及二取代的氨基时，这意味着R21或R22都不是氢。“羟基氨基”是指基团-NHOH。“烷氧基氨基”是指基团-NHO-烷基，其中烷基如本文所定义。“氨基羰基”是指基团-C(O)NR26R27，其中R26和R27独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环、羟基、烷氧基、氨基和酰基氨基，并且其中R26和R27任选地与和其结合的氮连接在一起形成杂环基。“芳基”是指6-14个碳原子且没有环杂原子并具有单环(例如苯基)或多个稠合(condensed)(稠合(fused))环(例如萘基或蒽基)的芳族基团。对于多环体系，包括具有芳族和非芳族环(其不具有环杂原子)的稠合、桥接和螺环体系，当连接点位于芳族碳原子时，应用术语“芳基”或“Ar”(例如，5,6,7,8-四氢萘-2-基是芳基，因为其连接点位于芳香苯环的2-位)。“AUC”是指给药后药物血浆浓度(不是浓度的对数)相对于时间的曲线下的面积。“EC50”是指产生半数最大响应的药物浓度。“IC50”是指药物的半数最大抑制浓度。有时，它也被转化为pIC50标度(-logIC50)，其中较高的值表示指数级更大的效力。“氰基”或“腈”是指基团-CN。“环烷基”是指3-14个碳原子并且没有环杂原子并且具有单环或多环，包括稠合、桥连和螺环体系的饱和或部分饱和的环状基团。对于具有芳族和非芳族环(其不具有环杂原子)的多环体系，当连接点位于非芳族碳原子时，应用术语“环烷基”(例如5,6,7,8-四氢萘-5基)。术语“环烷基”包括环烯基，例如环己烯基。环烷基的实例包括例如金刚烷基、环丙基、环丁基、环己基、环戊基、环辛基、环戊烯基和环己烯基。包括多个双环烷基环体系的环烷基的实例是双环己基、双环戊基、双环辛基等。两个此类双环烷基多环结构的实例和名称如下：双环己基，和双环己基。“(Cu-Cv)环烷基”是指具有u至v个碳原子的环烷基。“羧基(Carboxy)”或“羧基(carboxyl)”可互换地指基团、、-C(O)O或–CO2。“卤代”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘。“卤代烷基”是指用1至3个卤素基团取代烷基(例如，二卤代烷基或三卤代烷基、二氟甲基或三氟甲基)。“卤代烷氧基”是指用1-5个(例如当烷氧基具有至少2个碳原子时)或在一些实施方案中1-3个卤素基团(例如三氟甲氧基、二卤代烷氧基、三卤代烷氧基)取代烷氧基。“羟基(hydroxy)”或“羟基(hydroxyl)”是指基团-OH。“杂芳基”是指1至14个碳原子和1至6个选自氧、氮和硫的杂原子的芳族基团并且包括单环(例如，咪唑基)和多环体系(例如苯并咪唑-2-基和苯并咪唑-6-基)。对于包括具有芳族和非芳族环的稠合、桥接和螺环体系的多环体系，如果存在至少一个环杂原子并且连接点位于芳环的原子处，则应用术语“杂芳基”(例如1,2,3,4-四氢喹啉-6-基和5,6,7,8-四氢喹啉-3-基)。在一些实施方案中，杂芳基的氮和/或硫环原子任选被氧化以提供N-氧化物(N→O)、亚磺酰基或磺酰基基团。更具体地，术语杂芳基包括但不限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、咪唑基、咪唑啉基、异噁唑基、吡咯基、吡唑基、哒嗪基、嘧啶基、嘌呤基、酞嗪基(phthalazyl)、萘基吡啶基(naphthylpryidyl)、苯并呋喃基、四氢苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、吲哚基、异吲哚基、吲嗪基、二氢吲哚基、吲唑基、吲哚啉基、苯并噁唑基、喹啉基、异喹啉基、喹嗪基、quianazolyl、喹喔啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、喹唑啉酮基、苯并咪唑基、苯并异噁唑基、苯并噻吩基、苯并哒嗪基、蝶啶基、咔唑基、咔啉基、菲啶基、吖啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噁嗪基、吩噻嗪基和邻苯二甲酰亚胺基。“杂环的(Heterocyclic)”或“杂环(heterocycle)”或“杂环烷基”或“杂环基”是指具有1至14个碳原子和1至6个选自氮、硫、磷或氧的杂原子的饱和或部分饱和的环状基团，并且包括单环和多环体系，包括稠合、桥接和螺环体系。对于具有芳族和/或非芳族环的多环体系，当存在至少一个环杂原子并且连接点位于非芳族环的原子时，应用术语“杂环的(heterocyclic)”、“杂环(heterocycle)”、“杂环烷基”或“杂环基”(例如1,2,3,4-四氢喹啉-3-基、5,6,7,8-四氢喹啉-6-基和十氢喹啉-6-基)。在一个实施方案中，杂环基团的氮、磷和/或硫原子任选被氧化以提供N-氧化物、磷杂环己烷氧化物(phosphinaneoxide)、亚磺酰基、磺酰基基团。更具体地，杂环基包括但不限于四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、3-吡咯烷基、2-吡咯烷酮-1-基、吗啉基和吡咯烷基。指示碳原子数目的前缀(例如，C3-C10)是指杂环基部分中除了杂原子数目以外的碳原子总数。杂环和杂芳基的实例包括但不限于氮杂环丁烷、吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吡啶酮、吲嗪、异吲哚、吲哚、二氢吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、异喹啉、喹啉、酞嗪、萘基吡啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、菲咯啉、异噻唑、吩嗪、异噁唑、吩噁嗪、吩噻嗪、咪唑烷、咪唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚啉、邻苯二甲酰亚胺、1,2,3,4-四氢异喹啉、4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩、噻唑、噻唑烷、噻吩、苯并[b]噻吩、吗啉、硫代吗啉(也称为硫吗啉)、哌啶、吡咯烷和四氢呋喃基。“稠合杂环”是指如以下结构所例示的通过在环烷基环结构中的不同碳原子上置换两个氢原子而形成的3至10元环状取代基，其中此处所示的环烷基含有用波浪线标记的键，该键与被稠合杂环基团取代的碳原子键合:。术语“杂原子”是指氮、氧或硫，并且包括氮的任何氧化形式如和硫的任何氧化形式如S(O)和S(O)2，以及任何碱性氮的季铵化形式。“氧代”是指(=O)基团。“蛋白质结合”是指药物与血浆、组织膜、红细胞和血液其它组分中的蛋白质的结合。“蛋白质改变(Proteinshift)”是指通过比较在不存在和存在人血清时测定的EC50值来确定结合改变。“外消旋体”是指对映异构体的混合物。在本发明的一个实施方案中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐对映异构地富集至少一种对映异构体，其中所有涉及的手性碳均为一种构型。通常，提及对映异构地富集的化合物或盐意在表明特定的对映异构体将占该化合物或盐的所有对映异构体的总重量的超过50重量％。化合物的“溶剂化物”是指与化学计量或非化学计量量的溶剂结合的如上所定义的那些化合物。化合物的溶剂化物包括化合物的所有形式的溶剂化物。在某些实施方案中，溶剂是挥发性的、无毒的和/或对于给药至人体可接受的(痕量)。合适的溶剂化物包括水。“立体异构体”是指在一个或多个立体中心的手性上不同的化合物。立体异构体包括对映异构体和非对映异构体。“互变异构体”是指质子位置不同的化合物的交互形式，例如烯醇-酮和亚胺-烯胺互变异构体，或含有连接至环-NH-基团和环=N-基团二者的环原子的杂芳基如吡唑、咪唑、苯并咪唑、三唑和四唑的互变异构形式。术语'阻转异构体'是指由不对称轴产生的立体异构体。这可能是由围绕单键的旋转受限造成的，其中旋转屏障足够高以允许异构物质分化直至并且包括完全分离稳定的非互变的非对映异构体或对映异构体物质。本领域技术人员将认识到，在将非对称的Rx安装到核心上后，可能形成阻转异构体。另外，一旦在含有阻转异构体的给定分子中安装第二手性中心，则两个手性元素一起可以产生非对映体和对映体立体化学物质。取决于围绕Cx轴的取代，阻转异构体之间的互变可能或不可能，并且可能取决于温度。在一些情况下，阻转异构体可能在室温下快速互变，并且在环境条件下不能拆分。其它情况可能允许拆分和分离，但是互变可能发生数秒至数小时或甚至数天或数月的时间，以致光学纯度随时间可测量地降低。在环境温度和/或升高的温度下，其它物质可能完全限制互变，使得拆分和分离是可能的并且产生稳定的物质。当已知时，拆分的阻转异构体使用螺旋命名法命名。对于该命名，只考虑轴前和轴后最高优先级的两个配体。当从前配体1到后配体1的转动优先级是顺时针方向时，构型为P，如果是逆时针方向时，则构型为M。“药学上可接受的盐”是指衍生自本领域公知的各种有机和无机抗衡离子的药学上可接受的盐，并且仅举例来说，包括钠、钾、钙、镁、铵和四烷基铵，且当分子含有碱性官能团时，包括有机或无机酸的盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、马来酸盐和草酸盐。合适的盐包括P.HeinrichStahl,CamilleG.Wermuth(编),HandbookofPharmaceuticalSaltsProperties,Selection,andUse；2002中所述的那些。在各种实施方案中，当本发明的化合物为碱(含有碱性基团)时，可通过本领域已知的任何合适方法制备所需盐形式，包括用无机酸或有机酸处理游离碱，所述酸如三氟乙酸、扁桃酸、丙二酸、丙酮酸、乙醇酸、水杨酸、吡喃糖苷酸(pyranosidylacid)如葡糖醛酸或半乳糖醛酸、α-羟基酸如柠檬酸、氨基酸如天冬氨酸或谷氨酸、芳香酸如肉桂酸。药学上可接受的盐的例子包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、丙二酸盐琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、丁炔1,4二酸盐、己炔-1,6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、苯基乙酸盐、苯基丙酸盐、苯基丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、γ-羟基丁酸盐、羟乙酸盐、酒石酸盐扁桃酸盐和磺酸盐如二甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐和萘-2-磺酸盐。本发明还分别包括各种氘化形式的式(I)至(VII)的化合物或其药学上可接受的盐。连接到碳原子的每个可用氢原子可以独立地被氘原子替代。本领域的普通技术人员将知道如何分别合成氘化形式的本发明的式(I)至(VII)的化合物或其药学上可接受的盐。例如，氘化物质如烷基可以通过常规技术制备(参见例如：可得自AldrichChemicalCo.,Milwaukee,WI,目录号489,689-2的甲基-d3-胺)。本发明还包括分别与式(I)至(VII)中所述那些相同的同位素标记的化合物或其药学上可接受的盐，但是区别在于以下事实：一个或多个原子被具有不同于自然界中最常见的原子质量或质量数的原子质量或质量数的原子代替。可掺入本发明化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、氟、碘和氯的同位素，例如3H、11C、14C、18F、123I或125I。含有上述同位素和/或其它原子的其它同位素的本发明化合物和所述化合物的药学上可接受的盐在本发明的范围内。同位素标记的本发明化合物，例如已掺入放射性同位素如3H或14C的那些可用于药物和/或底物组织分布测定。氚化的即3H和碳-14即14C同位素因其易于制备和可检测性而特别优选。11C和18F在PET(正电子发射断层摄影术)中特别有用。“患者”或“对象”是指哺乳动物并包括人类和非人类哺乳动物。当虚线出现在由实线表示的单键附近时，则虚线表示该位置处的任选双键。同样地，如本领域的技术人员所知的那样，当虚线圆出现在由实线或实心圆表示的环结构内时，则虚线圆可以表示根据其合适的化合价排列的一至三个任选的双键，同时考虑该环是否具有围绕该环的任何的任选取代。例如，下面结构中的虚线可以指示在该位置的双键或在该位置的单键:。类似地，下面的环A可以是没有任何双键的环己基环，或者它也可以是在任何位置具有排列的三个双键的苯环(其仍然描述苯环的适当的化合价)。同样，在以下环B中，X1-X5中的任一个可以选自：C、CH或CH2、N或NH，并且虚线圆表示环B可以是环己基或苯环或不含双键的含N杂环或在任何位置具有排列的一个至三个双键的含N杂芳基环(其仍然描述适当的化合价)：。在绘制具有芳环的具体化合物或通式例如芳基或杂芳基环时，本领域技术人员将理解，任何双键的特定芳香位置是等同位置的混合物，即使它们是在从化合物到化合物或从式到式以不同的位置绘制的情况下。例如，在下面的两个吡啶环(A和B)中，双键被绘制在不同的位置，然而，它们被认为是相同的结构和化合物:。在一个方面中，本发明提供了式(I)的化合物:其中:Z1是C或N，Z2是CH或N，并且其中当Z1是N时，R1不存在；R1、R2和R3独立地选自-H或(C1-C6)烷基；X1选自O或S；L1选自键、-O-、(C1-C6)烷基、-C(=O)、-CH(NH2)、-NHCH2CH(OH)、-NHC(=O)或NR2；X选自(C5-C14)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C3-C12)环烷基或(C2-C9)杂环；L2选自键、-O-、(C1-C6)烷基、-C(=O)、CH(NH2)、-NHCH2CH(OH)、-NHC(=O)或NR3；Y是含有至少一个独立地选自O、N和S的杂原子的(C5-C14)杂芳基；其中:所述(C5-C14)杂芳基任选地被至少一个独立地选自以下的基团取代：(C1-C6烷基)、(C1-C6烷氧基)、卤素、氧代、(C1-C6烷基)NR4R5、-O-(C1-C6烷基)-NR4R5；其中:R4和R5各自独立地选自H、(C1-C6)烷基、-OH、-CH2-CH=N-(R6)；其中:R6是OH、(C1-C6)烷基或卤素、或–O-CH-(R7)2；其中:R7是卤素或–N=N=N；m是0-8的整数；n是0-8的整数；p是0-8的整数；q是0-8的整数；或其药学上可接受的盐。式(I)的溶剂化物及其N-氧化物也可以被本发明包括。在一个实施方案中，当Z1是C时，R1是H或(C1-C6)烷基并且Z2是N。在这样的实施方案中最优选地，R1是H。在一个实施方案中，当Z1是N时(R1不存在)，Z2是CH。在一个实施方案中，X1是O。在一个实施方案中，当X1是O时，R1是H，Z1是C并且Z2是N。在另一个实施方案中，当X1是O时，R1是CH3，Z1是C并且Z2是N。Z1、Z2和R1的其它值包括在本文中。在一个实施方案中，X1是S。在一个实施方案中，当X1是S时，R1是H，Z1是C并且Z2是N。在另一个实施方案中，当X1是S时，R1是CH3，Z1是C并且Z2是N。Z1、Z2和R1的其它值包括在本文中。在一个实施方案中，m的范围是0-4，n的范围是0-4，p的范围是0-4并且q的范围是0-4。在一个实施方案中，m的范围是0-2，n的范围是0-2，p的范围是0-2并且q的范围是0-2。在另一个实施方案中，m是1，n是0，p是0并且q是1。在另一个实施方案中，m是1，n是0，p是1并且q是1。在另一个实施方案中，m是1，n是1，p是0并且q是1。在另一个实施方案中，m是1，n是0，p是0并且q是0。在另一个实施方案中，m是1，n是1，p是1并且q是1。在另一个实施方案中，m是1，n是1，p是0并且q是0。在另一个实施方案中，m是1，n是1，p是1并且q是0。在一个实施方案中，L1是NH并且L2是NH。在另一个实施方案中，L1是NH并且L2是键。在另一个实施方案中，L1是NH并且L2是–CH(NH2)-。在另一个实施方案中，L1是NH并且L2是–O-。在另一个实施方案中，L1是NH并且X3是–NH-(C=O)-。在另一个实施方案中，L1是-NH-(CH2CH-OH)-并且L2是键。在一个实施方案中，X是(C3-C12)环烷基。在另一个实施方案中，X是C6环烷基。在另一个实施方案中，X是C6杂环。在另一个实施方案中，X是C5环烷基。在另一个实施方案中，X是C5杂环。在另一个实施方案中，X是C4环烷基。在另一个实施方案中，X是C6芳基。在另一个实施方案中，X是C6杂芳基。在另一个实施方案中，X是C5杂芳基。在一个实施方案中，X优选选自式(i)-(xvii):其中R8、R9、R10、R11、R12、R13R14、R15和R16各自独立地选自H、-NR17，其中R17是H或(C1-C6烷基)、-OH、-(CH2)uOH(其中u是1-6的整数)、(C1-C6烷基)、(C1-C6烷氧基)和卤素。在一个实施方案中，R8、R9、R10、R11、R12、R13R14、R15和R16各自独立地选自H、-OH、-(CH2)OH和F。在一个实施方案中，R8是–OH或卤素；更优选地，-OH或F。在一个实施方案中，R9是–OH。在一个实施方案中，R10是–OH。在一个实施方案中，R11是–OH。在一个实施方案中，R12是OH或CH2OH。在一个实施方案中，R13是OH或CH2OH。在一个实施方案中，R14是–OH。在一个实施方案中，R15是–OH。在一个实施方案中，R16是OH、CH2OH或NH2。在一个实施方案中，X可以选自:关于Y，在一个实施方案中，Y是含有1、2或3个独立地选自O、N和S的杂原子的(C10-C14)杂芳基，并且其中所述杂芳基任选地被1、2或3个独立地选自以下的基团取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、氧代、(C1-C6烷基)NR4R5、O-(C1-C6烷基)-NR4R5，其中R4和R5各自独立地选自H或(C1-C6)烷基、-OH、-CH=N-(R6)，其中R6是OH、(C1-C6)烷基或卤素、或–O-CH-(R7)2，其中R7是卤素。在一个实施方案中，Y是含有至少一个独立地选自O、N和S的杂原子的10、11、12、13或14-元杂芳基，并且其中所述杂芳基任选地被1、2或3个独立地选自以下的基团取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、氧代、(C1-C6烷基)NR4R5、O-(C1-C6烷基)-NR4R5，其中R4和R5各自独立地选自H或(C1-C6)烷基、-OH、-CH=N-(R6)，其中R6是OH、(C1-C6)烷基或卤素、或–O-CH-(R7)2，其中R7是卤素。在一个实施方案中，Y可以是(C10-C14)杂芳基，其是与两个或三个环稠合的结构。在一个实施方案中，Y是含有1、2或3个选自氮、氧和硫的杂原子的C10杂芳基，其中所述所述杂芳基任选地被1、2或3个独立地选自以下的基团取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、氧代、(C1-C6烷基)NR4R5、O-(C1-C6烷基)-NR4R5，其中R4和R5各自独立地选自H或(C1-C6)烷基、-OH、-CH=N-(R6)，其中R6是OH、(C1-C6)烷基或卤素、或–O-CH-(R7)2，其中R7是卤素。在一个实施方案中，Y是与两个环稠合的结构。在一个实施方案中，Y是含有1或2个选自N和O的杂原子的C10杂芳基，其中所述杂芳基任选地被1、2或3个独立地选自以下的基团取代：OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、氧代、(C1-C6烷基)NR4R5、O-(C1-C6烷基)-NR4R5，其中R4和R5各自独立地选自H或(C1-C6)烷基、-OH、-CH=N-(R6)，其中R6是OH、(C1-C6)烷基或卤素、或–O-CH-(R7)2，其中R7是卤素。在这样的实施方案中，Y是与两个环稠合的结构。在一个实施方案中，Y是含有至少1个选自N和O的杂原子的C10杂芳基，其中所述杂芳基任选地被1、2或3个选自以下的基团取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和卤素，更优选被2或3个选自以下的基团取代：C1烷氧基、Cl或F。在一个实施方案中，Y由结构(xviii)表示:其中X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10和X11各自独立地选自C、CH、CH2、N、NH和S，并且其中所述基团可以任选地被1个或多个选自以下的基团取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氧代、卤素、(C1-C6烷基)NR4R5、O-(C1-C6烷基)-NR4R5，其中R4和R5各自独立地选自H或(C1-C6)烷基、-OH、-CH=N-(R6)，其中R6是OH、(C1-C6)烷基或卤素、–O-CH-(R7)2，其中R7是卤素或–N=N=N。在一个实施方案中，Y可以由以下结构表示:其中X6、X7、X8、X9、X10和X11各自独立地选自C、CH和N，并且其中C可以被选自以下的基团取代：OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、氧代、(C1-C6烷基)NR4R5、O-(C1-C6烷基)-NR4R5，其中R4和R5各自独立地选自H或(C1-C6)烷基、-CH=N-(R6)，其中R6是OH、(C1-C6)烷基或卤素、或–O-CH-(R7)2，其中R7是卤素。并且其中:可以是双键或单键，其中当存在双键时，X4和X5独立地选自C、CH和N，并且其中C可以被选自以下的基团取代：OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、(C1-C6烷基)NR4R5、O-(C1-C6烷基)-NR4R5，其中R4和R5各自独立地选自H或(C1-C6)烷基、-CH=N-(R6)，其中R6是OH、(C1-C6)烷基或卤素、–O-CH-(R7)2，其中R7是卤素或–N=N=N；并且其中当存在单键时，X4或X5独立地选自C、CH、CH2、N和NH，并且其中所述C、CH和N基团可以被1个或多个选自以下的基团取代：OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、氧代、(C1-C6烷基)NR4R5、O-(C1-C6烷基)-NR4R5，其中R4和R5各自独立地选自H或(C1-C6)烷基、-CH=N-(R6)，其中R6是OH、(C1-C6)烷基或卤素、–O-CH-(R7)2，其中R7是卤素和-N=N=N，并且其中当X4或X5是C时，其可以被氧代取代。在一个更优选的实施方案中，Y由结构(xx)表示:其中X6、X7、X8、X9、X10和X11各自独立地选自C、CH和N，并且其中C可以被选自以下的基团取代：OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、氧代、(C1-C6烷基)NR4R5、O-(C1-C6烷基)-NR4R5，其中R4和R5各自独立地选自H或(C1-C6)烷基、-CH=N-(R6)，其中R6是OH、(C1-C6)烷基或卤素、–O-CH-(R7)2，其中R7是卤素或–N=N=N。并且其中:可以是双键或单键，其中当存在双键时，X4是C并且X5独立地选自C、CH和N，并且其中C可以被选自以下的基团取代：OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、(C1-C6烷基)NR4R5、O-(C1-C6烷基)-NR4R5，其中R4和R5各自独立地选自H或(C1-C6)烷基、-CH=N-(R6)，其中R6是OH、(C1-C6)烷基或卤素、–O-CH-(R7)2，其中R7是卤素、或–N=N=N并且其中当存在单键时，X4可以是C、CH或N并且X5可以是C、CH、CH2、N或NH，并且其中所述C、CH和N基团可以被1个或多个选自以下的基团取代：OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、氧代、(C1-C6烷基)NR4R5、O-(C1-C6烷基)-NR4R5，其中R4和R5各自独立地选自H或(C1-C6)烷基、-CH=N-(R6)，其中R6是OH、(C1-C6)烷基或卤素、–O-CH-(R7)2，其中R7是卤素或–N=N=N，并且其中当X5是C时，其可以被氧代取代。在另一个实施方案中，A可以是选自以下的结构:其中X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10、X11、X11’、X12和X13各自独立地选自C、CH、CH2、N、NH、O和S，并且其中所述基团可以任选被OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、(C1-C6烷基)NR4R5、O-(C1-C6烷基)-NR4R5取代，其中R4和R5各自独立地选自H或(C1-C6)烷基、-OH、-CH=N-(R6)，其中R6是OH、(C1-C6)烷基或卤素、或–O-CH-(R7)2，其中R7是卤素。在一个实施方案中，Y由下式表示:其中X4是C，并且X5、X6、X7、X8、X9、X11和X12可以独立地是C、CH或N，并且其中C存在时被OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、(C1-C6烷基)NR4R5、O-(C1-C6烷基)-NR4R5取代，其中R4和R5各自独立地选自H或(C1-C6)烷基、-CH=N-(R6)，其中R6是OH、(C1-C6)烷基或卤素、或–O-CH-(R7)2，其中R7是卤素；并且其中X10可以选自C、CH、CH2、N、NH、O或S，并且其中当X10是C、CH或N时，这样的基团被1个或多个OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、(C1-C6烷基)NR4R5、O-(C1-C6烷基)-NR4R5取代，其中R4和R5各自独立地选自H或(C1-C6)烷基、-CH=N-(R6)，其中R6是OH、(C1-C6)烷基或卤素、或–O-CH-(R7)2，其中R7是卤素，并且其中当X10是C时其可以被氧代取代。在一个实施方案中，X4是C，X5是C-(卤素)，X6是CH，X7是N，X8是CH，X9是CH，X10是O，X11是–C-(C1烷基)并且X12是N。更优选地，X4是C，X5是C-(Cl)，X6是CH，X7是N，X8是CH，X9是CH，X10是O，X11是–C-(C1烷基)并且X12是N。在一个实施方案中，Y由下式表示:其中X4、X6、X7、X8、X9、X10和X11’可以独立地是C、CH或N，并且其中C存在时被OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、(C1-C6烷基)NR4R5、O-(C1-C6烷基)-NR4R5取代，其中R4和R5各自独立地选自H或(C1-C6)烷基、-CH=N-(R6)，其中R6是OH、(C1-C6)烷基或卤素、或–O-CH-(R7)2，其中R7是卤素；其中X5和X11可以选自C、CH、CH2、N、NH、O或S，并且其中当X5或X11是C、CH或N时，这样的基团被1个或多个选自OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、(C1-C6烷基)NR4R5、O-(C1-C6烷基)-NR4R5的基团取代，其中R4和R5各自独立地选自H或(C1-C6)烷基、-CH=N-(R6)，其中R6是OH、(C1-C6)烷基或卤素、或–O-CH-(R7)2，其中R7是卤素，并且其中当X5或X11是C时其可以被氧代取代。在一个优选的实施方案中，X4、X7、X8和X10各自是CH，X5是CH2，X6是CF，X9和X11’各自是N并且X11是-C(=O)。在一个实施方案中，Y由下式表示:其中X4、X5、X6、X7、X8、X9和X11’可以独立地是C、CH或N，并且其中C存在时被OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、(C1-C6烷基)NR4R5、O-(C1-C6烷基)-NR4R5取代，其中R4和R5各自独立地选自H或(C1-C6)烷基、-CH=N-(R6)，其中R6是OH、(C1-C6)烷基或卤素、或–O-CH-(R7)2，其中R7是卤素；其中X10和X11可以选自C、CH、CH2、N、NH、O或S，并且其中当X10或X11是C、CH或N时，这样的基团被1个或多个选自OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、(C1-C6烷基)NR4R5、O-(C1-C6烷基)-NR4R5的基团取代，其中R4和R5各自独立地选自H或(C1-C6)烷基、-CH=N-(R6)，其中R6是OH、(C1-C6)烷基或卤素、或–O-CH-(R7)2，其中R7是卤素，并且其中当X10或X11是C时其可以被氧代取代。在一个优选的实施方案中，X4是CH，X5是C-(F)，X6是CH，X7是CH，X8是N，X9是CH，X10是C-(氧代)，X11是CH2并且X11’是N。在一个实施方案中，Y由下式表示:其中X6、X7、X8和X9可以独立地是C、CH或N，并且其中C存在时被OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、(C1-C6烷基)NR4R5、O-(C1-C6烷基)-NR4R5取代，其中R4和R5各自独立地选自H或(C1-C6)烷基、-CH=N-(R6)，其中R6是OH、(C1-C6)烷基或卤素、或–O-CH-(R7)2，其中R7是卤素；并且其中X10、X11、X12和X13可以选自C、CH、CH2、N、NH、O或S，并且其中当X10、X11、X12或X13是C、CH或N时，这样的基团被1个或多个选自OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、(C1-C6烷基)NR4R5、O-(C1-C6烷基)-NR4R5的基团取代，其中R4和R5各自独立地选自H或(C1-C6)烷基、-CH=N-(R6)，其中R6是OH、(C1-C6)烷基或卤素、或–O-CH-(R7)2，其中R7是卤素，并且其中当X10、X11、X12或X13是C时其可以被氧代取代。其中:可以是双键或单键，其中当存在双键时，X4是C并且X5独立地选自C、CH和N，并且其中C可以被选自以下的基团取代：OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、(C1-C6烷基)NR4R5、O-(C1-C6烷基)-NR4R5，其中R4和R5各自独立地选自H或(C1-C6)烷基、-CH=N-(R6)，其中R6是OH、(C1-C6)烷基或卤素、或–O-CH-(R7)2，其中R7是卤素；并且其中当存在单键时，X4可以是C、CH或N并且X5可以是C、CH、CH2、N或NH，并且其中所述C、CH和N基团可以被1个或多个选自以下的基团取代：OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、(C1-C6烷基)NR4R5、O-(C1-C6烷基)-NR4R5，其中R4和R5各自独立地选自H或(C1-C6)烷基、-CH=N-(R6)，其中R6是OH、(C1-C6)烷基或卤素、或–O-CH-(R7)2，其中R7是卤素并且其中当X5是C时，其可以被氧代取代。在一个优选的实施方案中，当作为双键存在时，X4是C，X5是CH-(卤素)，X6是CH，X7是CH，X8是N，X9是CH，X10是O，X11是CH2，X12是CH2并且X13是O。更优选地，X4是C，X5是C-(氟)，X6是CH，X7是CH，X8是N，X9是CH，X10是O，X11是CH2，X12是CH2并且X13是O；并且当作为单键存在时，X4是N，X5是C-(=O)，X6是CH，X7是CH，X8是N，X9是CH，X10是O，X11是CH2，X12是CH2并且X13是O。在一个实施方案中，Y由下式表示:其中X4、X8、X9、X11、X12和X13可以独立地是C、CH或N，并且其中当C存在时被OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、(C1-C6烷基)NR4R5、O-(C1-C6烷基)-NR4R5取代，其中R4和R5各自独立地选自H或(C1-C6)烷基、-CH=N-(R6)，其中R6是OH、(C1-C6)烷基或卤素、或–O-CH-(R7)2，其中R7是卤素；并且其中X5、X6和X7可以选自C、CH、CH2、N、NH、O或S，并且其中当X5、X6或X7是C、CH或N时，这样的基团被1个或多个选自OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、(C1-C6烷基)NR4R5、O-(C1-C6烷基)-NR4R5的基团取代，其中R4和R5各自独立地选自H或(C1-C6)烷基、-CH=N-(R6)，其中R6是OH、(C1-C6)烷基或卤素、或–O-CH-(R7)2，其中R7是卤素，并且其中当X5、X6或X7是C时其可以被氧代取代。在一个优选的实施方案中，X4是CH2，X5是CH2，X6是CH2，X7是O，X8是CH，X9是CH，X10是N，X11是CH，X12是C-(C1-C6烷氧基)并且X13是CH。更优选地，X12是–C(C1烷氧基)在各种实施方案中，Y可以选自:在另一个方面中，本发明提供了式(II)的化合物:其中R29选自H、CH=O和(C1-C6)烷基；X选自(C3-C12)环烷基或(C2-C9)杂环:R30选自H、CH=O或(C1-C6)烷基；并且Y如上文所定义，连同其药学上可接受的盐、溶剂化物或N-氧化物。在另一个方面中，本发明提供了式(III)的化合物:其中R11、R12、R13、R14、R16和R17独立地选自H、(C1-C6)烷基、OH、(C1-C6)烷氧基和卤素，连同其药学上可接受的盐、溶剂化物或N-氧化物。在一个优选的实施方案中，R11、R12、R13、R14、R16和R17独立地选自H、C1烷基、OH、C1烷氧基、Cl和F。在另一个方面中，本发明提供了式(IV)的化合物:连同其药学上可接受的盐、溶剂化物和N-氧化物，以及本文所述的其它形式。一种特别优选的盐是盐酸盐。在另一个方面中，本发明提供了式(V)的化合物:式(V)的化合物是6-((((1R,4R)-4-(((6-氟-3-甲氧基喹喔啉-5-基)甲基)氨基)环己基)氨基)甲基)-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮，连同其药学上可接受的盐、溶剂化物和N-氧化物，以及本文所述的其它形式。一种特别优选的盐是盐酸盐。在另一个方面中，本发明提供了式(VI)的化合物:式(VI)的化合物是6-((((1R,3S,4R)-4-(((6-氟-3-甲氧基喹喔啉-5-基)甲基)氨基)-3-羟基环己基)氨基)甲基)-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮，连同其药学上可接受的盐、溶剂化物和N-氧化物，以及本文所述的其它形式。一种特别优选的盐是盐酸盐。在另一个方面中，本发明提供了式(VII)的化合物:式(VII)的化合物是2-({[((3S)-1-{2-[6-(甲基氧基)-3-氧代吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(3H)-基]乙基}-3-吡咯烷基)甲基]氨基}甲基)-1H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-7(6H)-酮，连同其药学上可接受的盐、溶剂化物和N-氧化物，以及本文所述的其它形式。式(VII)的化合物的优选形式是单甲苯磺酸盐和HBr盐，最优选各自以结晶形式存在。在另一个方面中，本发明的化合物包括以下所述的下述集合。化合物的编号各自列出如下:1.6-((((1R,4R)-4-(((6-氟-3-甲氧基喹喔啉-5-基)甲基)氨基)环己基)氨基)甲基)-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮2.6-((((1R,3S,4R)-4-(((6-氟-3-甲氧基喹喔啉-5-基)甲基)氨基)-3-羟基环己基)氨基)甲基)-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮3.2-({[((3S)-1-{2-[6-(甲基氧基)-3-氧代吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(3H)-基]乙基}-3-吡咯烷基)甲基]氨基}甲基)-1H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-7(6H)-酮4.6-({[(1R,4R)-4-{[(6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)甲基]氨基}环己基]氨基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮5.6-({[(1R,4R)-4-{[(3-甲氧基喹喔啉-5-基)甲基]氨基}环己基]氨基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮6.6-{[(2-{4-[3-(2-氨基乙氧基)-6-氟喹喔啉-5-基]苯基}乙基)氨基]甲基}-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮7.6-({[(1R,4R)-4-{[(6,8-二氟-3-甲氧基喹喔啉-5-基)甲基]氨基}环己基]氨基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮8.6-({[(1R,4R)-4-{[(2-甲氧基喹啉-8-基)甲基]氨基}环己基]氨基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮9.6-{[(2-{4-[6-(2-氨基乙氧基)-3-氟-1,5-萘啶-4-基]苯基}乙基)氨基]甲基}-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮10.6-({[(1R,4R)-4-{[(6-氟-3-甲氧基喹喔啉-5-基)甲基]氨基}环己基]氨基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮11.6-({[(1R,4R)-4-{[(5-氟-2-甲氧基喹啉-8-基)甲基]氨基}环己基]氨基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮12.6-({[(1R,4R)-4-{[(5,7-二氟-2-甲氧基喹啉-8-基)甲基]氨基}环己基]氨基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮13.6-({[(1S,4R)-4-{2-[6-(2-氨基乙氧基)-3-氟-1,5-萘啶-4-基]乙基}环己基]氨基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮14.6-({[(1R,4R)-4-[({6-氟-3-[(1E)-(羟基亚氨基)甲基]喹喔啉-5-基}甲基)氨基]环己基]氨基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮15.6-({[(1R,4R)-4-{[(8-氟-3-甲氧基喹喔啉-5-基)甲基]氨基}环己基]氨基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮16.6-({[(1R,4R)-4-{[(6-氯-3-甲氧基喹喔啉-5-基)甲基]氨基}环己基]氨基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮17.6-({[(1R,3S,4R)-4-{[(6-氟-3-甲氧基喹喔啉-5-基)甲基]氨基}-3-羟基环己基]氨基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮18.6-({[(1R,3S,4R)-3-羟基-4-{[(6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)甲基]氨基}环己基]氨基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮19.6-({[(1S,3R,4S)-3-羟基-4-{[(6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)甲基]氨基}环己基]氨基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮20.6-({[(1R,3S,4R)-3-羟基-4-{[(3-甲氧基-6-甲基喹喔啉-5-基)甲基]氨基}环己基]氨基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮21.6-甲氧基-4-{2-[(3S)-3-{[({3-氧代-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-基}甲基)氨基]甲基}吡咯烷-1-基]乙基}-3H,4H-吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-酮22.6-({[(1R,4R)-4-({2-甲氧基-8H,9H,10H-吡喃并[3,2-f]喹喔啉-10-基}氨基)环己基]氨基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮23.1-(2-氨基乙基)-7-氟-8-{[(1r,4r)-4-[({3-氧代-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-基}甲基)氨基]环己基]甲氧基}-1,2-二氢喹喔啉-2-酮24.6-({[(1R,4R)-4-{[(6-氟-3-甲氧基喹喔啉-5-基)甲基]氨基}-1-(羟基甲基)环己基]氨基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮25.7-甲氧基-1-{2-[(3S)-3-{[({3-氧代-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-基}甲基)氨基]甲基}吡咯烷-1-基]乙基}-1,2-二氢-1,8-萘啶-2-酮26.1-{2-[(3S,4S)-3-羟基-4-{[({3-氧代-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-基}甲基)氨基]甲基}吡咯烷-1-基]乙基}-7-甲氧基-1,2-二氢-1,8-萘啶-2-酮27.6-[({2-[5-(6-氟-3-甲氧基喹喔啉-5-基)嘧啶-2-基]乙基}氨基)甲基]-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮28.3-甲氧基-5-{2-[(3S)-3-{[({3-氧代-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-基}甲基)氨基]甲基}吡咯烷-1-基]乙基}-5H,6H-吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-酮29.7-氟-1-{2-[(3S)-3-{[({3-氧代-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-基}甲基)氨基]甲基}吡咯烷-1-基]乙基}-1,2-二氢-1,5-萘啶-2-酮30.6-({[(1R,4R)-4-({[3-(2-氨基乙氧基)-6-氟喹喔啉-5-基]氨基}甲基)环己基]氨基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮31.6-[({[(3S,4S)-4-羟基-1-[2-(3-甲氧基喹喔啉-5-基)乙基]吡咯烷-3-基]甲基}氨基)甲基]-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮32.6-甲氧基-4-{2-[(1R,4R)-4-[({3-氧代-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-基}甲基)氨基]环己基]乙基}-3H,4H-吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-酮33.6-({[(1R,4R)-4-{[(2-甲氧基-1,7-萘啶-8-基)甲基]氨基}环己基]氨基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮34.6-({[(1R,4R)-4-{[(3-氟-6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)甲基]氨基}环己基]氨基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮35.6-({[(1R,4R)-4-({[6-(2-氨基乙氧基)-3-氟-1,5-萘啶-4-基]氧基}甲基)环己基]氨基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮36.6-氟-3-甲氧基-5-({[(1R,4R)-4-[({3-氧代-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-基}甲基)氨基]环己基]氨基}甲基)-1λ5,4-喹喔啉-1-酮37.6-({[(1R,4R)-4-{[(7-氟-2-甲氧基喹啉-8-基)甲基]氨基}-1-(羟基甲基)环己基]氨基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮38.6-({[(1R,4R)-4-{[(7-氟-2-甲氧基喹啉-8-基)甲基]氨基}-4-(羟基甲基)环己基]氨基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮39.6-甲氧基-N-[(1R,4R)-4-[({3-氧代-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-基}甲基)氨基]环己基]-1,5-萘啶-4-甲酰胺40.6-[({[(1R,3S)-3-{[(6-氟-3-甲氧基喹喔啉-5-基)甲基]氨基}环戊基]甲基}氨基)甲基]-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮41.6-({[(1R,3S)-3-({[(6-氟-3-甲氧基喹喔啉-5-基)甲基]氨基}甲基)环戊基]氨基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮42.6-[({[(3S)-1-(2-{9-氧代-2H,3H,9H,10H-[1,4]二恶英并[2,3-f]喹喔啉-10-基}乙基)吡咯烷-3-基]甲基}氨基)甲基]-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮43.6-[({[(3S)-1-[2-(6-氟-3-甲氧基喹喔啉-5-基)乙基]吡咯烷-3-基]甲基}氨基)甲基]-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮44.6-[({[(1S,3S)-3-{[(6-氟-3-甲氧基喹喔啉-5-基)甲基]氨基}环戊基]甲基}氨基)甲基]-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮45.6-氟-5-{2-[(3S,4S)-3-羟基-4-{[({3-氧代-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-基}甲基)氨基]甲基}吡咯烷-1-基]乙基}-3-甲氧基-1λ5,4-喹喔啉-1-酮46.6-({[(1R,4R)-4-{[(5,7-二氟-2-甲氧基喹啉-8-基)甲基]氨基}-1-(羟基甲基)环己基]氨基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮47.6-({[(1R,2S,4R)-4-{[(6-氟-3-甲氧基喹喔啉-5-基)甲基]氨基}-2-羟基环己基]氨基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮48.3-甲氧基-5-({[(1R,4R)-4-[({3-氧代-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-基}甲基)氨基]环己基]氨基}甲基)-1λ5,4-喹喔啉-1-酮49.6-({[(1R,4R)-4-{[(10S)-2-甲氧基-8H,9H,10H-吡喃并[3,2-f]喹喔啉-10-基]氨基}环己基]氨基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮50.6-[({[(1R,3R,4S)-3-{[(3-氟-6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)甲基]氨基}-4-羟基环戊基]甲基}氨基)甲基]-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮51.6-({[(1R,3S,4R)-4-{[(7-氟-1-甲氧基异喹啉-8-基)甲基]氨基}-3-羟基环己基]氨基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮52.7-氟-8-({[(1S,2R,4S)-2-羟基-4-[({3-氧代-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-基}甲基)氨基]环己基]氨基}甲基)-1-甲基-1,2-二氢喹喔啉-2-酮53.6-[({[(1R,3R)-3-{[(6-氟-3-甲氧基喹喔啉-5-基)甲基]氨基}环丁基]甲基}氨基)甲基]-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮54.6-({[(1R,4R)-4-[({3-氟-6-[(1E)-(羟基亚氨基)甲基]-1,5-萘啶-4-基}甲基)氨基]环己基]氨基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮55.6-({[(1R,2S,4R)-4-{[(6-氟-3-甲氧基喹喔啉-5-基)甲基]氨基}-2-羟基环己基]氨基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮56.6-[({[(1S,3R,4S)-3-{[(3-氟-6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)甲基]氨基}-4-羟基环戊基]甲基}氨基)甲基]-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮57.6-[({[(1R,2S,3R,4R)-2,3-二羟基-4-({2-甲氧基-8H,9H,10H-吡喃并[3,2-f]喹喔啉-10-基}氨基)环戊基]甲基}氨基)甲基]-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮58.4-{2-[(3S,4S)-3-羟基-4-{[({3-氧代-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-基}甲基)氨基]甲基}吡咯烷-1-基]乙基}-6-甲氧基-3H,4H-吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-酮59.(2S)-5-氟-2-({4-[({3-氧代-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-基}甲基)氨基]哌啶-1-基}甲基)-1,9-二氮杂三环[6.3.1.0,4¹²]十二碳-4(12),5,7,9-四烯-11-酮60.6-({[(1R,4R)-4-{[(6-氟-3-甲氧基喹喔啉-5-基)甲基]氨基}-1-(羟基甲基)环己基]氨基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮61.7-氟-1-甲基-8-{[(1R,4R)-4-[({3-氧代-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-基}甲基)氨基]环己基]甲氧基}-1,2-二氢-1,5-萘啶-2-酮62.6-[({[(3S)-1-(2-{6-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-3-氟-1,5-萘啶-4-基}乙基)吡咯烷-3-基]甲基}氨基)甲基]-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮63.6-[({[(3S)-1-(2-{6-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-3-氟-1,5-萘啶-4-基}乙基)吡咯烷-3-基]甲基}氨基)甲基]-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮64.6-({[(1R,4R)-4-{[(6-氟-3-甲氧基喹喔啉-5-基)甲基]氨基}-4-(羟基甲基)环己基]氨基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮65.6-({[(1R,4R)-4-{[(6-甲氧基喹啉-4-基)甲基]氨基}环己基]氨基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮66.7-氟-1-{2-[(3S)-3-{[({3-氧代-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-基}甲基)氨基]甲基}吡咯烷-1-基]乙基}-1,2-二氢喹喔啉-2-酮67.6-({[(1R,4R)-4-{[(8-氟-6-甲氧基喹啉-4-基)甲基]氨基}环己基]氨基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮68.6-({[(1R,4R)-4-{[(3-氟-6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)甲基]氨基}-1-(羟基甲基)环己基]氨基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮69.6-[({2-[5-(6-氟-3-甲氧基喹喔啉-5-基)-1,3-噻唑-2-基]乙基}氨基)甲基]-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮70.7-甲氧基-1-{2-[(3S)-3-{[({3-氧代-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-基}甲基)氨基]甲基}吡咯烷-1-基]乙基}-1,2-二氢喹喔啉-2-酮71.6-[({[(3S)-1-[2-(3-甲氧基喹喔啉-5-基)乙基]吡咯烷-3-基]甲基}氨基)甲基]-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮72.6-({[(1R,4R)-4-{[(3-氟-6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)甲基]氨基}-4-(羟基甲基)环己基]氨基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮73.6-({[(1R,4R)-1-(羟基甲基)-4-({2-甲氧基-8H,9H,10H-吡喃并[3,2-f]喹喔啉-10-基}氨基)环己基]氨基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮74.(3R)-5-氟-3-({4-[({3-氧代-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-基}甲基)氨基]哌啶-1-基}甲基)-1,9-二氮杂三环[6.3.1.0,4¹²]十二碳-4,6,8(12),9-四烯-11-酮75.6-[({2-[4-(6-氟-3-甲氧基喹喔啉-5-基)苯基]-2-羟基乙基}氨基)甲基]-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮76.6-[({[(3S,4S)-1-(2-{2-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-7-氟喹啉-8-基}乙基)-4-羟基吡咯烷-3-基]甲基}氨基)甲基]-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮77.3-氟-6-甲氧基-4-({[(1R,4R)-4-[({3-氧代-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-基}甲基)氨基]环己基]氨基}甲基)-1λ5,5-1,5-萘啶-1-酮78.3-氟-6-甲氧基-4-{2-[(3S)-3-{[({3-氧代-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-基}甲基)氨基]甲基}吡咯烷-1-基]乙基}-1λ5,5-1,5-萘啶-1-酮79.6-({[(1R,4R)-4-{[(4,7-二甲氧基萘-1-基)甲基]氨基}环己基]氨基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮80.6-氟-3-甲氧基-5-{2-[(3S)-3-{[({3-氧代-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-基}甲基)氨基]甲基}吡咯烷-1-基]乙基}-1λ5,4-喹喔啉-1-酮81.7-甲氧基-1-(2-{4-[({3-氧代-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-基}甲基)氨基]哌啶-1-基}乙基)-1,2-二氢-1,8-萘啶-2-酮82.7-氟-1-(2-{4-[({3-氧代-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-基}甲基)氨基]哌啶-1-基}乙基)-1,2-二氢喹喔啉-2-酮83.6-({[(1S,3S)-3-({[(6-氟-3-甲氧基喹喔啉-5-基)甲基]氨基}甲基)环戊基]氨基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮84.6-({[1-(2-{6-氟-3-[(羟基亚氨基)甲基]喹喔啉-5-基}乙基)哌啶-4-基]氨基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮85.7-氟-1-甲基-8-({[(1R,4R)-4-[({3-氧代-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-基}甲基)氨基]环己基]氨基}甲基)-1,2-二氢喹喔啉-2-酮86.2-甲氧基-10-{[(1R,4R)-4-[({3-氧代-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-基}甲基)氨基]环己基]氨基}-8H,9H,10H-7,1,4λ5-吡喃并[3,2-f]喹喔啉-4-酮87.3-氯-6-甲氧基-4-{2-[(3S)-3-{[({3-氧代-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-基}甲基)氨基]甲基}吡咯烷-1-基]乙基}-1λ,5-1,5-萘啶-1-酮88.7-氯-1-{2-[(3S)-3-{[({3-氧代-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-基}甲基)氨基]甲基}吡咯烷-1-基]乙基}-1,2-二氢-1,5-萘啶-2-酮89.1-甲基-8-({[(1R,4R)-4-[({3-氧代-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-基}甲基)氨基]环己基]氨基}甲基)-1,2-二氢喹喔啉-2-酮90.6-({[(1R,4R)-4-{[(6,8-二氟-3-甲氧基喹喔啉-5-基)甲基]氨基}-1-(羟基甲基)环己基]氨基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮91.6-({[(1R,4R)-4-{[(6,8-二氟-3-甲氧基喹喔啉-5-基)甲基]氨基}-4-(羟基甲基)环己基]氨基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮92.6-({[(1R,4R)-4-{[(5,7-二氟-2-甲氧基喹啉-8-基)甲基]氨基}-4-(羟基甲基)环己基]氨基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮93.3-甲氧基-N-[(1R,3R)-3-{[({3-氧代-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-基}甲基)氨基]甲基}环戊基]喹喔啉-5-甲酰胺94.6-({[(1r,4r)-4-{[(10S)-2-甲氧基-8H,9H,10H-吡喃并[3,2-f]喹喔啉-10-基]氨基}环己基]氨基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮95.6-[({[(1R,3R,4S)-3-{[(3-氟-6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)甲基]氨基}-4-羟基环戊基]甲基}氨基)甲基]-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮96.6-[({[(1R,3R,4R)-3-{[(3-氟-6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)甲基]氨基}-4-羟基环戊基]甲基}氨基)甲基]-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮97.6-({[(1R,4R)-4-{[(7-氟-1-甲氧基异喹啉-8-基)甲基]氨基}环己基]氨基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮98.6-[({[(3S,4S)-1-[2-(3-氯-5-甲氧基-1,6-萘啶-4-基)乙基]-4-羟基吡咯烷-3-基]甲基}氨基)甲基]-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮99.6-[({[(1S,3S)-3-{[(6-氟-3-甲氧基喹喔啉-5-基)甲基]氨基}环丁基]甲基}氨基)甲基]-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮100.6-({[(1R,4R)-4-{[(6-氟喹喔啉-5-基)甲基]氨基}环己基]氨基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮101.6-[({[(1S,2S,3S)-3-{[(3-氟-6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)甲基]氨基}-2-羟基环戊基]甲基}氨基)甲基]-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮102.7-氟-1-甲基-8-[({[(1S,3S)-3-[({3-氧代-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-基}甲基)氨基]环戊基]甲基}氨基)甲基]-1,2-二氢喹喔啉-2-酮103.7-氟-1-甲基-8-({[(1S,3R)-3-{[({3-氧代-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-基}甲基)氨基]甲基}环戊基]氨基}甲基)-1,2-二氢喹喔啉-2-酮104.6-氟-5-({[(1R,2S,4R)-2-羟基-4-[({3-氧代-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-基}甲基)氨基]环己基]氨基}甲基)-3-甲氧基-1λ5,4-喹喔啉-1-酮105.6-({[(1S,3R,4S)-4-[({8-氯-2-甲基-[1,3]噁唑并[4,5-f]喹啉-9-基}甲基)氨基]-3-羟基环己基]氨基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮106.6-({[(1S,3R,4S)-3-羟基-4-[({2-甲基-[1,3]噁唑并[4,5-f]喹啉-9-基}甲基)氨基]环己基]氨基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮107.6-({[(1R,4R)-4-[({2-甲基-[1,3]噁唑并[4,5-f]喹啉-9-基}甲基)氨基]环己基]氨基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮108.6-({[(1R,3S,4R)-3-氨基-4-[(6-氟-3-甲氧基喹喔啉-5-基)甲氧基]环己基]氨基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮109.6-[({[(1R,3S,4R)-3-{[(3-氟-6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)甲基]氨基}-4-羟基环戊基]甲基}氨基)甲基]-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮110.6-({[(1R,4R)-4-[({7-氯-2-甲氧基吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基}甲基)氨基]环己基]氨基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮111.6-({[(1R,2S,4R)-4-{[(3-氟-6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)甲基]氨基}-2-羟基环己基]氨基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮112.6-({[(1S,3R,4S)-3-氨基-4-[(6-氟-3-甲氧基喹喔啉-5-基)甲氧基]环己基]氨基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3-酮113.7-氯-8-({[(1R,2S,4R)-2-羟基-4-[({3-氧代-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-基}甲基)氨基]环己基]氨基}甲基)-1-甲基-1,2-二氢喹喔啉-2-酮114.7-氟-1-甲基-8-({[(1R,4R)-4-[({3-氧代-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-基}甲基)氨基]环己基]氧基}甲基)-1,2-二氢喹喔啉-2-酮，115.7-氟-1-{[(1R,4R)-4-[({3-氧代-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-基}甲基)氨基]环己基]甲氧基}-1,2-二氢喹啉-2-酮,或116.3-甲氧基-N-[(1R,4R)-4-[({3-氧代-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-基}甲基)氨基]环己基]喹喔啉-5-甲酰胺117.6-({[(1R,3S,4R)-4-{[(7-氟-2-甲氧基喹啉-8-基)甲基]氨基}-3-羟基环己基]氨基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3-酮118.6-({[(1R,3S,4R)-4-{[(7-氯-2-甲氧基喹啉-8-基)甲基]氨基}-3-羟基环己基]氨基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3-酮119.6-({[(1R,3S,4R)-4-{[(7-氟-2-甲氧基喹啉-8-基)甲基]氨基}-3-羟基环己基]氨基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3-酮120.6-({[(1S,3R,4S)-4-{[(7-氯-2-甲氧基喹啉-8-基)甲基]氨基}-3-羟基环己基]氨基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3-酮121.6-[({[(1R,2S,3R)-3-{[(7-氟-2-甲氧基喹啉-8-基)甲基]氨基}-2-羟基环戊基]甲基}氨基)甲基]-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3-酮122.6-({[(1S,4R)-4-{2-[6-(2-氨基乙氧基)-3-氟-1,5-萘啶-4-基]乙基}环己基]氨基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3-酮123.6-({[(1S,3R,4S)-4-{[(6-氯-3-甲氧基喹喔啉-5-基)甲基]氨基}-3-羟基环己基]氨基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3-酮124.6-({[(1R,3S,4R)-4-{[(6-氯-3-甲氧基喹喔啉-5-基)甲基]氨基}-3-羟基环己基]氨基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3-酮125.6-({[(1S,3R,4S)-4-{[(7-氟-2-甲氧基喹啉-8-基)甲基]氨基}-3-羟基环己基]氨基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3-酮126.6-[({[(1R,2S,3R)-3-{[(7-氟-2-甲氧基喹啉-8-基)甲基]氨基}-2-羟基环戊基]甲基}氨基)甲基]-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3-酮127.6-({[(1S,3R,4S)-4-{[(6-氟-3-甲氧基喹喔啉-5-基)甲基]氨基}-3-羟基环己基]氨基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3-酮128.6-({[(1R,3S,4R)-4-{[(7-氯-5-氟-2-甲氧基喹啉-8-基)甲基]氨基}-3-羟基环己基]氨基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3-酮129.6-({[(1S,3R,4S)-4-{[(7-氯-5-氟-2-甲氧基喹啉-8-基)甲基]氨基}-3-羟基环己基]氨基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3-酮130.6-[({[(1R,2S,3R)-3-{[(3-氟-6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)甲基]氨基}-2-羟基环戊基]甲基}氨基)甲基]-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3-酮131.6-({[(1R,4R)-4-{[(8-叠氮基-6-氟-3-甲氧基喹喔啉-5-基)甲基]氨基}环己基]氨基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3-酮132.6-({[(1R,3S,4R)-4-{[(5,7-二氟-2-甲氧基喹啉-8-基)甲基]氨基}-3-羟基环己基]氨基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3-酮133.6-甲氧基-4-{2-[(3S)-3-{[({3-氧代-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-基}甲基)氨基]甲基}吡咯烷-1-基]乙基}-3H,4H-吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-酮134.6-({[(1R,4R)-4-{[(7-氟-2-甲氧基喹啉-8-基)甲基]氨基}环己基]氨基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3-酮135.3-甲氧基-5-{2-[(3S)-3-{[({3-氧代-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-基}甲基)氨基]甲基}吡咯烷-1-基]乙基}-5H,6H-吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-酮136.6-甲氧基-4-(2-{4-[({3-氧代-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-基}甲基)氨基]哌啶-1-基}乙基)-3H,4H-吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-酮137.6-({[(1R,4R)-4-{[(3-氟-6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)甲基]氨基}环己基]氨基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3-酮138.(3R)-5-氟-3-{[(3S)-3-{[({3-氧代-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-基}甲基)氨基]甲基}吡咯烷-1-基]甲基}-1,9-二氮杂三环[6.3.1.0,¹²]十二碳-4,6,8(12),9-四烯-11-酮139.6-({[(1R,4R)-4-{[(6,8-二氟-3-甲氧基喹喔啉-5-基)甲基]氨基}环己基]氨基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3-酮140.6-[({[(3S,4S)-1-[2-(3-氟-6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)乙基]-4-羟基吡咯烷-3-基]甲基}氨基)甲基]-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3-酮141.6-({[(1R,4R)-4-{[(5-氟-2-甲氧基喹啉-8-基)甲基]氨基}环己基]氨基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3-酮142.6-({[(1R,4R)-4-{[(5,7-二氟-2-甲氧基喹啉-8-基)甲基]氨基}环己基]氨基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3-酮143.6-[({[(3S)-1-[2-(6-氟-3-甲氧基喹喔啉-5-基)乙基]吡咯烷-3-基]甲基}氨基)甲基]-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3-酮144.6-[({[(3S,4S)-1-[2-(3-氟-6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)乙基]-4-羟基吡咯烷-3-基]甲基}氨基)甲基]-7-甲基-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3-酮145.6-[({[(1R,3S)-3-{[(6-氟-3-甲氧基喹喔啉-5-基)甲基]氨基}环戊基]甲基}氨基)甲基]-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3-酮146.7-甲基-6-({[(1R,4R)-4-{[(7-氟-2-甲氧基喹啉-8-基)甲基]氨基}环己基]氨基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3-酮147.6-({[(1R,4R)-4-{[(6-氯-3-甲氧基喹喔啉-5-基)甲基]氨基}环己基]氨基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3-酮148.6-[({[(1R,3S)-3-{[(3-氟-6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)甲基]氨基}环戊基]甲基}氨基)甲基]-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3-酮149.6-({[(1R,3S,4R)-4-{[(3-氯-6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)甲基]氨基}-3-羟基环己基]氨基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3-酮150.6-[({[(1R,2S,3R)-3-{[(3-氟-6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)甲基]氨基}-2-羟基环戊基]甲基}氨基)甲基]-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3-酮151.6-({[(1R,4R)-4-[1-氨基-2-(7-氟-2-甲氧基喹啉-8-基)乙基]环己基]氨基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3-酮152.6-({[(1R,4R)-4-{[(3-氯-6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)甲基]氨基}环己基]氨基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3-酮153.6-[({[(3S)-1-(2-{8-氯-2-甲基-[1,3]噁唑并[4,5-f]喹啉-9-基}乙基)吡咯烷-3-基]甲基}氨基)甲基]-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3-酮154.6-[({[(3S,4S)-1-(2-{8-氯-2-甲基-[1,3]噁唑并[4,5-f]喹啉-9-基}乙基)-4-羟基吡咯烷-3-基]甲基}氨基)甲基]-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3-酮155.6-({[(1R,2S,4R)-4-{[(7-氯-5-氟-2-甲氧基喹啉-8-基)甲基]氨基}-2-羟基环己基]氨基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3-酮156.6-({[(1S,3R,4S)-4-{[(5,7-二氟-2-甲氧基喹啉-8-基)甲基]氨基}-3-羟基环己基]氨基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3-酮157.6-(二氟甲氧基)-4-{2-[(3S)-3-{[({3-氧代-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-基}甲基)氨基]甲基}吡咯烷-1-基]乙基}-3H,4H-吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-酮158.6-({[(1R,4R)-4-({[3-(二氟甲氧基)-6-氟喹喔啉-5-基]甲基}氨基)环己基]氨基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3-酮159.6-({[(1R,4R)-4-({2-甲氧基-8H,9H,10H-吡喃并[3,2-f]喹喔啉-10-基}氨基)环己基]氨基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3-酮160.6-[({2-[5-(6-氟-3-甲氧基喹喔啉-5-基)嘧啶-2-基]乙基}氨基)甲基]-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3-酮161.6-[({[(3S)-1-(2-{6-甲氧基-3-氧代-3H,4H-吡啶并[2,3-b]吡嗪-4-基}乙基)吡咯烷-3-基]甲基}氨基)甲基]-7-甲基-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3-酮162.(2S)-5-氟-2-({4-[({3-氧代-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-基}甲基)氨基]哌啶-1-基}甲基)-1,9-二氮杂三环[6.3.1.04,¹²]十二碳-4,6,8(12),9-四烯-11-酮163.7-甲基-6-({[(1R,4R)-4-{[(6-氟-3-甲氧基喹喔啉-5-基)甲基]氨基}环己基]氨基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3-酮164.(3R)-5-氟-3-({4-[({3-氧代-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-基}甲基)氨基]哌啶-1-基}甲基)-1,9-二氮杂三环[6.3.1.04,¹²]十二碳-4,6,8(12),9-四烯-11-酮165.7-氟-1-(2-{4-[({3-氧代-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-基}甲基)氨基]哌啶-1-基}乙基)-1,2-二氢喹喔啉-2-酮166.6-氟-3-甲氧基-5-{2-[(3S)-3-{[({3-氧代-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-基}甲基)氨基]甲基}吡咯烷-1-基]乙基}-1λ5,4-喹喔啉-1-酮167.7-甲基-6-({[(1R,4R)-4-{[(3-氟-6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)甲基]氨基}环己基]氨基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3-酮168.7-氟-1-{2-[(3S)-3-{[({3-氧代-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-基}甲基)氨基]甲基}吡咯烷-1-基]乙基}-1,2-二氢喹啉-2-酮169.6-[({[(3S)-1-(2-{9-氟-2H,3H-[1,4]二恶英并[2,3-f]喹啉-10-基}乙基)吡咯烷-3-基]甲基}氨基)甲基]-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3-酮170.6-氯-3-甲氧基-5-({[(1R,4R)-4-[({3-氧代-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-基}甲基)氨基]环己基]氨基}甲基)-1λ5,4-喹喔啉-1-酮171.7-甲基-6-({[(1R,4R)-4-{[(6-氯-3-甲氧基喹喔啉-5-基)甲基]氨基}环己基]氨基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3-酮172.6-({[(1R,3S,4R)-3-氟-4-{[(6-氟-3-甲氧基喹喔啉-5-基)甲基]氨基}环己基]氨基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3-酮173.6-({[(1S,3R,4S)-4-{[(3-氯-6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)甲基]氨基}-3-羟基环己基]氨基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3-酮174.6-({[(1S,3R,4S)-4-{[(7-氟-2,5-二甲氧基喹啉-8-基)甲基]氨基}-3-羟基环己基]氨基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3-酮175.6-[({[(1R,3S)-3-[({8-氯-2-甲基-[1,3]噁唑并[4,5-f]喹啉-9-基}甲基)氨基]环戊基]甲基}氨基)甲基]-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3-酮176.6-({[(1R,3S,4R)-4-{[(6-氯-3-甲氧基喹啉-5-基)甲基]氨基}-3-羟基环己基]氨基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3-酮，或177.6-({[(1S,3R,4S)-4-{[(6-氯-3-甲氧基喹啉-5-基)甲基]氨基}-3-羟基环己基]氨基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3-酮以及其药学上可接受的盐、溶剂化物和N-氧化物。对于除了通过具体实施例提供其合成的那些以外的化合物，上述化合物可以利用本文所述的教导来制备。在另一个方面中，本发明还提供了选自以下的化合物:6-((((1R,4R)-4-(((6-氟-3-甲氧基喹喔啉-5-基)甲基)氨基)环己基)氨基)甲基)-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；6-((((1R,3S,4R)-4-(((6-氟-3-甲氧基喹喔啉-5-基)甲基)氨基)-3-羟基环己基)氨基)甲基)-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；或其药学上可接受的盐、溶剂化物和N-氧化物。在另一个方面中，本发明提供了选自以下的化合物:6-((((1R,4R)-4-(((6-氟-3-甲氧基喹喔啉-5-基)甲基)氨基)环己基)氨基)甲基)-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；6-((((1R,3S,4R)-4-(((6-氟-3-甲氧基喹喔啉-5-基)甲基)氨基)-3-羟基环己基)氨基)甲基)-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；2-({[((3S)-1-{2-[6-(甲基氧基)-3-氧代吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(3H)-基]乙基}-3-吡咯烷基)甲基]氨基}甲基)-1H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-7(6H)-酮；和其药学上可接受的盐、溶剂化物和N-氧化物。本发明的化合物可以通过各种技术制备。作为实例，所述化合物可以根据通用方案I、II和III制备。除非另有说明，否则方案中定义的所有变量都是在本文中定义的那些。方案I方案II方案III本发明还提供了一种治疗哺乳动物，特别是人类的细菌感染的方法，该方法包括给需要这种治疗的哺乳动物施用有效量的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)的本发明的化合物以及编号为1-177的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或N-氧化物。本发明也提供了式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)的本发明的化合物以及编号为1-177的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物或N-氧化物在制造用于治疗哺乳动物例如人的细菌感染的药物中的用途。本发明也提供了式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)的本发明的化合物以及编号为1-177的化合物或其药学上可接受的盐、其溶剂化物或N-氧化物，其用于治疗哺乳动物例如人的细菌感染。本发明也提供了药物组合物，其包含式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)的本发明的化合物以及编号为1-177的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。为了本发明的目的，术语“药物组合物”可以包括药物制剂。本发明的一些化合物可以从溶剂例如含水和有机溶剂中结晶或重结晶。在这种情况下，可以形成溶剂化物。本发明在其范围内包括化学计量的溶剂化物，包括水合物以及含有可变量水的化合物，其可通过诸如冷冻干燥的方法产生。本发明包括化合物的结晶形式。此外，应该理解的是诸如“本发明的化合物或药学上可接受的盐”的短语旨在涵盖本文所述的化合物，所述化合物的药学上可接受的盐，所述化合物的溶剂化物或这些的任何药学上可接受的组合产品。因此，作为此处用于说明目的的非限制性实例，“化合物或其药学上可接受的盐溶剂化物或N-氧化物”可以包括进一步以溶剂化物或N-氧化物形式存在的这些化合物的药学上可接受的盐。由于本发明的化合物旨在用于药物组合物中，因此容易理解的是，在具体的实施方案中，它们以基本上纯的形式提供，例如至少60％纯，更适合至少75％纯，特别是至少85％，特别是至少98％纯(％是以重量为基准计)。化合物的不纯制剂可用于制备药物组合物中使用的更纯的形式;这些不太纯的化合物制剂应含有至少1％，更合适的是至少5％，更特别是10-59％的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或N-氧化物。上述本发明的化合物的药学上可接受的盐包括酸加成盐或季铵盐，例如它们与无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸硝酸或磷酸的盐，或与有机酸例如乙酸、富马酸、琥珀酸、马来酸、柠檬酸、苯甲酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、萘磺酸或酒石酸的盐。本发明延伸到所有这样的衍生物。本发明的某些化合物可以以光学异构体的形式存在，例如，非对映异构体和所有比例的异构体混合物，例如外消旋混合物。本发明包括所有这样的形式，特别是纯异构体形式。不同的异构体形式可以通过常规方法相互分离或拆分，或者任何给定的异构体可以通过常规合成方法或通过立体特异性或不对称合成获得。本发明的某些化合物也可以以多晶型形式存在，并且本发明包括这样的多晶型形式。根据本发明的抗菌化合物可以通过与其它抗菌药物类似的方式以用于人或兽医学的任何方便的方式为施用而配制。本发明的药物组合物可以配制用于通过任何途径施用，并且包括适于口服、局部或肠胃外使用的那些形式，并且可以用于治疗包括人在内的哺乳动物的细菌感染。组合物可以是片剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、锭剂、栓剂、乳膏剂或液体制剂如口服或无菌肠胃外溶液剂、粉剂或混悬剂以及作为吸入组合物存在的形式。本发明的局部制剂可以例如作为软膏剂、乳膏剂或洗剂、眼膏剂和滴眼剂或滴耳剂、浸渍敷料和气雾剂呈现，并且可以含有适当的常规添加剂例如防腐剂、帮助药物渗透的溶剂和软膏剂和乳膏剂中的润肤剂。该制剂还可以含有相容的常规载体，例如乳膏剂或软膏剂基质和用于洗剂的乙醇或油醇。这样的载体可以以制剂的约1％至最高达约98％存在。更通常它们将形成制剂的最高达约80％。用于口服施用的片剂和胶囊剂可以是以单位剂量呈递的形式，并且可以含有常规赋形剂，例如粘合剂，例如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨糖醇、黄蓍胶或聚乙烯吡咯烷酮；填充剂，例如乳糖、糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨糖醇或甘氨酸；压片润滑剂，例如硬脂酸镁、滑石、聚乙二醇或二氧化硅；崩解剂，例如马铃薯淀粉；或可接受的润湿剂如月桂基硫酸钠。片剂可根据常规药学实践中众所周知的方法进行包衣。口服液体制剂可以是例如水性或油性混悬剂、溶液剂、乳剂、糖浆剂或酏剂的形式，或者可以作为用于在使用前用水或其它合适的媒介物重新配制的干产品呈现。这样的液体制剂可以含有常规添加剂，例如助悬剂，例如山梨糖醇、甲基纤维素、葡萄糖糖浆、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或氢化可食用脂肪，乳化剂例如卵磷脂、脱水山梨糖醇单油酸酯或阿拉伯胶;非水媒介物(其可以包括可食用油)例如杏仁油，油性酯如甘油、丙二醇或乙醇；防腐剂，例如对-羟基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸，以及如果需要的话，常规的调味剂或着色剂。栓剂将含有常规的栓剂基质，例如可可脂或其它甘油酯。对于肠胃外施用，使用化合物和无菌媒介物(优选水)制备液体单位剂型。取决于使用的媒介物和浓度，化合物可以悬浮或溶解在媒介物中。在制备溶液时，化合物可溶于注射用水中并过滤灭菌，然后装入合适的小瓶或安瓿中并密封。有利的是，诸如局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂的试剂可以溶解在媒介物中。为了增强稳定性，可以在将组合物填充入小瓶中并在真空下除去水之后冷冻组合物。然后将干燥的冻干粉末密封在小瓶中，并且可以提供注射用水的附属小瓶以在使用前重构液体。以基本上相同的方式制备肠胃外混悬剂，不同之处在于化合物悬浮在媒介物中而不是溶解，并且不能通过过滤完成灭菌。在悬浮于无菌媒介物中之前，可以通过暴露于环氧乙烷对化合物进行灭菌。有利地，组合物中包括表面活性剂或润湿剂以促进化合物的均匀分布。在一个实施方案中，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)的本发明的化合物以及编号为1-177的化合物连同其药学上可接受的盐、溶剂化物和N-氧化物可用于脂质体药物制剂中。在另一个方面中，本发明包括包含脂质双层膜的脂质体，其中包封有含水内部区域。含水区域包含本发明的化合物之一，使得化合物被截留在内部区域内，或者在某些实施方案中，化合物可以存在于脂质本身中。例如，在一个实施方案中，式(VII)的化合物、其药学上可接受的盐(包括本文中例举的那些)、溶剂化物和N-氧化物可以存在于水性内部区域中。作为另一个实例，在另一个实施方案中，式(IV)和(V)的化合物、其药学上可接受的盐(包括本文中例举的那些)、溶剂化物和N-氧化物可以存在于水性内部区域中或脂质本身中。根据本领域普通技术人员已知的技术，本发明的脂质体将表面活性剂掺入双层中，所述双层主要由相对不溶于水的分子如双链磷脂组成。优选的磷脂包括但不限于二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DSPC)、氢化大豆磷脂酰胆碱(HSPC)、卵鞘磷脂(ESM)以及其它。可用于本发明的脂质体中的表面活性剂的实例包括但不限于棕榈酰醇、硬脂酰醇、肉豆蔻酰表面活性剂、硬脂酰表面活性剂、棕榈酰表面活性剂聚乙二醇、单棕榈酸甘油酯、单油酸甘油酯、神经酰胺和PEG-神经酰胺。作为例子，特别优选的表面活性剂包括胆固醇。也可以使用其它溶血脂质，包括但不限于单酰基磷脂酰胆碱，其中头基可以是磷脂酰甘油、肌醇、乙醇胺或神经酰胺，并且单酰基链可以是例如C8-C22，链中具有一个或多个C=C双键。示例性溶血脂质包括但不限于单棕榈酰磷脂酰胆碱(MPPC)、单月桂酰磷脂酰胆碱(MLPC)、单肉豆蔻酰磷脂酰胆碱(MMPC)、单硬脂酰磷脂酰胆碱(MSPC)及其混合物。其它合适的表面活性剂可以包括例如具有优选不超过C10的链的双链磷脂、糖脂和胆汁盐(其具有相当的表面活性，但将在小于它们的CMC(其可以高达几十毫摩尔)的浓度下进入双层而不溶解它)。合适的表面活性剂是与双层的主要脂质相容的那些，并且当脂质熔化成液相时解吸。还应该理解，也可以使用不与主要脂质完全相容的其它表面活性剂。用于磷脂双层的其它合适的表面活性剂包括但不限于棕榈酰醇、硬脂酰醇、肉豆蔻酰表面活性剂、硬脂酰表面活性剂、棕榈酰表面活性剂聚乙二醇、单棕榈酸甘油酯、单油酸甘油酯、神经酰胺、PEG-神经酰胺和治疗性脂质。作为脂质体制剂的实例，这可以包括两种或更多种磷脂和表面活性剂，以及本发明的化合物，例如6-((((1r,4r)-4-(((6-氟-3-甲氧基喹喔啉-5-基)甲基)氨基)环己基)氨基)甲基)-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮，连同其药学上可接受的盐、溶剂化物和N-氧化物，最优选该化合物的盐酸盐。本发明的示例性脂质体组合物的实例包括以下，优选包封6-((((1R,4R)-4-(((6-氟-3-甲氧基喹喔啉-5-基)甲基)氨基)环己基)氨基)甲基)-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮或其药学上可接受的盐、溶剂化物或N-氧化物，更优选其盐酸盐(尽管本发明的所有其它化合物可以掺入其中):HSPC:胆固醇:DSPG.以以下量(摩尔百分比)存在:64:33:3DSPC:胆固醇:DSPG:以以下量(摩尔百分比)存在:55:25:20(API浓度大约10mg/ml；总脂质浓度大约40mg/ml，尺寸大约100nm)。上述特定制剂是基于总脂质体成分(无活性化合物)。基于总组合物(脂质体物质和活性化合物)，上述制剂可以包括20-25摩尔％的量的式IV或V的化合物(例如盐酸形式)。除了本发明的那些化合物之外，涵盖了包括6-((((1R,3S,4R)-4-(((6-氟-3-甲氧基喹喔啉-5-基)甲基)氨基)-3-羟基环己基)氨基)甲基)-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮，连同其药学上可接受的盐、溶剂化物和N-氧化物，并且特别是该特定化合物的盐酸盐的脂质体组合物。通常，根据本发明的脂质体可以通过本领域已知的技术来制备。参见，例如，美国专利号4,235,871；公布的PCT申请WO96/14057；NewRRC,Liposomes:Apracticalapproach,IRLPress,Oxford(1990),第33-104页；LasicDD,Liposomesfromphysicstoapplications,ElsevierSciencePublishersBV,Amsterdam,1993以及美国专利号5,882,679。在一个实施方案中，组合物可以包括具有内部含水空间的脂质体。脂质体具有包含磷脂和溶血脂质的凝胶相脂质双层膜，其中磷脂和溶血脂质包含在双层膜中。在一个实施方案中，组合物可以作为吸入组合物存在。作为例子，在一个实施方案中，这可以以通过吸入装置施用的干粉组合物的形式存在。作为一个例子，这样的装置可以包括例如明胶的胶囊和药筒，或者例如层压铝箔的泡罩。在各种实施方案中，根据本文给出的教导，每个胶囊、药筒或泡罩可含有组合物的多个剂量。吸入装置的实例可以包括意图用于单位剂量或多剂量递送组合物的那些，包括本文所述的所有装置。作为一个例子，在多剂量递送的情况下，该制剂可以是预计量(例如，如在DISKUSTM中，参见GB2242134,美国专利号6,032,666、5,860,419、5,873,360、5,590,645、6,378,519和6,536,427或在Diskhaler中，参见GB2178965、2129691和2169265，美国专利号4,778,054、4,811,731、5,035,237)或计量使用(例如在TURBUHALERTM中，参见EP69715，或在美国专利号6,321,747中描述的装置中)。单位剂量装置的例子是ROTAHALERTM(参见GB2064336)。在一个实施方案中，DISKUSTM吸入装置包括由基片形成的细长条带，所述基片具有沿其长度间隔开的多个凹部和可剥离地密封到其上以限定多个容器的盖片，每个容器中具有含有任选地与本文教导的其它赋形剂和添加剂混合的化合物的可吸入制剂。可剥离密封是工程密封，并且在一个实施方案中，该工程密封是气密密封。优选地，条带足够柔韧以缠绕成卷。盖片和基片优选具有未彼此密封的前端部分，并且至少一个前端部分构造成连接到缠绕装置。而且，基片和盖片之间的工程密封优选在其整个宽度上延伸。盖片可以优选地从基片的第一端沿纵向方向从基片上剥离。干粉组合物在另一实施方案中也可存在于ELLIPTATM吸入装置中，其能够分开容纳该组合物的两种不同组分。因此，例如，这些组分可同时施用但单独储存，例如在单独的药物组合物中，例如如WO03/061743A1、WO2007/012871A1和/或WO2007/068896中所述。在一个实施方案中，该ELLIPTATM吸入装置具有两个可剥离泡罩条带，各条带在沿其长度布置的泡罩囊，例如各泡罩条带内的多个容器中含有预计量的剂量。所述装置具有内部分度机构，其在每次该装置致动时，剥开各条带的一个囊并定位该泡罩以使各条带的各个新暴露出的剂量紧邻与该装置的管嘴连通的岐管。当患者在管嘴处吸气时，各剂量同时从其相关的囊吸出到该岐管中并经管嘴夹带到患者呼吸道中。能够单独容纳不同组分的另一装置是Innovata的DUOHALERTM。此外，除同时递送外，吸入装置的各种结构能够从该装置相继或单独递送一种或多种药物组合物。这样的干粉吸入组合物可以包括本发明的化合物以及其它惰性剂。惰性成分广泛地定义为包括赋形剂、载体、改善稳定性性能的添加剂等。赋形剂的实例包括单糖如甘露醇、阿拉伯糖、木糖醇和右旋糖及其一水合物，二糖如乳糖、麦芽糖和蔗糖，以及多糖如淀粉、糊精或葡聚糖。更优选的赋形剂包含颗粒状结晶糖如葡萄糖、果糖、甘露醇、蔗糖和乳糖。特别优选的赋形剂是无水乳糖和乳糖一水合物。稳定性性能添加剂包括但不限于例如硬脂酸镁或硬脂酸钙。可以用于干粉吸入组合物的颗粒还包括通过PRINT®技术(LiquidiaTechnologies,Inc.)制造的颗粒。特别地，通过在模具腔体中模制意图用于构成颗粒的材料来制造颗粒。模具可以是基于聚合物的模具并且模具腔体可以成形为期望的形状和尺寸。独特的是，由于颗粒在模具的腔体中形成，颗粒在形状、尺寸和组成方面高度均匀。用于制造本发明颗粒的方法和材料在本申请人的已公布的专利和共同未决的专利申请中进一步描述和公开，其各自通过引用以其整体并入本文：美国专利号8,465,775；8,263,129；8,158,728；8,128,393；8,465,775；7,976,759；8,444,907；和美国专利申请公开号2013-0249138；US2012-0114554；和US2009-0250588。复合颗粒通常是非球形的，具有与其中形成颗粒的模具相对应的工程形状。因此复合颗粒的形状基本均匀，尺寸基本相同，或者形状基本均匀且尺寸基本相同。与具有各种空气动力学尺寸的颗粒的其它研磨的或喷雾干燥的材料相比，均匀性有利地是单分散的。复合颗粒的另一个特征是在它们的物理结构中，它们通常可以在各处均为均匀的固体。因此，它们缺少可能在液滴产生和液相蒸发过程，例如喷雾干燥中产生的空腔或大的多孔结构。这种同质性允许颗粒内材料的致密化，这可以提供诸如组成精确性，每个复合颗粒的载药量增加等益处。在本发明该方面的一个或多个实施方案中，复合颗粒可以是基本无孔的。模制潜在地允许复合颗粒以各种各样的形状形成，包括但不限于：具有两个基本上平行的表面的那些；两个基本上平行的表面，每个基本上平行的表面具有基本相等的线性尺寸；两个基本上平行的表面和一个或多个基本上不平行的表面。其它形状包括具有一个或多个角度、边缘、弧线、顶点和/或点以及它们的任何组合的那些，包括但不限于诸如梯形、圆锥、矩形和/或箭头的形状等。当以二维特定方向观看时，其它形状可以包括三角形、四边形、多边形、圆形等。在三维中，形状可以包括圆锥体、多边形、锥体和圆柱体，无论是完好的(right)、截短的、平截头体还是倾斜的。本发明的化合物还可以通过吸入气雾剂制剂施用。气雾剂可以通过将本发明的化合物悬浮或溶解在液化推进剂中来形成。合适的推进剂包括卤代烃、烃和其它液化气体。代表性推进剂包括：三氯氟甲烷(推进剂11)、二氯氟甲烷(推进剂12)、二氯四氟乙烷(推进剂114)、四氟乙烷(HFA-134a)、1,1-二氟乙烷(HFA-152a)、二氟甲烷(HFA-32)、五氟乙烷(HFA-12)、七氟丙烷(HFA-227a)、全氟丙烷、全氟丁烷、全氟戊烷、丁烷、异丁烷和戊烷。包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的气雾剂通常通过定量吸入器(MDI)施用给患者。这样的装置对于本领域技术人员是已知的。气雾剂可以含有通常与MDI一起使用的其它药学上可接受的赋形剂，例如表面活性剂、润滑剂、共溶剂和其它赋形剂，以改善制剂的物理稳定性、改善阀性能、改善溶解性或改善味道。因此，作为本发明的另一方面提供了药物气雾剂制剂，其包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐以及作为推进剂的碳氟化合物或含氢氯氟烃，任选地与表面活性剂和/或共溶剂组合。根据本发明的另一方面，提供了一种药物气雾剂制剂，其中推进剂选自1,1,1,2-四氟乙烷、1,1,1,2,3,3,3-七氟-正丙烷和它们的混合物。包括本发明的化合物的适用于雾化递送的制剂也包括在本发明中。在一个优选的实施方案中，本发明包括吸入制剂，其包含式(VI)的化合物，其药学上可接受的盐、溶剂化物和N-氧化物(例如盐酸盐)，作为干粉制剂、气雾剂制剂或雾化制剂。关于本文上面提出的任何合适制剂的剂量，取决于施用方法，组合物可以含有0.1重量％，优选10-60重量％的化合物。当组合物包含剂量单位时，每个单位优选含有50-1000mg活性成分。取决于施用途径和频率，用于成人治疗的剂量优选为每天100-3000mg，例如每天1500mg。这样的剂量相当于每天约1.5至约50mg/kg。合适的剂量是每天5至30mg/kg。本发明的化合物可以是本发明的组合物中的唯一治疗剂或与其它抗菌药物的组合。如果其它抗菌药物是β-内酰胺，那么也可以使用β-内酰胺酶抑制剂。本发明的化合物可用于治疗由广泛的革兰氏阴性(例如，流感嗜血杆菌(Haemophilusinfluenza)、卡他莫拉菌(Moraxellacatarrhalis)、鲍氏不动杆菌(Acinetobacterbaumannii)、大肠杆菌(Escherichiacoli)、铜绿假单胞菌(Pseudomonasaeruginosa)、奇异变形杆菌(Proteusmirabilis)、嗜肺性军团病杆菌(Legionellapneumophila)、阴沟肠杆菌(Enterobactercloacae)、产气肠杆菌(Enterobacteraerogenes)、肺炎克雷伯菌(Klebsiellapneumonia)、嗜麦芽窄食单胞菌(stenotrophomonasmaltophilla)、柠檬酸杆菌属种(citrobacterspp)、洋葱伯克霍尔德菌(burkholderiacepacia)、粘质沙雷菌(serratiamarcescens)和雷氏普罗威登斯菌(providenciarettgeri))和革兰氏阳性生物体(例如，金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)、肺炎链球菌(Streptococcuspneumoniae)、酿脓链球菌(Streptococcuspyogenes)、粪肠球菌(Enterococcusfaecalis)、无乳链球菌(Streptococcusagalactiae)、草绿色链球菌组的链球菌(viridansgroupStreptococcus)、屎肠球菌(Enterococcusfaecium)和甲氧西林耐药性金黄色葡萄球菌(MRSA))，包括生物恐怖主义生物体和厌氧菌(例如，脆弱拟杆菌(Bacteroidesfragilis)、粪拟杆菌(B.caccae)、卵形拟杆菌(B.ovatus)和多形拟杆菌(B.thetaiotamicron))导致的细菌感染、上呼吸道和/或下呼吸道感染、皮肤和软组织感染和/或尿路感染。本发明的化合物也可以用于治疗由结核分枝杆菌(Mycobacteriumtuberculosis)引起的结核病。本发明的化合物的抗菌活性可以通过本文所述的方法确定。在各种实施方案中，本发明的化合物、其药学上可接受的盐和N-氧化物也可以用于治疗与一种或多种生物威胁或生物恐怖主义生物体，例如但不限于鼠疫耶尔辛杆菌(Yersiniapestis)、炭疽杆菌(Bacillusanthracis)、土拉热弗朗西丝氏菌(Francisellatularensis)、鼻疽伯克霍尔德氏菌(Burkholderiamallei)、类鼻疽伯克霍尔德氏菌(Burkholderiapseudomallei)、猪布鲁氏杆菌(Brucellasuis)、马尔他布鲁氏杆菌(BrucellaMelitensis)或流产布鲁氏菌(Brucellaabortus)有关的细菌感染。因此，本发明提供了治疗与一种或多种选自下组的生物体有关的细菌感染的方法：鼠疫耶尔辛杆菌、炭疽杆菌、土拉热弗朗西丝氏菌、鼻疽伯克霍尔德氏菌、类鼻疽伯克霍尔德氏菌、猪布鲁氏杆菌、马尔他布鲁氏杆菌和流产布鲁氏菌，所述方法包括给对象施用式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)的本发明的化合物(包括编号为1至177的化合物)、其药学上可接受的盐或N-氧化物。本发明也提供了治疗与一种或多种选自下组的生物体有关的细菌感染的方法：鼠疫耶尔辛杆菌、炭疽杆菌、土拉热弗朗西丝氏菌、鼻疽伯克霍尔德氏菌、类鼻疽伯克霍尔德氏菌、猪布鲁氏杆菌、马尔他布鲁氏杆菌和流产布鲁氏菌，所述方法包括给对象施用药物制剂，所述药物制剂包含本发明的化合物(其包括式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)的本发明的化合物(包括编号为1至177的化合物)、其药学上可接受的盐或N-氧化物)和药学上可接受的载体。根据这些上述方法施用的优选的化合物、其药学上可接受的盐或N-氧化物包括式(IV)、(V)、(VI)或(VII)的那些和实施例化合物、其药学上可接受的盐(例如，盐酸盐)或N-氧化物，是式(IV)和(V)的那些。可以根据这些方法施用的优选药物制剂包括本文列出的所有那些制剂，包括本文中一般性和具体公开的脂质体制剂和吸入制剂。此外，本发明的化合物，包括式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)的本发明的化合物(包括编号为1至177的化合物)，特别是当通过吸入途径施用时，可用于预防、治疗(例如早期治疗)和长期管理囊性纤维化患者中的细菌感染；(1)慢性阻塞性肺病(“COPD”)；(2)非CF(“囊性纤维化”)支气管扩张和(3)(“医院获得性肺炎”/”呼吸机相关肺炎”)HAP/VAP中的细菌性恶化。对于这样的吸入相关的适应症，本发明包括化合物在制造用于治疗哺乳动物(例如人)中的这样的适应症的药物中的用途。本发明还包括用于治疗哺乳动物(例如人)中的这样的适应症的本发明的化合物。用于这些方法中的示例性化合物是式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)和(VII)的那些以及编号为1-177的化合物，包括本文所述的优选的盐形式，以及其药学上可接受的盐、溶剂化物和N-氧化物。如上文所用，关于病症的“治疗(treat)”或“治疗(treatment)”是指：(1)改善或预防病症或该病症的一种或多种生物学表现，(2)干扰(a)导致或引起该病症的生物级联中的一个或多个点或(b)病症的一种或多种生物学表现，(3)减轻与病症相关的一种或多种症状或效应或(4)减缓病症或该病症的一种或多种生物学表现的进展。为了本发明的目的，病症的“治疗(treat)”或“治疗(treatment)”可以包括预防病症。技术人员将认识到“预防”不是绝对的术语。在医学中，“预防”应理解为是指预防性施用药物以显著降低病症或其生物学表现的可能性或严重性，或延迟这样的疾病或其生物学表现的发作。在一个实施方案中，本发明包括治疗哺乳动物特别是人的细菌感染的方法，该方法包括向需要这种治疗的哺乳动物(例如人)施用有效量的本发明的化合物，更优选例如选自下组中的一种:6-((((1R,4R)-4-(((6-氟-3-甲氧基喹喔啉-5-基)甲基)氨基)环己基)氨基)甲基)-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；6-((((1R,3S,4R)-4-(((6-氟-3-甲氧基喹喔啉-5-基)甲基)氨基)-3-羟基环己基)氨基)甲基)-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；2-({[((3S)-1-{2-[6-(甲基氧基)-3-氧代吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(3H)-基]乙基}-3-吡咯烷基)甲基]氨基}甲基)-1H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-7(6H)-酮；或其药学上可接受的盐、溶剂化物或N-氧化物，包括本文所述的所有优选形式。在一个实施方案中，本发明包括本发明的化合物，更优选例如选自下组中的一种:6-((((1R,4R)-4-(((6-氟-3-甲氧基喹喔啉-5-基)甲基)氨基)环己基)氨基)甲基)-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；6-((((1R,3S,4R)-4-(((6-氟-3-甲氧基喹喔啉-5-基)甲基)氨基)-3-羟基环己基)氨基)甲基)-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；2-({[((3S)-1-{2-[6-(甲基氧基)-3-氧代吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(3H)-基]乙基}-3-吡咯烷基)甲基]氨基}甲基)-1H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-7(6H)-酮；或其药学上可接受的盐、溶剂化物或N-氧化物，包括本文所述的所有优选形式用于治疗哺乳动物(例如人)的细菌感染的用途。在一个实施方案中，本发明包括用于治疗哺乳动物(例如人)的细菌感染的本发明的化合物，更优选例如选自下组中的一种:6-((((1R,4R)-4-(((6-氟-3-甲氧基喹喔啉-5-基)甲基)氨基)环己基)氨基)甲基)-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；6-((((1R,3S,4R)-4-(((6-氟-3-甲氧基喹喔啉-5-基)甲基)氨基)-3-羟基环己基)氨基)甲基)-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；2-({[((3S)-1-{2-[6-(甲基氧基)-3-氧代吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(3H)-基]乙基}-3-吡咯烷基)甲基]氨基}甲基)-1H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-7(6H)-酮；或其药学上可接受的盐、溶剂化物或N-氧化物，包括本文所述的所有优选形式。本发明也包括化合物，其为:以下实施例说明了某些本发明的化合物的制备和用于制备它们的中间体。实施例以下实施例说明了本发明。这些实施例并不意图限制本发明的范围，而是为了向技术人员提供制备和使用本发明的化合物、组合物和方法的指导。尽管描述了本发明的具体实施方案，但技术人员将会理解，可以在不脱离本发明的精神和范围的情况下做出各种改变和修改。实施例和实验一般实施例中的缩写:MS=质谱ES=电喷雾质谱LCMS=液相色谱质谱HPLC=高效液相色谱rt=室温TFA=三氟乙酸THF=四氢呋喃Pd/C=碳载钯DCM=二氯甲烷MeOH=甲醇EtOH=乙醇i-PrOH=异丙醇Et2O或乙醚=二乙基醚DMF=N,N-二甲基甲酰胺EA或EtOAc=乙酸乙酯NaBH(OAc)3=三乙酰氧基硼氢化钠Pd2(dba)3=三(二亚苄基丙酮)二钯(0)XPhos=二环己基[2',4',6'-三(1-甲基乙基)-2-联苯基]磷烷LAH=氢化铝锂DIBAL-H=氢化二异丁基铝K2CO3=碳酸钾NaIO4=高碘酸钠OsO4=四氧化锇ppm=百万分率1HNMR=质子核磁共振TMS=四甲基硅烷CDCl3=氘代氯仿MeOH-d4=四氘代甲醇DMSO-d6=六氘代二甲基亚砜MLV–多层囊泡LUV–大单层囊泡CF–澄清过滤SF–无菌过滤DSPC–1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱DSPG–1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸(phospho)-(1'-rac-甘油)CHOL–胆固醇API–活性药物成分DF–渗滤UF–超滤SEC–尺寸排阻色谱UPLC–超高效液相色谱MWCO–分子量截断DLS-动态光散射PC过滤器-聚碳酸酯过滤器mPES–改性聚醚砜HFC–中空纤维柱(HollowFiberCartridge)。在400或250MHz记录1HNMR谱，并且化学位移以来自内标TMS的ppm低磁场报告。NMR数据的缩写如下：s=单峰，d=双峰，t=三重峰，q=四重峰，m=多重峰，dd=双峰的双峰，dt=三重峰的双峰，td=双峰的三重峰，app=显著，br=宽峰。J表示以赫兹测量的NMR耦合常数。质谱使用ES电离技术获得。所有温度都以摄氏度报道。西莱特(Celite)®是一种由酸洗硅藻土组成的助滤剂，并且是ManvilleCorp.,Denver,Colorado的商标。正如熟练的化学家将会理解的那样，对以与其它制备类似的方式或通过其它制备的一般方法进行的制备的提及可以包括常规参数如时间、温度、后处理条件、试剂量的微小变化等等的变化。涉及钯催化剂和金属氢化物(包括三乙酰氧基硼氢化钠)的反应在氮气或其它惰性气体下进行。制备A:3-氧代-3,4-二氢-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-甲醛(a)3-溴-6-氯-2-吡嗪胺将6-氯吡嗪-2-胺(120g,0.93mmol)于CHCl3(1L)中的混合物在室温搅拌0.5h。然后分批加入NBS(247g,1.39mmol)。将反应混合物在室温搅拌2h并加热至回流保持3h。将反应混合物冷却至室温并用水(1L)处理。将混合物用CH2Cl2(5×300mL)萃取。将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中蒸发。将得到的残余物通过在硅胶上的柱色谱法(PE:DCM=5:1)纯化以得到粗产物，将其在DCM:PE(1:5)中重结晶以得到产物(21.7g,11%)，为微黄色固体。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.68(s,1H),5.32(s,2H)。(b)6-氯-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮将NaH(28.8mg,60%,0.72mmol)于DMF(5mL)中的混合物在0℃搅拌15min，并且然后在0℃逐滴加入巯基乙酸乙酯(86.5mg,0.72mmol)。将反应混合物在0℃搅拌1h。分批加入3-溴-6-氯-2-吡嗪胺(100mg,0.48mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物倒入冰水(100mL)中。将混合物用EtOAc(3×10mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并通过预TLC(PE:EA3:1)纯化以得到产物(30mg,31%)，为白色固体。1HNMR(400MHz,DMSO):δ11.51(s,1H),8.23(s,1H),3.81(s,2H)。(c)6-[(E)-2-苯基乙烯基]-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮将6-氯-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮(500mg,2.48mmol)、[(E)-2-苯基乙烯基]硼酸(733mg,4.96mmol)、Pd(dppf)Cl2(181mg,0.25mg)和K2CO3(1.7g,12.40mmol)于含有2mL水的1,4-二噁烷(6mL)中的混合物在110℃在N2下搅拌过夜。加入50mL水。将反应混合物用EtOAc(5×5mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并通过在硅胶上的柱色谱法(PE:EA=20:1-7:1)纯化以得到产物(180mg,27%)，为黄色固体。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.17(s,1H),8.10(s,1H),7.64(d,J=16,1H),7.55(d,J=18,2H),7.41-7.31(m,3H),7.03d,J=16,1H),3.71(s,2H)。(d)3-氧代-3,4-二氢-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-甲醛将6-[(E)-2-苯基乙烯基]-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮(20mg,0.074mmol)、OsO4(1.3mg,0.005mmol)和NaIO4(24mg,0.11mmol)于含有0.1mL水的1,4-二噁烷(2mL)中的混合物在室温搅拌过夜。在真空中除去溶剂。将所得残余物倒入20mLEtOAc中。将混合物在室温搅拌1h并过滤。将滤液在真空中浓缩以得到产物(7mg,49%)，为灰色固体。1HNMR(400MHz,DMSO):δ11.60(s,1H),9.89(s,1H),8.56(s,1H),3.90(s,2H)。替代性的制备A:(a)7-溴-3-氧代-3,4-二氢-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-甲酸甲酯将6-氨基-3,5-二溴-2-吡嗪甲酸甲酯(参见替代性的制备B(c))（1000g,3.24mol，1当量)K2CO3(893g,6.47mol，2.0当量)于DMF（10L）中的溶液放入20L4-颈圆底烧瓶中。将2-巯基乙酸乙酯（349g,2.91mol，0.9当量)逐滴加入至上述溶液，同时维持温度在-10-0℃(约1小时加入完成)。使所得溶液反应2h，同时维持温度在70℃。通过LCMS监测反应进程，直到起始原料被完全消耗。将反应混合物冷却至室温。然后用20L水将反应淬灭。用6M氯化氢将溶液的pH值调节至3-4。将所得溶液用乙酸乙酯(3x10L)萃取并合并有机层。将有机相经无水硫酸钠干燥。将有机相在真空下浓缩。通过硅胶上的色谱法用DCM/EA(1:1)纯化残余产物，得到所需产物(350g,95%纯度,35%收率)，为淡黄色固体1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:12.03(1H,s),5.76(2H,s),3.86(3H,s)。(b)3-氧代-3,4-二氢-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-甲酸甲酯将NaOAc(870g,10.6mol，2.0当量)、Pd/C(10%,800g)、7-溴-3-氧代-3,4-二氢-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-甲酸甲酯(1.6kg,5.28mol,1当量)于MeOH(32L)和THF(32L)中的溶液放入100L压力罐式反应器(30atm)中。将所得溶液在50℃搅拌24h。通过LCMS监测反应进程，直到起始原料被完全消耗。将反应混合物加热至60℃保持1h。进行过滤以除去Pd/C。将所得混合物用THF(20Lx2)洗涤。将所得混合物在真空下浓缩(至1L)。通过过滤收集固体并加入2L水中。用3M氯化氢将溶液的pH值调节至3-4。通过过滤收集固体并干燥以得到产物(0.95kg,98%纯度,80%收率)，为黄色固体。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:11.61(1H,s),8.64(1H,s),3.90(2H,s),3.89(3H,s)。(c)6-(羟基甲基)-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮将3-氧代-3,4-二氢-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-甲酸甲酯(400g,1.78mol,1当量)于THF(8L)中的溶液放入在N2下的20L4-颈圆底烧瓶中。将LiBHEt3(1M)(5.7L,3.2当量)逐滴加入至上述溶液中，同时维持温度在-10-0℃(约1小时加入完成)。使所得溶液反应1h，同时维持温度在-10-0℃。通过LCMS监测反应进程，直到起始原料被完全消耗。将溶液的pH值用6M氯化氢(约500ml)调节至3-4。将所得溶液用THF(2x5L)萃取并合并有机层。将有机相经无水硫酸钠干燥。将有机相在真空下浓缩(至1L)。通过过滤收集固体并干燥以得到产物(189g,98%纯度,54%收率)，为黄色固体。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:11.21(1H,s),8.17(1H,s),5.59(1H,b),4.51(2H,s),3.78(2H,s)。(d)3-氧代-3,4-二氢-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-甲醛将6-(羟基甲基)-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮(200g,1.02mol,1当量)于THF(4L)和DCE(4L)中的溶液放入20L4-颈圆底烧瓶中。将MnO2(2.2kg,25.4mol,25当量)分几批加入至上述溶液中，同时维持温度在75-80℃。通过LCMS监测反应进程，直到起始原料被完全消耗。进行过滤以除去MnO2。将滤液在真空下浓缩(至1L)。通过过滤收集固体并干燥。获得产物(60gg,98%纯度,30%收率)，为黄色固体。将母液通过硅胶上的色谱法用EA/DCM(1:1)纯化，得到所需产物(20g)，为淡黄色固体。总共获得产物(79g,95%纯度,40%收率)，为黄色固体。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:11.65(1H,s),9.93(1H,s),8.62(1H,s),3.92(2H,s)。制备B:3-氧代-3,4-二氢-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲醛(a)6-氯-3-(甲基氧基)-2-吡嗪胺将3-溴-6-氯-2-吡嗪胺(15g,72mmol)于MeOH(200mL)中的混合物在室温搅拌10min。然后，在室温加入甲醇钠(3.9g,72mmol)。将反应混合物在80dec搅拌过夜。加入MeONa(3.9g,72mmol)。将混合物在80℃搅拌24h。将反应混合物倒入冰水(500mL)中并用DCM(5×50mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并过滤。在真空中除去溶剂。将得到的残余物通过在硅胶上的柱色谱法(PE:DCM5:1)纯化以得到产物(7.5g,65%)，为黄色固体。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.37(s,1H),5.00(brs,1H),3.97(s,3H)。(b)3-氨基-5-氯-2(1H)-吡嗪酮将6-氯-3-(甲基氧基)-2-吡嗪胺(7.5g,47mmol)于DCE(400mL)中的混合物在室温搅拌1h。在室温逐滴加入BBr3(22mL,23.5mmol)。将反应混合物在60℃搅拌过夜。通过在0℃加入CH3OH(50mL)将混合物淬灭。使混合物温热至室温并在室温搅拌1h。通过过滤收集固体并用DCM(5×10mL)洗涤。然后将固体在真空中干燥以得到产物(8g)。(c)2-氯-N-(6-氯-3-氧代-3,4-二氢-2-吡嗪基)乙酰胺将3-氨基-5-氯-2(1H)-吡嗪酮(6g,28.8mmol)和氯乙酸酐(19.7g,115mmol)于CH3CN(80mL)中的混合物在80dec搅拌过夜。在真空中除去溶剂。将所得残余物用PE:EA(3:1)洗涤以得到产物(3g,56%)，为黑色固体。1HNMR(400MHz,DMSO):δ12.61(brs,1H),10.32(s,1H),7.40(s,1H),4.49(s,2H)。(d)6-氯-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮将2-氯-N-(6-氯-3-氧代-3,4-二氢-2-吡嗪基)乙酰胺(3g,13.5mmol)和KOH(2.3g,40.5mmol)于乙醇(50mL)中的混合物在室温搅拌过夜。在真空中除去溶剂并将所得残余物通过制备型HPLC纯化以得到产物(1g,39%)，为白色固体。1HNMR(400MHz,DMSO):δ11.85(s,1H),7.86(s,1H),4.90(s,2H)。(e)6-乙烯基-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮在N2下将6-氯-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(300mg,1.6mmol)、三丁基(乙烯基)锡(1.52g,4.8mmol)和Pd(PPh3)4(184mg,0.16mmol)于1,4-二噁烷(6mL)和甲苯(6mL)中的混合物在100℃搅拌3天。将混合物过滤并将滤液在真空中浓缩。将所得残余物通过制备型TLC(PE:EA3:1)纯化以得到产物(40mg,14%)，为白色固体。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.51(s,1H),7.83(s,1H),6.70(dd,J=10.8和17.2Hz,1H),6.15(dd,J=1.2和17.2Hz,1H),5.47(dd,J=0.8和10.8Hz,1H),4.92(s,2H)。(f)3-氧代-3,4-二氢-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲醛将6-乙烯基-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(40mg,0.22mmol)溶解于THF(3mL)和H2O(0.6mL)中。然后，加入NaIO4(141mg,0.66mmol)和OsO4(1.1mg,0.0045mmol)。将反应混合物在室温搅拌5h。加入100mL水。将混合物用EtOAc(5×20mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并滤出固体。将滤液通过制备型TLC(PE:EA1:1)纯化以得到产物(20mg,49%)。1HNMR(400MHz,DMSO):δ11.95(s,1H),9.86(s,1H),8.36(s,1H),4.99(s,2H)。替代性的制备B:(a)6-氯-2-吡嗪胺将2,6-二氯吡嗪(15kg,101.4mol,1.00当量)于水(20L)中的溶液、氨水(25L,25%)放入100L压力罐式反应器中。将所得溶液在120℃搅拌6h。通过TLC(EA:PE=1:1)监测反应进程直至起始原料被消耗，并冷却至室温。通过过滤收集固体。将固体用水洗涤并干燥。将固体用石油醚洗涤以除去未反应的起始原料。获得产物(7.8kg,纯度=95%,60%收率)，为白色固体。(b)6-氨基-2-吡嗪甲酸甲酯将6-氯-2-吡嗪胺(4kg,31mol,1.00当量)、Et3N(4.7kg,46.5mol,1.50当量)、Pd(OAc)2(139g,0.62mol,0.02当量)、dppf(343g,0.62mol,0.02当量)于甲醇(60L)中的溶液放入100L压力罐式反应器(10atm)中。使所得溶液反应5h，同时维持温度在85℃。通过TLC(DCM:MeOH=20:1)监测反应进程直至起始原料被完全消耗，并冷却至室温。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物用水50L洗涤。收集滤液(filter)并干燥。获得产物(3.8kg,纯度=95%,80%收率)，为淡棕色固体。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:8.27(1H,s),8.06(1H,s),6.87(2H,b),3.84(3H,s)。LC-MS:m/z=154(M+H)+。(c)6-氨基-3,5-二溴-2-吡嗪甲酸甲酯将6-氨基-2-吡嗪甲酸甲酯(17kg,111mmol,1.00当量)于N,N-二甲基甲酰胺(100L)中的溶液放入200L反应器中。将N-溴琥珀酰亚胺(56kg,333mol,3.3当量)分几批加入至上述溶液中，同时维持温度在0℃。通过TLC(EA:PE=1:1)监测反应进程，直到起始原料被完全消耗。将反应用300L水/冰淬灭。通过过滤收集固体并干燥。将粗产物在MeOH的溶剂中重结晶(5vol:1g)。获得产物(17kg,纯度=98%,54%)，为黄色固体。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:7.36(2H,b),3.87(3H,s)。(d)7-溴-3-氧代-3,4-二氢-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酸甲酯将6-氨基-3,5-二溴-2-吡嗪甲酸乙酯(2.5kg,8.1mol，1当量)于2-羟基乙酸甲酯(8.7kg,97.1mol，12当量)中的溶液放入在N2下的20L4-颈圆底烧瓶中。将t-BuOK（2.71kg,24.3mol，3当量)分几批加入至上述溶液中，同时维持温度在50-60℃(约1小时加入完成)。使所得溶液反应1h，同时维持温度在50-60℃。通过LCMS监测反应进程，直到起始原料被完全消耗。将反应混合物冷却至室温。然后将反应用20L水淬灭。用6M氯化氢将溶液的pH值调节至3-4。通过过滤收集固体并干燥。将粗产物通过硅胶上的色谱法用DCM:EA(1:1)纯化，得到所需产物(1.3kg,95%纯度,56%收率)，为淡黄色固体。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:11.97(1H,b),4.98(2H,s),3.88(3H,s)。(e)3-氧代-3,4-二氢-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酸甲酯将NaOAc(1000g,12.2mol，2.06当量)、Pd/C(10%,340g)、7-溴-3-氧代-3,4-二氢-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酸甲酯于MeOH(34L)和THF(34L)中的溶液放入100L压力罐式反应器(3atm)中。将所得溶液在30℃搅拌3h。通过LCMS监测反应进程，直到起始原料被完全消耗。将反应混合物加热至60oC保持1h。进行过滤以除去Pd/C。将所得混合物用THF(20Lx2)洗涤。将所得混合物在真空下浓缩(至1L)。通过过滤收集固体并加入2L水中。用3M氯化氢将混合物的pH值调节至3-4。通过过滤收集固体并干燥。获得产物(0.9kg,98%纯度,80%收率)，为黄色固体。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:11.94(1H,s),8.39(1H,S),4.98(2H,s),3.86(3H,s)。(f)6-(羟基甲基)-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮将3-氧代-3,4-二氢-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酸甲酯(400g,2.22mol,1当量)于THF(8L)中的溶液放入在N2下的20L4-颈圆底烧瓶中。将LiBHEt3(1M)(6.1L,3.2当量)逐滴加入至该溶液中，同时维持温度在-10-0℃(约1小时加入完成)。使所得溶液反应1h，同时维持温度在-10-0℃。通过LCMS监测反应进程，直到起始原料被完全消耗。用6M氯化氢(约500ml)将溶液的pH值调节至3-4。将所得溶液用THF(2x5L)萃取并合并有机层。将有机相经无水硫酸钠干燥。将有机相在真空下浓缩(至2L)。通过过滤收集固体并干燥。获得产物(173g,98%纯度,50%收率)，为黄色固体。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:11.57(1H,s),7.79(1H,s),5.47(1H,b),4.86(2H,s),4.46(2H,s)。(g)3-氧代-3,4-二氢-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲醛将6-(羟基甲基)-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(200g,1.1mol,1当量)于THF(8L)和DCE(4L)中的溶液放入20L4-颈圆底烧瓶中。将MnO2(1150g,13.3mol,12当量)分几批加入至上述溶液中，同时维持温度在75-80℃(约24小时加入完成)。通过LCMS监测反应进程，直到起始原料被完全消耗。进行过滤以除去MnO2。将滤液在真空下浓缩(至2L)。通过过滤收集固体并干燥。获得产物(110g,98%纯度,60%收率)，为米色固体。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:11.98(1H,s),9.88(1H,s),8.38(1H,s),5.01(2H,s)。合成方案A实施例1:8-(溴甲基)-7-氟-2-甲氧基喹喔啉历经5分钟向7-氟-8-甲基-2-(甲基氧基)喹喔啉(5.037g,26.2mmol)于氯仿(101ml)中的冷却的(0℃)溶液中分批加入NBS(5.13g,28.8mmol)，随后历经1分钟分批加入过氧化苯甲酰(0.317g,1.310mmol)。除去冰浴并将反应在油浴(60℃)中加热至回流。放置一个120W灯以照射铝箔帐篷内的反应。将反应在光照下回流3.5小时，然后冷却至室温。将水加入至反应(100mL)并将有机层用CH2Cl2(3X30mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩以得到8-(溴甲基)-7-氟-2-甲氧基喹喔啉，为黄褐色粉末(7.02g,25.9mmol,99%收率)。LCMS:m/z271.2(M+),273.2(M+2+)。1HNMR(CDCl3)ppm:4.19(s,3H),5.10(d,J=1.52Hz,2H),7.36(t,J=9.09Hz,1H),8.02(dd,J=9.22,5.94Hz,1H),8.49(s,1H)。实施例2:((1R,4R)-4-(((6-氟-3-甲氧基喹喔啉-5-基)甲基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯在室温向8-(溴甲基)-7-氟-2-(甲基氧基)喹喔啉(4.5g,16.60mmol)和(反式-4-氨基环己基)氨基甲酸1,1-二甲基乙酯(4.27g,19.92mmol)于四氢呋喃(THF)(100mL)中的溶液中加入K2CO3(2.75g,19.92mmol)，并搅拌过夜。在减压下除去THF并将水(50mL)加入至残余物。将该混合物用CH2Cl2(3x100mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。然后将残余物通过combiflash用85%CH2Cl2、14%MeOH和1%NH4OH作为洗脱液纯化以得到((1r,4r)-4-(((6-氟-3-甲氧基喹喔啉-5-基)甲基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(4.57g,11.29mmol,68%收率)。LCMS:m/z405.3(M+1+)。1HNMR(CDCl3)δ:1.11(q,J=11.7Hz,2H),1.20-1.42(m,4H),1.46(s,9H),2.03(br.d,J=10.4Hz,4H),2.43(br.s.,1H),3.44(br.s.,1H),4.12(s,3H),4.37(s,2H),7.35(t,J=9.1Hz,1H),7.95(dd,J=9.1,5.8Hz,1H),8.47(s,1H)。实施例3:(1R,4R)-N1-((7-氟-2-甲氧基喹喔啉-8-基)甲基)环己烷-1,4-二胺二盐酸盐向在氮气下的10L烧瓶中加入(1r,4r)-4-((7-氟-2-甲氧基喹喔啉-8-基)甲基氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯(150g)、DCM(2L)和甲醇(2L)。随后逐滴加入4MHCl于二噁烷(1.38L)中的溶液，Tmax25℃。溶液变成浆液并使其搅拌过夜。LC分析指示95%产物和3%SM。将反应混合物在真空中浓缩。将残余物在真空中从MeOH(3x1L)中重新浓缩，这得到(1r,4r)-N1-((7-氟-2-甲氧基喹喔啉-8-基)甲基)环己烷-1,4-二胺二盐酸盐，为黄色/白色固体。总共获得127g，然而，1HNMR测定指示87%的活性。110g有活性的(79%收率)。1HNMR(D2O,270MHz):δ,1.39-1.71(4H,m),2.07-2.24(2H,m),2.32-2.47(2H,m),3.12-3.44(2H,m),3.67(2H,s),4.06(3H,s),6.31(6H,s,马来酸峰作为内标),7.45(1H,t,J=9.5Hz),8.00(1H,dd,J=5.9Hz和9.2Hz)和8.40(1H,s)。实施例4:6-((((1R,4R)-4-(((6-氟-3-甲氧基喹喔啉-5-基)甲基)氨基)环己基)氨基)甲基)-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮向在氮气下的3颈烧瓶中加入(1R,4R)-N’-((7-氟-2-甲氧基喹喔啉-8-基)甲基)环己烷1,4二胺二盐酸盐(100.6g有活性的)、3,4二氢-3-氧代-2H-吡嗪并[2,3b][1,4]噁嗪-6-甲醛(43g)、IPA(1L)、氯仿(6.12L)并最后加入三乙基胺(124.8mL)。然后使反应搅拌过夜(作为浆液)。第二天，大量但不是全部固体已经溶解(与小规模相同)。历经20min将三乙酰氧基硼氢化钠(141.3g)分批加入反应中。然后使反应搅拌3h。通过LCMS分析样品，这显示82%产物、8.6%胺和1.2%醛。将反应混合物转移至含有6.6L饱和NaHCO3溶液的20L烧瓶中。将有机物分离出来并用DCM:MeOH(2x6L:0.6L)再萃取水相。将有机物干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物进行柱色谱(10kg二氧化硅)(用10%甲醇:DCM-25%甲醇:DCM洗脱)以得到6-((((1R,4R)-4-(((6-氟-3-甲氧基喹喔啉-5-基)甲基)氨基)环己基)氨基)甲基)-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮。产物的LCMS指示98.9%的纯度，具有0.46%的单一杂质。将该物质在50℃在真空下干燥过夜并且然后在60℃干燥5h以提供产物77.2g(69%收率)。1HNMR(DMSO-d；500MHz):d(ppm)11.66-11.69(m,1H),9.15-9.22(m,1H),8.90-8.96(m,1H),8.60-8.66(m,1H),8.12-8.16(m,1H),7.90-7.93(m,1H),7.58-7.64(m,2H),4.90(s,5H),4.59-4.64(m,1H),4.14-4.18(m,1H),4.13(s,6H),3.06-3.13(m,1H),2.29-2.35(m,1H),2.21-2.25(m,1H),1.45-1.50(m,1H)。LCMS指示98.6%的纯度，具有在0.47%的水平的单一最大杂质。通过GC测定的MeOH含量为0.04%。实施例5:6-((((1R,4R)-4-(((6-氟-3-甲氧基喹喔啉-5-基)甲基)氨基)环己基)氨基)甲基)-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮，盐酸盐将6-((((1R,4R)-4-(((6-氟-3-甲氧基喹喔啉-5-基)甲基)氨基)环己基)氨基)甲基)-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(20g,42.8mmol)溶解于甲醇(130mL)和二氯甲烷(DCM)(130mL)中，然后在0度用1.25M于EtOH中的HCl(34.2mL,42.8mmol)缓慢地处理。随着盐沉淀出来，溶液变混浊。将固体收集并得到6-((((1R,4R)-4-(((6-氟-3-甲氧基喹喔啉-5-基)甲基)氨基)环己基)氨基)甲基)-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮，盐酸盐(20g,39.7mmol,93%收率)。1HNMR(DMSO,270MHz):δ,0.75-1.36(4H,m),1.60-2.05(4H,m),2.16-2.47(2H,m),3.36(1H,brs),3.70(2H,s),4.06(3H,s),4.19(2H,s),4.85(2H,s),7.52(1H,t,J=9.2Hz),7.78(1H,s),7.97(1H,dd,J=5.9Hz和9.2Hz)和8.59(1H,s)。MS(ES+)m/z468.2(MH+)。合成方案B实施例6:(1R,3S,4R)-4-((7-氟-2-甲氧基喹喔啉-8-基)甲基氨基)-3-羟基环己基氨基甲酸叔丁酯在室温向在N2下的10L烧瓶中加入(1R,3S,4R)-4-氨基-3-羟基环己基氨基甲酸叔丁酯(87.5g)，随后加入6-氟-3-甲氧基喹喔啉-5-甲醛(88g,70.5g有活性的)。加入CHCl3(4.4L)，随后加入MeOH(612mL)–锅温度15℃。在室温搅拌形成的溶液20h。历经20min的时间向RM(澄清溶液锅温度17.4℃)中分批加入NaBH(OAc)3(161g)–最大锅温度=22.4℃。将RM搅拌1小时30min并针对TLC(1:1庚烷(hept)–EtOAc&5%MeOH于DCM中的溶液Vis:UV)和LC/LC-MS(UP850RM)取样。总共2h后，将反应混合物用分批的饱和NaHCO3(4.5L)淬灭。搅拌15-20min并分离各层。将AQ层用10%MeOH于DCM(2L)中的溶液萃取–AQ层的LC=UP850AQ。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并在40-45℃在真空下蒸发。烧瓶中获得的黄色固体重238.4g。1HNMR(CDCl3)/LC-MS=UP850。将粗产物在填充在DCM中的二氧化硅(8Kg)上进行色谱分离并用DCM(20L)；0.5%MeOH于DCM(20L)中的溶液；1%MeOH于DCM(20L)中的溶液；2%MeOH于DCM(20L)中的溶液；4%MeOH于DCM(20L)中的溶液；5%MeOH于DCM(20L+20L)中的溶液；7.5%MeOH于DCM(20L)中的溶液；10%MeOH于DCM(20L)中的溶液洗脱。级分大小~9-10L。F13→16减压蒸发(evapu/v)→淡黄色固体114.3g(于烧瓶中)。1HNMR(CDCl3)/LC/LC-MS=UP850A(通过NMR测定~4%MeOH→有活性的=109.7g)通过LC测定97.8%(二聚体<1%)通过LC-MS测定96.9%二聚体(1%)。F17→20减压蒸发(evap.u/v)(连同F12)，得到43.7g(于烧瓶中)(1R,3S,4R)-4-((7-氟-2-甲氧基喹喔啉-8-基)甲基氨基)-3-羟基环己基氨基甲酸叔丁酯(为黄色固体)=UP850B。1HNMR(CDCl3)/LC/LC-MS=UP850B(通过NMR测定)~7.7%DCM+~2.3%MeOH，LC91.5%(2.74%二聚体)。MS(ES+)m/z421.5(MH+)。实施例7:(1S,2R,5R)-2-((7-氟-2-甲氧基喹喔啉-8-基)甲基氨基)-5-氨基环己醇二盐酸盐在室温向5L烧瓶中加入(1R,3S,4R)-4-((7-氟-2-甲氧基喹喔啉-8-基)甲基氨基)-3-羟基环己基氨基甲酸叔丁酯(114.3g,109.7g有活性的)于DCM(1.1L)和MeOH(1.1L)中的溶液。历经1小时30min的时间加入4MHCl于二噁烷(979mL)中的溶液，保持锅温度<30℃–固体在加入结束时开始沉淀。在室温搅拌20h。对RM(混悬液)取样进行LC(UP851RM)测定–LC测定显示反应完全。将UP851和UP852合并并在40-45℃在真空下蒸发(F/C,PTFE泵)。获得152g(于烧瓶中)淡棕色固体。1H-NMR(DMSO-d6)=UP851,1H-NMR(MeOH-d4)=UP851CD3OD,1H-NMR测定(富马酸,CD3OD)=UP851ASSAY。通过NMR测定为90%活性。LC-MS(GSK方法)=UP851。将2.47g固体于DCM(25mL)中制浆2h→直到所有团块破碎成细粉末，并过滤和用DCM(2x10mL)洗涤并拉干(pulleddry)15-20min。填充的(Packed)重量为2.37g。GSKLC-MS/1H-NMR(CD3OD)=UP851A。接受了LC-MS分析。UP851→97%,二聚体~0.1%最大杂质~0.3%(GSK方法)。UP851A→97.18%。不需要于DCM中的浆液。所有物质原样用于下一阶段。1HNMR(d3-MeOH,270MHz):δ,1.37-2.55(6H,m),3.46-3.64(2H,m),4.21(3H,s),4.58(1H,brs),4.71-4.89(2H,m),4.95(10H,s),7.56(1H,t,J=9.2Hz),8.15(1H,dd,J=5.9和9.5Hz)和8.56(1H,s)。实施例8:6-((((1R,3S,4R)-4-(((6-氟-3-甲氧基喹喔啉-5-基)甲基)氨基)-3-羟基环己基)氨基)甲基)-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮盐酸盐在N2下在室温将(1S,2R,5R)-2-((7-氟-2-甲氧基喹喔啉-8-基)甲基氨基)-5-氨基环己醇.2HCl(133g有活性的)悬浮于CHCl3(6.65L)中。加入3,4-二氢-3-氧代-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲醛(57.7g有活性的)，随后加入IPA(930mL)和NEt3(142mL)。将混悬液在N2下在室温搅拌过夜。已经形成澄清溶液。锅温度=19.4℃。历经30min的时间加入NaBH(OAc)3(144g)。观察到的最大锅温度为23.2℃。搅拌2h并针对TLC(10%MeOH于DCM中的溶液,Vis:UV)取样–通过TLC检测醛。加入NaBH(OAc)3(36g)并在室温持续搅拌另外1h并针对TLC和LC-MS(UP855RM,GSK方法)取样–通过TLC监测醛消耗。将RM用CHCl3(2L)稀释并搅拌15min。历经15-20min的时间将RM在真空(vac.)下转移至含有饱和NaHCO3(9.5L)的20L烧瓶中。搅拌15min+15min并分离各层。将水层用20%MeOH于DCM(3x3L)中的溶液萃取。将合并的有机层用盐水(1x2L)洗涤并干燥和过滤。接收的LC-MS(UP855RM)指示87.35%产物(prod)，2.17%醛,5.05%胺，没有其它杂质单独地>0.7%。将有机层在40-45℃在真空下蒸发。获得245.8g(于烧瓶中)淡棕色固体。1HNMR(DMSO-d6)=UP855=LC-MS(GSK)。通过NMR测定~12.5%IPA,~5%EtOH(来自CHCl3)；~0.5%DCM。通过LC-MS测定92.22%产物(prod),2.45%醛,2.25%胺。将固体溶解于DCM(2L)和MeOH(500mL)并吸附于二氧化硅(250g)上以用于在填充于DCM中的二氧化硅(10Kg)上进行色谱分离。将物质使用10%MeOH:DCM至20%MeOH:DCM至0.5%NH4OH,19.5%MeOH:DCM的梯度纯化并且这导致洗脱出产物。分离了总共100g，纯度og96.99&（通过LCMS测定）。针对游离碱和盐观察许多重结晶/浆液。三个最有希望的结果被放大到克级。将热乙醇浆液(以10体积份加入的40体积的EtOH)冷却且针对游离碱(4.77g)进行过滤。这导致纯度为98.2％的物质。回收80%(3.82g)。将热乙醇浆液(以10体积份加入的50体积的EtOH)冷却且针对盐(2.46g)进行过滤。这导致纯度为98.3%的物质。回收73%(1.93g)。将热乙醇浆液(以10体积份加入的50体积的EtOH)、冷却至50℃并加入TBME(10体积)，冷却至室温并滤出盐(2.42g)。这导致纯度为98.1%的物质。回收76%(2.42g)。使用5-8%MeOH、0.5%NH4OH和DCM将一部分物质(1g)再过柱，这导致纯度为98.6％的0.88g(88％)的物质的分离。在检查了盐/游离碱的许多重结晶/浆液条件之后，发现游离碱的在乙醇(40体积)中的热浆液，随后冷却至室温并过滤得到所需的纯度(98.2％)和产率。该浆液在~4g规模上成功地试验，因此在大规模上重复该过程。小规模的盐形成(使用纯化的游离碱)显示存在6％的甲醇，其从乙醇中重新浓缩并且干燥并未除去。使用MeOH(20体积)、EtOH(20体积)和DCM(36体积)重复盐形成。从这种盐形成获得的物质具有所需的LC纯度并且甲醇处于可接受的水平。在大量物质上重复该过程以得到79.3g6-((((1R,3S,4R)-4-(((6-氟-3-甲氧基喹喔啉-5-基)甲基)氨基)-3-羟基环己基)氨基)甲基)-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮盐酸盐，具有98.4%的纯度(通过LCMS测定)。1HNMR(DMSO,270MHz):δ,1.16-1.69(3H,m),1.74-1.96(1H,m),1.96-2.29(2H,m),2.87(1H,brs),2.96-3.13(1H,m),3.92(2H,brs),4.10(3H,s),4.21(1H,brs),4.40(2H,brs),4.89(2H,s),5.17(1H,brs),7.58(1H,t,J=9.2Hz),8.05(1H,dd,J=5.9和9.2Hz)和8.62(1H,s)。MS(ES+)m/z484.1(MH+)。中心连接基((1R,3S,4R)-4-氨基-3-羟基环己基)氨基甲酸叔丁酯方案:实施例9:环己-3-烯-1-基氨基甲酸苄酯向环己-3-烯甲酸(17.5kg,138.9mol,1.00当量)于甲苯(305L)中的溶液中加入TEA(15.4kg,152.5mol,1.10当量)、叠氮磷酸二苯酯(DPPA)(40.1kg,145.8mol,1.05当量)。将反应用惰性氮气气氛净化。将混合物在25℃搅拌1.5小时。然后将所得溶液加热另外2.5小时，同时将温度维持在110oC。将苯基甲醇(16.5kg,152.8mol,1.10当量)逐滴加入至上述溶液。将所得溶液在110℃搅拌8小时。通过TLC(EA:PE=1:4)监测反应进程，直到起始原料被完全消耗。所得混合物在真空下浓缩。将残余物用500LDCM稀释并且然后用2x100L10%2-羟基丙烷-1,2,3-三甲酸和2x50L饱和碳酸氢钠和1x100LH2O洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物用乙酸乙酯/石油醚(0-10%)施加到硅胶柱上以得到14kg(纯度=97%，收率=44%)环己-3-烯基氨基甲酸苄酯，为白色固体。ES,(m/z):232[M+1]+1H-NMR(300MHz,CDCl3),δ:1.560-1.657(1H,m),1.858-1.957(2H,m),2.127-2.153(2H,m),2.388-2.446(1H,d,J=17.4Hz),3.893(1H,s),4.824(1H,s),5.118(1H,s),5.581-5.725(2H,m),7.280-7.393(5H,m)。实施例10:(1R,3R,6S)-7-氧杂二环[4.1.0]庚烷-3-基氨基甲酸苄酯在10-15oC向环己-3-烯基氨基甲酸苄酯(2.2kg,9.5mol,1.00当量)于二氯甲烷(25L)中的溶液中分批加入3-氯过氧苯甲酸(2.14kg,12.4mol,1.30当量)。将所得溶液在15oC搅拌4h。通过TLC(DCM/PE/TBME=1/10/10)监测反应进程，直到起始原料被完全消耗。过滤出固体并进行过滤。将滤液用5L22%焦亚硫酸钠和7.5L15%碳酸氢钠洗涤。将所得混合物用5L盐水洗涤。收集有机层并经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物用乙酸乙酯/石油醚(0-1/4)施加到硅胶柱上。这得到750g(纯度=98%，收率=32%)(1R,3R,6S)-7-氧杂-二环[4.1.0]庚烷-3-基氨基甲酸苄酯，为白色固体。(ES,m/z):248[M+1]+1H-NMR(300MHz,CDCl3),δ:1.485-1.561(2H,m),1.832-1.998(2H,m),2.084-2.278(2H,m),3.192(2H,s),3.755(1H,s),5.051(2H,s),5.093-5.135(1H,d,J=12.6Hz),7.280-7.411(5H,m)。实施例11:((1R,3R,4R)-3-羟基-4-(((S)-1-苯基乙基)氨基)环己基)氨基甲酸苄酯在25℃向(1R,3R,6S)-7-氧杂-二环[4.1.0]庚烷-3-基氨基甲酸苄酯(500g,2.02mol,1.00当量)于ACN(10L)中的溶液中加入LiClO4(2146g,20.2mol,10.00当量)和(S)-1-苯基乙胺(269g,2.22mol,1.10当量)。将所得溶液在85oC搅拌18h。通过HPLC监测反应进程，直到起始原料被完全消耗。将所得溶液用10000mLDCM稀释并且然后用2x5000mLH2O和5000mL盐水洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。通过在4000mLEA中重结晶将粗产物纯化。这得到390g(化学纯度=98%，收率=52%)PH-GBI-16-50异构体，为白色固体。手性拆分：向PH-GBI-16-50异构体(390g,1.06mol,1.00当量)于乙醇(4.7L)中的溶液中加入D-DBTA(387g,1.08mol,1.00当量)。将所得溶液在78oC搅拌30min并用水/冰浴冷却至0oC。通过过滤收集固体，并将滤液保留。将固体加入至乙醇(3.1L)中，将所得溶液在78oC搅拌1小时并用水/冰浴冷却至0oC。通过过滤收集固体，并将滤液保留。将固体加入至1LH2O中，使用碳酸钠以将pH调节至9-10。将所得溶液用EtOAc(2*1L)萃取并将有机层用Na2SO4干燥并在真空下浓缩以得到134g((1R,3R,4R)-3-羟基-4-(((S)-1-苯基乙基)氨基)环己基)氨基甲酸苄酯(光学纯度=99%ee,收率=23%)，为无色浆状物。将上述滤液浓缩并碱化和浓缩(用上述相同的方法)。这产生240g白色固体。将固体在720mLMeOH中重结晶。将滤液在真空下浓缩。将产物在450mLMeOH中重结晶。这产生PH-GBI-16-50B150g(纯度=94%ee)，为白色固体。将产物在150mLMeOH中再一次重结晶以得到85g((1S,3S,4S)-3-羟基-4-(((S)-1-苯基乙基)氨基)环己基)氨基甲酸苄酯(纯度=99%ee,收率=14%)。(ES,m/z):369[M+1]+1H-NMR(300MHz,CDCl3),δ:0.978-1.127(3H,m),1.361-1.383(3H,d,J=6.6Hz),2.004-2.038(2H,m),2.144-2.305(2H,m),3.223-3.303(1H,m),3.583-3.608(1H,d,J=7.5Hz),3.968-4.033(1H,m),4.616-4.641(1H,d,J=7.5Hz),5.081(2H,s),7.233-7.389(8H,m)。实施例12:((1R,3R,4R)-3-羟基-4-(((S)-1-苯基乙基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯向((1R,3R,4R)-3-羟基-4-(((S)-1-苯基乙基)氨基)环己基)氨基甲酸苄酯(400g1.09mol,1.00当量)于甲醇(6000mL)中的溶液中加入Boc2O(236g,1.08mol,1.00当量)和钯碳(湿)(40g)。然后将氢气鼓泡到混合物中。将所得溶液在15℃搅拌4小时。通过LCMS监测反应进程，直到起始原料被完全消耗。过滤出固体。将滤液在真空下浓缩。将残余物溶解于400mlEA中，分离出大量白色固体并通过过滤收集固体。这产生315g((1R,3R,4R)-3-羟基-4-(((S)-1-苯基乙基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(纯度=99%ee,收率=87%)，为白色固体。(ES,m/z):335[M+1]+1H-NMRδ:0.950-1.101(3H,m),1.354-1.376(3H,d,J=6.6Hz),1.463(9H,s),1.993-2.026(2H,m),2.139-2.272(2H,m),3.206-3.289(1H,m),3.506(1H,s),3.966-4.032(1H,m),4.351-4.372(1H,d,J=6.3Hz),7.239-7.378(5H,m)。实施例13:((1R,3R,4R)-4-氨基-3-羟基环己基)氨基甲酸叔丁酯在N2下向3-羟基-4-(((S)-1-苯基乙基)氨基)环己基)氨基甲酸酯(315g,0.943mol,1.00当量)于甲醇(4500mL)中的溶液中小心地加入Pd(OH)2/C(湿)(160g)。然后将氢气鼓泡到混合物中。将所得溶液在30℃搅拌12小时。通过LCMS监测反应进程，直到起始原料被完全消耗。过滤出固体并将滤液在真空下浓缩。这得到213g(纯度=99%ee,收率=98%)((1R,3R,4R)-4-氨基-3-羟基环己基)氨基甲酸叔丁酯，为白色固体。(ES,m/z):231[M+1]+1H-NMRδ:1.211-1.280(3H,m),1.447(9H,s),1.853-2.082(5H,m),2.252-2.299(1H,m),2.384-2.464(1H,m),3.175-3.257(1H,m),3.531(1H,s),4.492(1H,s)。实施例14:((1R,2R,4R)-2-羟基环己烷-1,4-二基)二氨基甲酸苄基叔丁基酯在0℃向((1R,3R,4R)-4-氨基-3-羟基环己基)氨基甲酸叔丁酯(213g,0.926mol,1.00当量)于THF(3.5L)中的溶液中加入Na2CO3(147g,1.39mol,1.50当量)。将氯甲酸苄酯（236g,1.39mol,1.50当量)于THF(500mL)中的溶液逐滴加入至上述溶液，同时维持温度在0℃。将所得溶液在20℃搅拌2小时。通过LCMS监测反应进程，直到SM被完全消耗。通过加入15L冰/水将反应淬灭。分离出大量白色固体并通过过滤收集固体。将所得固体用水(1000*2ml)洗涤。将固体在真空下在烘箱中干燥。这得到309g(纯度=98%,收率=91%)((1R,2R,4R)-2-羟基环己烷-1,4-二基)二氨基甲酸苄基叔丁基酯，为米色固体。(ES,m/z):309[M-56+1]+1H-NMR(300MHz,CDCl3),δ:1.148-1.343(4H,m),1.452(9H,s),2.012-2.072(2H,m),2.300-2.348(1H,m),2.974(1H,s),3.434-3.502(3H,m),4.504(1H,s),4.809(1H,s),5.126(2H,s),4.27-4.38(2H,m),7.361-7.409(5H,m)。实施例15:(1S,2R,5R)-4-硝基苯甲酸2-(((苄基氧基)羰基)氨基)-5-((叔丁氧基羰基)氨基)环己基酯在1h内向三苯基膦(295.8g,1.125mol,1.50当量,98%)于THF(4000mL)中的溶液中逐滴加入DEAD(195.7g,1.125mol,1.50当量,98%)于THF(1500ml)中的溶液，同时将温度维持在0-5℃。在将所得溶液在0-5℃搅拌10分钟后，分几批加入4-硝基苯甲酸(125.2g,0.750mol,1.00eq,99%)，同时维持温度在0-5℃(约30分钟加入完成)。在将所得溶液在0-5℃搅拌10分钟后，分几批加入((1R,2R,4R)-2-羟基环己烷-1,4-二基)二氨基甲酸苄基叔丁基酯(273g,0.750mol,1.00当量,98%)，同时维持温度在0-5℃(约10分钟加入完成)。使所得溶液在5-20℃反应3h。通过LCMS监测反应进程，直到SM被完全消耗。通过加入2.5L盐水将反应淬灭并将有机层经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物溶解于5LEA中并用2.5L盐水洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥并在真空下再次浓缩。通过于MeOH(2700ml)中重结晶纯化粗品。这得到267g(纯度=98%,收率=62%)(1S,2R,5R)-4-硝基苯甲酸2-(((苄基氧基)羰基)氨基)-5-((叔丁氧基羰基)氨基)环己基酯，为白色固体。(ES,m/z):458[M-56+1]+1H-NMR(300MHz,CDCl3),δ:1.20-1.36(1H,m),1.42(9H,s),1.52-1.69(2H,m),1.75-1.89(1H,m),1.97-2.06(1H,m),2.15-2.20(1H,m),2.39-2.44(1H,m),3.81-3.90(2H,m),4.42(1H,s),4.86-4.88(1H,d,J=8.4Hz),5.04-5.09(2H,m),5.53(1H,s),7.33(5H,s),8.18-8.21(2H,d,J=9Hz),8.29-8.32(2H,d,J=8.7Hz)。实施例16:((1R,2S,4R)-2-羟基环己烷-1,4-二基)二氨基甲酸苄基叔丁基酯在25℃向(1S,2R,5R)-4-硝基苯甲酸2-(((苄基氧基)羰基)氨基)-5-((叔丁氧基羰基)氨基)环己基酯(267g,0.52mol,1.00当量,98%)于MeOH/THF(1700/1700mL)中的溶液中加入K2CO3(9.7g,70.16mmol,4.00当量,98%)于H2O(1000ml)中的溶液。使所得溶液在25℃反应3.5h。通过LCMS监测反应进程，直到SM被完全消耗。将所得溶液用PE/H2O(1400/1600mL)稀释并通过过滤收集产物并在减压下在烘箱中干燥。这得到172g(纯度=98%,收率=91%)((1R,2S,4R)-2-羟基环己烷-1,4-二基)二氨基甲酸苄基叔丁基酯，为白色固体。(ES,m/z):309[M-56+1]+1H-NMR:(300MHz,CDCl3),δ1.161-1.299(2H,m),1.299-1.366(10H,s),1.792-1.817(3H,m),1.993-2.047(1H,m),2.142-2.196(1H,m),3.618(1H,s),3.819(1H,s),4.1068(1H,s),4.345(1H,s),5.109-5.189(3H,m),7.305-7.380(5H,m)。实施例17:((1R,3S,4R)-4-氨基-3-羟基环己基)氨基甲酸叔丁酯向((1R,2S,4R)-2-羟基环己烷-1,4-二基)二氨基甲酸苄基叔丁基酯(170g,0.467mol,1.00eq,98%)于MeOH/THF(1700/1700ml)中的溶液中加入Pd/C(湿,34g)。所得溶液在25℃与H2的气氛反应。通过LCMS监测反应进程，直到起始原料被完全消耗(约4小时)。将滤液在真空下浓缩。将残余物溶解于200mlEA中，分离出大量白色固体并通过过滤收集固体。这得到100g(纯度=98%,收率=93%)((1R,3S,4R)-4-氨基-3-羟基环己基)氨基甲酸叔丁酯，为白色固体。(ES,m/z):231[M+1]+1H-NMR:δ:1.271-1.456(3H,m),1.509(9H,S),1.524-1.593(2H,m),1.791(3H,m),1.990-2.032(1H,m),2.167-2.219(1H,m),2.825-2.886(1H,m),3.820-3.828(2H,d,J=2.4Hz),4.323(1H,s)。中心连接基对映异构体方案B:实施例18:((1S,3S,4S)-3-羟基-4-(((S)-1-苯基乙基)氨基)环己基)氨基甲酸苄酯在25℃向(1R,3R,6S)-7-氧杂-二环[4.1.0]庚烷-3-基氨基甲酸苄酯(500g,2.02mol,1.00当量)于ACN(10L)中的溶液中加入LiClO4(2146g,20.2mol,10.00当量)和(S)-1-苯基乙胺(269g,2.22mol,1.10当量)。将所得溶液在85oC搅拌18h。通过HLC监测反应进程，直到起始原料被完全消耗。将所得溶液用10000mLDCM稀释并且然后用2x5000mLH2O和1x5000mL盐水洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。通过在4000mLEA中重结晶将粗产物纯化。这得到390g(化学纯度=98%，收率=52%)PH-GBI-16-50异构体，为白色固体。手性拆分：向PH-GBI-16-50异构体(390g,1.06mol,1.00当量)于乙醇(4.7L)中的溶液中加入D-DBTA(387g,1.08mol,1.00当量)。将所得溶液在78oC搅拌30min并用水/冰浴冷却至0oC。通过过滤收集固体，并将滤液保留。将固体加入至乙醇(3.1L)中，将所得溶液在78oC搅拌1小时并用水/冰浴冷却至0oC。通过过滤收集固体，并将滤液保留。将固体加入至1LH2O中，使用碳酸钠将pH调节至9-10。将所得溶液用EtOAc(2*1L)萃取并将有机层用Na2SO4干燥并在真空下浓缩以得到134gPH-GBI-16-50A(光学纯度=99%ee,收率=23%)，为无色浆状物。将上述滤液浓缩并碱化和浓缩(用上述相同的方法)。这产生240g白色固体。将固体在720mLMeOH中重结晶。将滤液在真空下浓缩。将产物在450mLMeOH中重结晶。这产生PH-GBI-16-50B150g(纯度=94%ee)，为白色固体。将产物在150mLMeOH中再一次重结晶以得到85g((1S,3S,4S)-3-羟基-4-(((S)-1-苯基乙基)氨基)环己基)氨基甲酸苄酯(纯度=99%ee,收率=14%)。(ES,m/z):369[M+1]+1H-NMR:(300MHz,CDCl3),δ:0.940-1.267(4H,m),1.306-1.366(3H,d,J=18Hz),1.893-2.022(2H,m),2.300-2.398(2H,m),3.170-3.250(2H,m),3.586-3.613(2H,t,J=8.1Hz),3.883-3.948(1H,m),4.703(1H,s),5.097(2H,s),7.242-7.379(8H,m)。实施例19:((1S,3S,4S)-3-羟基-4-(((S)-1-苯基乙基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯向((1S,3S,4S)-3-羟基-4-(((S)-1-苯基乙基)氨基)环己基)氨基甲酸苄酯(250g,0.679mol,1.00当量)于甲醇(3750mL)中的溶液中加入Boc2O(148g,0679mol,1.00当量)和钯碳(湿)(25g)。然后将氢气鼓泡到混合物中。将所得溶液在15℃搅拌4.5小时。通过LCMS监测反应进程，直到起始原料被完全消耗。过滤出固体。将滤液在真空下浓缩。将残余物溶解于500mlEA中，分离出大量白色固体并通过过滤收集固体。这得到205g(纯度=99%ee,收率=90%)((1S,3S,4S)-3-羟基-4-(((S)-1-苯基乙基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯，为白色固体。(ES,m/z):335[M+1]+1H-NMR:δ:1.111-1.273(4H,m),1.337-1.359(3H,d,J=6.6Hz),1.463(9H,s),1.889-2.010(2H,m),2.289-2.369(2H,m),3.148-3.230(1H,m),3.498(2H,s),3.881-3.945(1H,m),4.446(1H,s),7.233-7.343(5H,m)。实施例20:((1S,3S,4S)-4-氨基-3-羟基环己基)氨基甲酸叔丁酯在N2下向((1S,3S,4S)-3-羟基-4-(((S)-1-苯基乙基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(203g,0.608mol,1.00当量)于甲醇(3000mL)中的溶液中小心地加入Pd(OH)2(湿，120g)。然后将氢气鼓泡到混合物中。将所得溶液在30℃搅拌12h。通过LCMS监测反应进程，直到起始原料被完全消耗。过滤出固体并将滤液在真空下浓缩。这得到117g(纯度=99%ee,收率=84%)((1S,3S,4S)-4-氨基-3-羟基环己基)氨基甲酸叔丁酯，为米色固体。(ES,m/z):231[M+1]+1H-NMR:δ:1.202-1.262(3H,m),1.449(9H,s),1.855-2.005(5H,m),2.256-2.380(1H,m),2.394-2.460(1H,m),3.174-3.255(1H,m),3.535(1H,s),4.481(1H,s)。实施例21:((1S,2S,4S)-2-羟基环己烷-1,4-二基)二氨基甲酸苄基叔丁基酯在0℃向((1S,3S,4S)-4-氨基-3-羟基环己基)氨基甲酸叔丁酯(117g,0.507mol,1.00当量,99%)于THF(1.5L)中的溶液中加入Na2CO3(80.5g,0.759mol,1.50当量,98%)。将氯甲酸苄酯（12.9g，0.759mol，1.50eq，98%）于THF(500mL)中的溶液逐滴加入至上述溶液中，同时维持温度在0℃。将所得溶液在25℃搅拌3小时。通过LCMS监测反应进程，直到SM被完全消耗。通过加入10L冰/水将反应淬灭，分离出大量白色固体并通过过滤收集固体。将所得固体用水(500*2ml)洗涤。将固体在真空下在烘箱中干燥。这得到162g(纯度=98%,收率=87%)((1S,2S,4S)-2-羟基环己烷-1,4-二基)二氨基甲酸苄基叔丁基酯，为米色固体。(ES,m/z):309[M-56+1]+1H-NMR:δ:1.184-1.352(4H,m),1.447(9H,s),2.005-2.045(2H,m),2.287-2.334(1H,m),3.431-3.496(3H,m),4.537-4.582(1H,s),4.920(1H,s),5.119-5.166(2H,m),7.280-7.396(5H,m)。实施例22:(1R,2S,5S)-4-硝基苯甲酸2-(((苄基氧基)羰基)氨基)-5-((叔丁氧基羰基)氨基)环己基酯用0.5h向三苯基膦(181g,0.688mol,1.50当量,98%)于THF(2700mL)中的溶液中逐滴加入DEAD(174g,0.689mol,1.50当量,98%)于THF(600ml)中的溶液，同时将温度维持在0-5℃。在将所得溶液在0-5℃搅拌20分钟后，分几批加入4-硝基苯甲酸(76.6g,0.458mol,1.00eq,99%)，同时维持温度在0-5℃(约30分钟加入完成)。在将所得溶液在0-5℃搅拌20分钟后，加入((1S,2S,4S)-2-羟基环己烷-1,4-二基)二氨基甲酸苄基叔丁基酯(162g,0.445mol,1.00当量,98%)。使所得溶液在5-20℃反应2.5h。通过LCMS监测反应进程。通过加入1.5L盐水将反应淬灭并将有机层经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物溶解于2LEA中并用1L盐水洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥并在真空下再次浓缩。通过于MeOH(1500ml)中重结晶纯化粗品。这得到150g(纯度=96%,收率=65.7%)(1R,2S,5S)-4-硝基苯甲酸2-(((苄基氧基)羰基)氨基)-5-((叔丁氧基羰基)氨基)环己基酯，为白色固体。(ES,m/z):458[M-56+1]+1H-NMR:(300MHz,CDCl3),δ:1.27（1H,s）,1.42(9H,s),1.52-1.64(1H,m),1.81-1.86(1H,m),1.89-2.00(1H,m),2.17-2.21(1H,d,J=12Hz),2.39-2.44(2H,d,J=15Hz),3.80-3.89(2H,m),4.43(1H,s),4.87-4.90(1H,d,J=9Hz),5.04-5.13(2H,m),5.53(1H,s),7.33(5H,s),8.17-8.22(2H,m),8.29-8.32(2H,d,J=9Hz)。实施例23:((1S,2R,4S)-2-羟基环己烷-1,4-二基)二氨基甲酸苄基叔丁基酯在25℃向(1R,2S,5S)-4-硝基苯甲酸2-(((苄基氧基)羰基)氨基)-5-((叔丁氧基羰基)氨基)环己基酯(150g,0.292mol,1.00当量,96%)于MeOH/THF(750/750mL)中的溶液中加入K2CO3(161g,1.169mol,4.00当量,98%)于H2O(600ml)中的溶液。使所得溶液在25℃反应2h。通过LCMS监测反应进程，直到SM被完全消耗。将所得溶液用PE/H2O(750/900mL)稀释并通过过滤收集产物并在减压下在烘箱中干燥。这得到102g(纯度=98%,收率=96%)((1S,2R,4S)-2-羟基环己烷-1,4-二基)二氨基甲酸苄基叔丁基酯，为白色固体。(ES,m/z):309[M-56+1]+1H-NMR:δ1.218-1.365(2H,m)1.444(10H,s),1.706-1.789(3H,m),1.974-2.037(1H,m),2.136-2.180(1H,m),3.591-3.619(1H,m),3.849(1H.s),4.100(1H,s),4.369(1H,s),5.103(1H,s),5.239(1H,s),7.280-7.401(5H,m)。实施例24:((1S,3R,4S)-4-氨基-3-羟基环己基)氨基甲酸叔丁酯反应物物质式MWAmt单位Eqmol纯度(%)PH-GBI-17-12BC19H28N2O5364100G1.000.27598%Pd/C(湿)N/AN/A10GN/AN/AN/AMeOH/THFN/AN/A1/1LN/AN/AN/A向((1S,3R,4S)-4-氨基-3-羟基环己基)氨基甲酸叔丁酯(100g,0.275mol,1.00eq,98%)于MeOH/THF(1000/1000ml)中的溶液中加入Pd/C(湿，10g)。将所得溶液在25℃与H2的气氛反应。通过LCMS监测反应进程，直到起始原料被完全消耗(约3小时)。将滤液在真空下浓缩。将残余物溶解于200mlEA中，分离出大量白色固体并通过过滤收集固体。这得到59g(纯度=98%,收率=93%)((1S,3R,4S)-4-氨基-3-羟基环己基)氨基甲酸叔丁酯，为白色固体。(ES,m/z):231[M+1]+1H-NMR:δ:1.05-1.35(3H,m),1.509(9H,S),1.522-1.715(3H,m),1.976-2.038(1H,m),2.152-2.231(1H,m),2.815-2.877(1H,m),3.818-3.827(2H、d,J=2.7Hz),4.333(1H,s)。合成方案C实施例25(1S,3R,4S)-4-((7-氟-3-甲氧基喹喔啉-8-基)甲基氨基)-3-羟基环己基氨基甲酸叔丁酯将(1R,3S,4R)-4-氨基-3-羟基环己基氨基甲酸叔丁酯(77g,0.33mol,1eq.)溶解于氯仿(3.9L)和甲醇(540mL)中并置于氮气气氛下。将6-氟-3-甲氧基喹喔啉-5-甲醛(62.0g,0.30mol,0.9eq.)加入至反应中，将反应在室温搅拌过夜。历经20分钟将三乙酰氧基硼氢化钠(141.6g,0.67mol,2eq.)分批加入至反应中(从12.6-18.2℃放热)。然后将反应在室温搅拌2h。通过TLC和LC(AM620A)确定反应完成并通过加入饱和NaHCO3水溶液(5.75L)淬灭。分离各层并将水层用10%MeOH:DCM(2L)萃取。将有机物经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到黄色固体(AM620B,190g)。将粗产物通过色谱法:二氧化硅=8Kg(填充在二氯甲烷中)纯化并用1%MeOH:DCM(20L)、2%MeOH:DCM(20L)、4%MeOH:DCM(20L)、5%MeOH:DCM(40L)、7.5%MeOH:DCM(30L)、10%MeOH:DCM(30L)洗脱。将含有产物的级分合并并在真空中浓缩，得到135.5g(1S,3R,4S)-4-((7-氟-3-甲氧基喹喔啉-8-基)甲基氨基)-3-羟基环己基氨基甲酸叔丁酯(有活性的=129.8g,收率=100%)，通过LC测定纯度为99.4%。1HNMR(CDCl3,270MHz):δ,0.92-1.28(3H,m),1.29-1.47(11H,m),1.48-1.70(1H,m),1.79-2.02(1H,m),2.06-2.26(1H,m),2.37-2.55(1H,m),3.41(2H,s),3.67(1H,brs),4.06(3H,s),4.13(1H,brs),4.21-4.28(2H,m),4.33(1H,brs),7.28(1H,t,J=8.9Hz),7.90(1H,dd,J=5.7和8.9Hz)和8.40(1H,s)。实施例26:(1R,2S,5S)-2-((7-氟-2-甲氧基喹喔啉-8-基)甲基氨基)-5-氨基环己醇.2HCl将(1S,3R,4S)-4-((7-氟-3-甲氧基喹喔啉-8-基)甲基氨基)-3-羟基环己基氨基甲酸叔丁酯(129.8g,0.30mol,1eq.)溶解于二氯甲烷(1.5L)和甲醇(1.5L)中并置于氮气气氛下。历经30分钟将4MHCl于1,4-二噁烷(1.16L,4.63mol,15eq.)中的溶液缓慢地加入至反应中(保持反应温度低于25ºC)。然后将反应在室温搅拌过夜(在搅拌15分钟后，白色固体已经从溶液中沉淀出来)。第二天早上，通过TLC和LC(AM622A)确定反应完成并在真空中浓缩，得到128.9g(1R,2S,5S)-2-((7-氟-2-甲氧基喹喔啉-8-基)甲基氨基)-5-氨基环己醇.2HCl(有活性的=116.01g,收率=95.5%)米色固体，通过1Hnmr测定纯度为90%。1HNMR(D2O,270MHz):δ,1.40-1.60(1H,m),1.62-1.76(1H,m),1.77-1.96(1H,m),2.04-2.18(2H,m),2.19-2.34(1H,m),3.26(1H,s),3.39-3.58(2H,m),4.05(3H,s),4.52(1H,s),4.61-4.74(2H,m),7.43(1H,t,J=9.2Hz),7.96(1H,dd,J=5.9和9.2Hz)和8.36(1H,s)。实施例27:6-(((1S,3R,4S)-4-((7-氟-2-甲氧基喹喔啉-8-基)甲基氨基)-3-羟基环己基氨基)甲基)-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮盐酸盐将(1R,2S,5S)-2-((7-氟-2-甲氧基喹喔啉-8-基)甲基氨基)-5-氨基环己醇.2HCl(115.2g,293mol,1eq.)悬浮于氯仿(5.95L)和异丙醇(825ml)中。将三乙基胺(123ml,879mol,3eq.)加入至反应中，将反应置于氮气气氛下。将3,4-二氢-3-氧代-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲醛(47.2g,263.7mol,0.9eq.)加入至反应中，将反应在室温搅拌过夜(在早上已经形成溶液)。历经20分钟将三乙酰氧基硼氢化钠(186.3g,879mol,3eq.)加入至反应中。然后将反应在室温搅拌2.5h并取样(AM625A)，仅剩余1.4%的醛。通过加入饱和NaHCO3水溶液(10L)将反应淬灭。将溶液搅拌20分钟并且然后分离各层。将水层用20%MeOH:DCM(5x3L)萃取并将有机物经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗产物吸收在300g二氧化硅上，然后通过色谱法:二氧化硅=10Kg(填充于DCM中)纯化并用10%MeOH:DCM(180L)、0.5%NH4OH:8%MeOH:DCM(60L)、0.5%NH4OH:10%MeOH:DCM洗脱。将含有产物的级分在真空中浓缩，得到109.6g6-(((1S,3R,4S)-4-((7-氟-2-甲氧基喹喔啉-8-基)甲基氨基)-3-羟基环己基氨基)甲基)-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(AM625B,收率=86.0%)，通过LCMS测定的纯度为98.6%。将6-(((1S,3R,4S)-4-((7-氟-2-甲氧基喹喔啉-8-基)甲基氨基)-3-羟基环己基氨基)甲基)-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(1g)悬浮于二氯甲烷(36ml)、甲醇(20mL)和乙醇(20mL)中并置于氮气气氛下。将2MHCl于Et2O(1ml)中的溶液加入至混悬液中，并且几分钟后获得溶液。将反应在真空中浓缩，得到970mg米色固体(AM625C)，通过LCMS测定的纯度为98.7%并且最大杂质的水平为0.37%。单HCl盐的Cl含量为8.25%(理论Cl含量=6.82%)。由于单HCl盐的Cl含量高，测试了游离碱并发现含有1.4%Cl。将一部分游离碱(5g,AM625B)溶解于10%MeOH:DCM(100mL)中并获得混悬液。将另外50ml20%MeOH:DCM加入至混悬液中并且固体仍然没有完全溶解。将饱和K2CO3水溶液(20ml)加入至混悬液中并获得溶液。分离各层并将有机物经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到4.22g白色固体(AM625D)，通过LCMS测定的纯度为98.5%且Cl含量为0%。将剩余的AM625B(103.4g)溶解于10%MeOH:DCM(2L)和20%MeOH:DCM(1L)中并用饱和K2CO3水溶液(400ml)洗涤。分离各层并将有机物经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到95.1g(AM625E)白色固体，通过LCMS测定的纯度为98.5%(1种杂质的水平为0.46%)。将水层用10%MeOH:DCM(2x1L)萃取并将有机物经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到2.3g(AM625F)白色固体。将AM625E(1g)悬浮于二氯甲烷(36ml)、甲醇(20mL)和乙醇(20mL)中并置于氮气气氛下。将2MHCl于Et2O(1ml)中的溶液加入至混悬液中并且几分钟后获得溶液。将反应在真空中浓缩，得到1.08g米色固体(AM625G)，Cl含量为7.7%且纯度为98.6%。将AM625E(1g)悬浮于二氯甲烷(36ml)、甲醇(20mL)和乙醇(20mL)中并置于氮气气氛下。将2MHCl于Et2O(0.95ml)中的溶液加入至混悬液中并且几分钟后获得溶液。将反应在真空中浓缩，得到1.08g米色固体(AM625H)，Cl含量为6.9%且纯度为98.5%。将剩余的游离碱溶解于二氯甲烷(3.47L)、甲醇(1.93L)和乙醇(1.93L)中并置于氮气气氛下。将2MHCl于Et2O(91.6ml)中的溶液加入至混悬液中并且几分钟后获得溶液。将反应在真空中浓缩，得到白色固体(100.5g,AM625I)，将其在烘箱中干燥过夜，得到96.0g(AM625J)，通过LCMS测定的纯度为98.6%并且一种杂质的水平为0.59%。将AM625J(5g)悬浮于乙醇(100mL)中并加热至回流。以10体积增量增加乙醇，直到已加入50体积。反应仍然是混悬液并将其冷却至室温。将混悬液过滤并得到3.25g白色固体(AM625K)，纯度为99.4%，并且杂质已降至0.18%的水平。为了增加回收，尝试进行了两个另外的试验，使用AM625J(2x2.5g)和20体积和30体积的乙醇。将混悬液在回流下加热1h，然后冷却至室温并过滤。将滤饼用乙醇(30ml)洗涤，得到白色固体:AM625L(20体积)=2.43gLCMS=99.1%杂质=0.41%且AM625M(30体积)=2.41gLCMS=99.1%杂质=0.37%。将剩余的AM625J(85.2g)加入至烧瓶中，随后加入乙醇(2.5L)并置于氮气气氛下。将混悬液加热至回流并搅拌1h，然后冷却至室温。将混悬液过滤并将滤饼用乙醇(300ml)洗涤。将滤饼(AM625N)在烘箱中在45℃干燥过夜，得到90g(AM625O)白色固体，其含有5.5%乙醇(通过1Hnmr测定)。由于高乙醇含量，将AM625O在烘箱中在50℃干燥另外5h，产生86.5g6-(((1S,3R,4S)-4-((7-氟-2-甲氧基喹喔啉-8-基)甲基氨基)-3-羟基环己基氨基)甲基)-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮盐酸盐，为白色固体(AM625P)，通过LCMS测定的纯度为99.1%(杂质=0.41%)。Cl含量=6.84%(理论Cl含量=6.82%)且通过GC测定的溶剂:EtOH=2901ppm，MeOH=425ppm，Et2O=4ppm且DCM=642ppm。1HNMR(DMSO,270MHz):δ,1.13-1.70(3H,m),1.72-1.94(1H,m),1.94-2.31(2H,m),2.73-3.11(2H,m),3.19-3.57(1H,m),3.89(2H,brs),4.01-4.27(4H,m),4.37(2H,brs),4.78-5.24(3H,m),7.57(1H,t,J=9.2Hz),7.91(1H,s),8.05(1H,dd,J=5.9和9.2Hz)和8.62(1H,s)。MS(ES+)m/z484.5(MH+)。合成方案D:阶段1:2-(6-甲氧基-3-氧代吡啶并[3,2-b]吡嗪-4(3H)-基)乙醛将6-甲氧基-4-(2,2-二甲氧基乙基)吡啶并[3,2-b]吡嗪-3(4H)-酮(80g)在1L法兰烧瓶中搅拌。缓慢地加入TFA/水50:50(500ml)并将反应搅拌2小时。LC分析显示没有起始原料剩余。将TFA在真空中除去。将残余物在DCM(800mL)和饱和NaHCO3(800ml)之间分配。将水相用DCM(2x400ml)进一步萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发掉溶剂。将粗制物与甲苯(2x400ml)共沸以除去最后的TFA，留下紫绿色固体,64.6g,98%收率，且通过1HNMR测定的纯度>95%，存在痕量甲苯。1HNMR(CDCl3,270MHz):δ3.90(3H,s),5.19(2H,s),6.73(1H,d,J=8.6Hz),8.04(1H,d,J=8.6Hz),8.20(1H,s)和9.7(1H,s)。阶段2:((S)-1-(2-(6-甲氧基-3-氧代吡啶并[3,2-b]吡嗪-4(3H)-基)乙基)吡咯烷-3-基)甲基氨基甲酸叔丁酯将6-甲氧基-4-(2,2-二甲氧基乙基)吡啶并[3,2-b]吡嗪-3(4H)-酮(44g)和((R)-吡咯烷-3-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(40g)在氯仿(640ml)/MeOH(160ml)中在室温在N2下搅拌过夜。分批加入NaBH(OAc)3，以使反应温度不超过30oC。将反应在室温搅拌2h。TLC分析显示没有剩余起始原料(溶剂体系:10%MeOH:90%DCM)。将反应用NaHCO3的饱和溶液(800ml)小心地淬灭。分配水相和有机相并用DCM(2x500ml)萃取水相。将合并的有机相用水(1L)和盐水(1L)洗涤，然后经MgSO4干燥，过滤并蒸发。将粗制物与来自先前反应的粗制物合并，溶解于DCM中并加载在二氧化硅柱(2.5Kg)上。将产物用0-1%甲醇/DCM洗脱。没有分离纯的产物，因此将物质再过柱(二氧化硅2.5Kg)，用100%EtOAc洗脱，然后用3%和5%MeOH洗脱（一旦杂质已经脱落）。将含有产物的级分蒸发以提供86g产物(17%EtOAc存在)，通过1HNMR测定的纯度>95%且通过LCMS测定的纯度为96%。1HNMR(CDCl3,270MHz):δ1.42-1.47(10H,m),1.81-2.00(1H,m),2.20-2.45(1H,m),2.45-2.81(5H,m),2.81-3.20(3H,m),4.01(3H,s),4.41-4.68(2H,m),4.83-5.02(1H,m),6.71(1H,d,J=8.6Hz),7.99(1H,d,J=8.6Hz)和8.13(1H,s)。阶段3:4-(2-((S)-3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基)乙基)-6-甲氧基吡啶并[3,2-b]吡嗪-3(4H)-酮二盐酸盐在室温在N2下以温度不超过25oC的速率向((S)-1-(2-(6-甲氧基-3-氧代吡啶并[3,2-b]吡嗪-4(3H)-基)乙基)吡咯烷-3-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(35g)于DCM(500ml)/MeOH(500ml)中的溶液中逐滴加入4MHCl于二噁烷(300ml)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌，并且4h后LC分析指示反应完成。将反应混合物在真空中浓缩以提供4-(2-((S)-3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基)乙基)-6-甲氧基吡啶并[3,2-b]吡嗪-3(4H)-酮二盐酸盐,25g,77%收率。1HNMR(DMSO)对应于所需的产物。1HNMR测定(使用马来酸作为内标)指示100%的纯度。1HNMR(DMSO,270MHz):δ1.60-2.39(2H,m),2.56-3.44(6H,m),3.44-3.91(4H,m),3.91-4.14(5H,m),4.52-4.76(2H,m),6.86(1H,d,J=8.4Hz),8.12-8.16(2H,m),8.23-8.49(3H,m)和11.46-11.62(1H,m)。实施例28:2-({[((3S)-1-{2-[6-(甲基氧基)-3-氧代吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(3H)-基]乙基}-3-吡咯烷基)甲基]氨基}甲基)-1H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-7(6H)-酮将4-(2-((S)-3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基)乙基)-6-甲氧基吡啶并[3,2-b]吡嗪-3(4H)-酮二盐酸盐,80%有活性的(1.25g,1g有活性的,2.67mmol,1当量)、7,8-二氢-7-氧代-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-2-甲醛85%有活性的(0.51g,0.43g有活性的,2.4mmol,0.9当量)、三乙基胺(1.1ml,8.01mmol,3当量)溶解于CHCl3(50ml)、IPA(7ml)中。将反应混合物搅拌过夜，随后分批加入NaBH(OAc)3(1.13g,5.34mmol,2当量)。将反应混合物搅拌2h，LCMS分析指示反应完成。将反应混合物用CHCl3(50mL)稀释并用饱和NaHCO3水溶液(75ml)洗涤。将水相用CHCl3(2x100ml)萃取。将合并的有机物用水(150ml)、盐水(100ml)洗涤，经MgSO4干燥并在真空中浓缩以提供粗产物。将粗产物与从后续反应中分离出的粗制物合并以如下所述进行纯化。实施例29:2-({[((3S)-1-{2-[6-(甲基氧基)-3-氧代吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(3H)-基]乙基}-3-吡咯烷基)甲基]氨基}甲基)-1H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-7(6H)-酮将4-(2-((S)-3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基)乙基)-6-甲氧基吡啶并[3,2-b]吡嗪-3(4H)-酮二盐酸盐,80%有活性的(5g,4g有活性的,10.7mmol,1当量)、7,8-二氢-7-氧代-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-2-甲醛85%有活性的(2g,1.7g有活性的,9.63mmol,0.9当量)、三乙基胺(4.4ml,32.1mmol,3当量)溶解于CHCl3(200ml)、IPA(28ml)中。将反应混合物搅拌过夜，随后分批加入NaBH(OAc)3(4.5g,21.4mmol,2当量)。将反应混合物搅拌2h，LCMS分析指示反应完成。将反应混合物用CHCl3(200mL)稀释并用饱和NaHCO3水溶液(300ml)洗涤。将水相用CHCl3(2x400ml)萃取。将合并的有机物用水(600ml)、盐水(400ml)洗涤，经MgSO4干燥并在真空中浓缩以提供粗产物。将粗产物与从后续反应中分离出的粗制物合并以如下所述进行纯化。实施例30:2-({[((3S)-1-{2-[6-(甲基氧基)-3-氧代吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(3H)-基]乙基}-3-吡咯烷基)甲基]氨基}甲基)-1H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-7(6H)-酮将4-(2-((S)-3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基)乙基)-6-甲氧基吡啶并[3,2-b]吡嗪-3(4H)-酮二盐酸盐,90%有活性的(1.11g,1g有活性的,2.67mmol,1当量)、7,8-二氢-7-氧代-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-2-甲醛85%有活性的(0.51g,0.43g有活性的,2.4mmol,0.9当量)、三乙基胺(1.1ml,8.01mmol,3当量)溶解于CHCl3(50ml)、IPA(7ml)中。将反应混合物搅拌过夜，随后分批加入NaBH(OAc)3(1.13g,5.34mmol,2当量)。将反应混合物搅拌2h，LCMS分析指示反应完成。将反应混合物用CHCl3(50mL)稀释并用饱和NaHCO3水溶液(75ml)洗涤。将水相用CHCl3(2x100ml)萃取。将合并的有机物用水(150ml)、盐水(100ml)洗涤，经MgSO4干燥并在真空中浓缩以提供粗产物。将粗产物与从后续反应中分离出的粗制物合并以如下所述进行纯化。实施例31:2-({[((3S)-1-{2-[6-(甲基氧基)-3-氧代吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(3H)-基]乙基}-3-吡咯烷基)甲基]氨基}甲基)-1H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-7(6H)-酮将4-(2-((S)-3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基)乙基)-6-甲氧基吡啶并[3,2-b]吡嗪-3(4H)-酮二盐酸盐,85%有活性的(23g,19.5g有活性的,0.052mol,1当量)、7,8-二氢-7-氧代-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-2-甲醛85%有活性的(9.9g,8.4g有活性的,0.0468mol,0.9当量)、三乙基胺(21.8ml,0.156mol,3当量)溶解于CHCl3(1.2L)、IPA(170ml)中。将反应混合物搅拌过夜，随后分批加入NaBH(OAc)3(22g,0.104mol,2当量)。将反应混合物搅拌2h，LCMS分析指示反应完成。将反应混合物用CHCl3(1.2L)稀释并用饱和NaHCO3水溶液(1.5L)洗涤。将水相用CHCl3(2x1L)萃取。将合并的有机物用水(3L)、盐水(2L)洗涤，经MgSO4干燥并在真空中浓缩以提供粗产物。将粗产物与从后续反应中分离出的粗制物合并以如下所述进行纯化。粗制的2-({[((3S)-1-{2-[6-(甲基氧基)-3-氧代吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(3H)-基]乙基}-3-吡咯烷基)甲基]氨基}甲基)-1H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-7(6H)-酮(1-4批)的纯化将批次1(1.5g)、批次2(5.8g)、批次3(1.2g)和批次4(25g)溶解于DCM中并加载在用DCM填充的二氧化硅柱(2Kg)上。使用DCM:IPA:NH4OH70:29:1运行柱。级分32-55含有产物并在真空中浓缩以提供2-({[((3S)-1-{2-[6-(甲基氧基)-3-氧代吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(3H)-基]乙基}-3-吡咯烷基)甲基]氨基}甲基)-1H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-7(6H)-酮，20.3g,71%收率。1HNMR(CDCl3)对应于所需的产物，存在~4%IPA。LCMS指示98.1%的纯度，没有单一杂质>0.4%。1HNMR(CDCl3,270MHz):δ1.36-1.60(1H,m),1.86-2.13(1H,m)2.32-3.09(9H,m),3.90(2H,s),4.49-4.67(4H,m),4.49-4.67(4H,m),6.68(1H,d,J=8.6Hz),7.96(1H,d,J=8.6Hz),8.12(1H,s)和8.15(1H,s)。MS(ES+)m/z467(MH+)。合成方案E阶段1:2-(7-甲氧基-2-氧代-1,8-萘啶-1(2H)-基)乙醛在T<20oC历经1H向起始原料(73.8g)+H2O(516ml)中逐滴加入TFA(516ml)(轻微放热)。在室温搅拌2-3h。TLC:庚烷(hept):EtOAc1:1–无SM。小心地将反应加至饱和NaHCO3溶液(5L)[pH~7]中。用Et2O(2L)+EtOAc(2x2L)萃取。有机层用sta.NaHCO3(1L)+盐水(500ml)洗涤。干燥，过滤+浓缩–34g。用EtOAc(3x1L)反萃取水相。将有机相干燥，过滤+浓缩–21g。总共55g,收率=90.3%。1HNMR(CDCl3,270MHz):δ,3.91(3H,s),5.22(2H,s),6.64(2H,d,J=8.9Hz),7.65(1H,d,J=9.5Hz),7.77(1H,d,J=8.4Hz)和9.65(1H,s)。阶段2起始原料:((3R,4S)-4-羟基吡咯烷-3-基)甲基氨基甲酸苄酯在T20-25oC历经0.5h向N-BocSM(60g)于DCM(800ml)+MeOH(800ml)中的溶液中加入4MHCl/二噁烷(800ml)。(轻微放热)。在室温搅拌3h。在真空中浓缩反应以得到49.0g白色固体。收率=100%。1HNMR(DMSO,270MHz):δ,2.07-2.40(1H,m),2.73-3.00(1H,m),3.00-3.45(5H,m),4.15-4.35(1H,m),5.02(2H,s),5.40-5.54(1H,m),7.21-7.54(5H,m)和9.09-9.63(2H,m)。阶段2:N-{[(3S,4S)-4-羟基-1-[2-(7-甲氧基-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-1-基)乙基]吡咯烷-3-基]甲基}氨基甲酸苄酯向2L烧瓶中加入吡咯烷.HCl(52.6g)、‘醛’(40g)、DCM(800ml)+MeOH(160ml)。在T20-25oC历经20min逐滴加入NEt3(18.5g)(轻微放热)以得到黄色溶液(pH>7)。在室温加入NaBH(OAc)3(116.9g)[T=25oC]+搅拌4h。迷你后处理:NMR:未完成。将反应放置搅拌过夜。迷你后处理+TLC完成。加入饱和NaHCO3溶液(700ml)(pH>7)。分离有机层。用10%MeOH/DCM(250ml)萃取水相。将有机相干燥(Na2SO4)，过滤+浓缩–70g黄色油。在二氧化硅(150g)上浓缩。通过柱色谱法(1Kg)EtOAc100%-20%MeOH/EtOAc纯化。产物级分–22.4g(批次1)。柱冲洗(MeOH)–13g(批次2)和顶点级分–9.5g(批次3)。将来自柱的二氧化硅于DCM/MeOH10%(3L)中制浆，过滤并在真空中浓缩以提供(13g)。分析指示没有产物存在。将批次1(22.4g)和批次2(13g)再次过柱。二氧化硅质量为2.5Kg。溶剂体系:20%MeOH/EtOAc。将含有产物的级分在真空中浓缩以提供–25g。1HNMR(CDCl3)对应于所需的产物，纯度~90%，存在30%EtOAc–有活性的量17.5g,21%收率。1HNMR(CDCl3,270MHz):δ,2.16-2.53(1H,m),2.60-3.12(6H,m),3.13-3.57(3H,m),4.01(3H,s),4.19-4.32(2H,m),4.52-4.74(2H,m),5.08(2H,brs),5.27-5.52(1H,m),6.55(1H,d,J=9.2Hz),6.61(1H,d,J=8.6Hz),7.28(1H,s),7.27-7.38(5H,m),7.53(1H,d,J=9.5Hz)和7.70(1H,d,J=8.4Hz)。阶段3:1-(2-((3S,4S)-3-(氨基甲基)-4-羟基吡咯烷-1-基)乙基)-7-甲氧基-1,8-萘啶-2(1H)-酮将Pd(OH)2(2g)加入至含有MeOH(20ml)的烧瓶中。将溶解于MeOH(180ml)中的氨基甲酸1-(2-((3S,4S)-3-(氨基甲基)-4-羟基吡咯烷-1-基)乙基)-7-甲氧基-1,8-萘啶-2(1H)-酮苄基酯(17.7g,39.1mmol,1当量)加入至烧瓶中。将反应混合物搅拌，同时用H2鼓泡通过混合物。2h后LC分析指示产物的痕量形成。加入来自不同批次的另外的Pd(OH)2(2g)，并继续反应另外2h（用H2鼓泡通过）。LC分析指示起始原料的完全消耗。将反应混合物通过西莱特过滤并将滤垫用MeOH(1L)洗涤。将滤液在真空中浓缩以提供粘稠的油,14.5g,116%收率。LCMS分析指示73%的纯度。将该物质与来自较小规模反应的粗产物(7.3g)合并并通过柱色谱法纯化。二氧化硅的质量:1Kg。溶剂体系:1%NH4OH、29%MeOH、70%DCM增加至1%NH4OH、39%MeOH、70%DCM。检测:UV/茚三酮。将含有产物的级分在真空中浓缩以提供15.1g。LCMS分析指示88%的纯度。1HNMR(MeOD)对应于所需的产物。1HNMR测定(使用马来酸作为内标)指示73%的活性-有活性的量=11g。1HNMR(MeOD,270MHz):δ,2.09-2.40(1H,m),2.40-3.10(7H,m),3.10-3.25(1H,m),4.04(3H,d,J=3.0Hz),4.24-4.46(1H,m),4.52-4.72(2H,m),5.48(2H,d,J=3.0Hz),6.52(1H,dd,J=9.4和3.0Hz),6.69(1H,dd,J=8.6和3.0Hz),7.80(1H,dd,J=9.7和3.0Hz)和7.92(1H,dd,J=8.6和3.0Hz)。MS(ES+)m/z318.9(MH+)。实施例32将1-(2-((3S,4S)-3-(氨基甲基)-4-羟基吡咯烷-1-基)乙基)-7-甲氧基-1,8-萘啶-2(1H)-酮73%有活性的(13.7g,10g有活性的,31.4mmol,1当量)、3,4二氢-3-氧代-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-甲醛74%有活性的(7.45g,5.5g有活性的,28.26mmol,0.9当量)溶解于CHCl3(500mL)和IPA(70ml)中。将反应混合物搅拌过夜，随后分批加入NaBH(OAc)3(16.6g,78.5mmol,2.5当量)。将反应混合物搅拌3h，在这一时间点后LCMS分析指示反应完成。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(600ml)淬灭。将水相用10%MeOH/DCM(2x1L)萃取。将合并的有机物用水(1L)、盐水(1L)洗涤，经MgSO4干燥并与来自小规模反应的物质合并。将合并的物质在真空中浓缩以提供粗制的固体,18.8g。将该物质通过柱色谱法纯化。二氧化硅的质量:750g。溶剂体系:1%NH4OH、9%MeOH、90%DCM。检测:UV。将产物级分分三批浓缩。批次1,级分18-22–7.9g。LC纯度–91.6%，最大的单一杂质2.8%。批次2,级分17–1.9g,LC纯度–77.6%，最大的单一杂质8.8%。批次3Fr23–1.3g,LC纯度–83.8%，最大的单一杂质3.5%。运行重复的柱(引入以下修改):替代性的溶剂体系1%NH4OH、15%IPA、84%DCM使用50%精细级二氧化硅和50%正常二氧化硅的混合物(100当量)。将含有产物的级分浓缩以提供如下所示的5批:级分34-35–0.4g,68%，最大的单一杂质15.8%。级分36-38–1.7g,LCMS–91%最大的单一杂质4.0%级分39-43–2.8g,LCMS–94.5%杂质>0.5%:2.5%MW697,0.7%MW511(M+14imp)。级分44-57–3.5g,LCMS95.3%杂质>0.5%:1.9%MW697,0.7%MW511(M+14imp)。级分58-63–0.8g,LCMS96.0%杂质>0.5%:1.0%MW697。使用以下溶剂在批次级分44-57上尝试进行最初的小规模重结晶:MeCN–热溶解但在冷却后析出油MeOH/Et2O–热溶解但在冷却后析出油。将剩余的级分溶解于DCM(250ml)中，合并并在真空中浓缩以提供7.4g游离碱，LCMS指示93.3%的纯度，具有的三种杂质的水平为>0.5%、1.0%、2.0%和0.6%。将一部分该物质溶解于DCM(10mL)中并通过加入1MHCl于Et2O(0.94mL)中的溶液转化成单HCl盐并在真空中浓缩以提供521mg。LCMS纯度94.4%。1HNMR(CDCl3,270MHz):δ,2.29-2.51(1H,m),2.51-3.03(8H,m),3.64(2H,s),3.67-3.88(2H,m),4.01(3H,s),4.32-4.52(1H,m),4.55-4.78(2H,m),6.55-6.62(2H,m),7.54(1H,d,J=9.7Hz),7.70(1H,d,J=8.6Hz)和8.00(1H,s)。MS(ES+)m/z497.8(MH+)。合成方案F实施例33a)2-(((5-溴-2,4-二氟苯基)氨基)亚甲基)丙二酸二乙酯在室温向(5-溴-2,4-二氟苯基)胺(20g,96mmol)于i-PrOH(192mL)中的溶液中加入[(乙基氧基)甲叉基]丙二酸二乙酯(19.27mL,96mmol)。将所得溶液加热至80ºC过夜。将所得均质溶液冷却至室温并且然后置于冰浴中，在该时间点时产物开始沉淀出来，为白色棉状固体。加入己烷，并将混合物搅拌10min以破碎团块。通过经由布氏漏斗过滤收集沉淀以得到2-(((5-溴-2,4-二氟苯基)氨基)亚甲基)丙二酸二乙酯(29g,77mmol,80%收率)，为白色棉状固体。LCMS:m/z378.1(M+),380.1(M+2+)。1HNMR(DMSO-d6):10.82(d,J=11.9Hz,1H),8.45(d,J=12.4Hz,1H),8.16(dd,J=8.3,7.3Hz,1H),7.70(dd,J=11.1,8.6Hz,1H),4.22(q,J=6.8Hz,2H),4.15(q,J=7.0Hz,2H),1.26(t,6H)。b)5-溴-6,8-二氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯将二苯基醚(135mL)在直接置于加热套中的烧瓶中加热至沸腾。分批加入2-(((5-溴-2,4-二氟苯基)氨基)亚甲基)丙二酸二乙酯(5.00g,13.2mmol)，并将所得溶液加热2h。将混合物冷却至环境温度并用己烷稀释。通过经由布氏漏斗过滤收集沉淀以得到5-溴-6,8-二氟-4-氧代-1,4-二氢-3-喹啉甲酸乙酯(3.42g,10.3mmol,78%收率)，为驼色固体。LCMS:m/z332.0(M+),334.0(M+2+)。1HNMR(DMSO-d6):12.47(br.s.,1H),8.30(br.s.,1H),8.02(dd,J=10.6,8.8Hz,11H),4.22(q,J=7.1Hz,2H),1.28(t,J=7.1Hz,3H)。c)5-溴-6,8-二氟-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯向5-溴-6,8-二氟-4-氧代-1,4-二氢-3-喹啉甲酸乙酯(3.42g,10.3mmol)于DMF(101mL)中的溶液中加入碳酸钾(4.27g,30.9mmol)和甲基碘(1.93mL,30.9mmol)。将反应混合物在100ºC加热3h，然后在冷却至室温后过滤。将滤液在真空下浓缩并将残余物用乙酸乙酯稀释并用水洗涤两次。将水层合并并用乙酸乙酯萃取。将有机层合并并经Na2SO4干燥，过滤，并且然后浓缩以得到6,8-二氟-5-甲酰基-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(3.46g,10.0mmol,97%收率)。LCMS:m/z346.1(M+),348.1(M+2+)。1HNMR(DMSO-d6):8.52(s,1H),8.01(dd,J=14.0,8.7Hz,1H),4.23(q,J=7.2Hz,2H),4.04(d,J=10.1Hz,3H),1.29(t,3H)。d)((1r,4r)-4-乙炔基环己基)氨基甲酸叔丁酯在0℃向((1r,4r)-4-甲酰基环己基)氨基甲酸叔丁酯(909mg,4.00mmol)于MeOH(10mL)中的溶液中加入碳酸钾(1.11g,8.00mmol)，随后加入(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯(845mg,4.40mmol)于MeOH(10mL)中的溶液。将混合物温热至室温并搅拌过夜。然后，将混合物过滤，并将滤液浓缩。将所得残余物溶解于乙酸乙酯(50mL)中，并将溶液用盐水洗涤三次。有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到((1r,4r)-4-乙炔基环己基)氨基甲酸叔丁酯(843mg,94%收率)，为白色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.01-1.20(m,2H),1.23-1.34(m,2H),1.36(s,9H),1.68-1.79(m,2H),1.81-1.93(m,2H),2.07-2.23(m,1H),2.84(d,J=2.27Hz,1H),3.08-3.27(m,1H),6.74(d,J=7.83Hz,1H)。e)5-(((1r,4r)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)环己基)乙炔基)-6,8-二氟-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯向5-溴-6,8-二氟-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(800mg,2.31mmol)、((1r,4r)-4-乙炔基环己基)氨基甲酸叔丁酯(516mg,2.31mmol)、碳酸铯(904mg,2.77mmol)和三叔丁基膦四氟硼酸盐(53.6mg,0.185mmol)的混合物中加入DMF(9.10mL)，随后加入双(三苯基膦)氯化钯(II)(65mg,0.092mmol)和DBU(0.070mL,0.46mmol)。将烧瓶置于N2的气氛下并在微波中在150ºC加热13min。将混合物过滤并用大量DCM和乙酸乙酯冲洗。将滤液浓缩，并将所得残余物使用硅胶色谱法(0-100%EA/己烷(Hex),35min,80g柱)纯化以得到5-(((1r,4r)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)环己基)乙炔基)-6,8-二氟-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(755mg,1.14mmol,50%收率)。LCMS:m/z489.3(MH+)。f)5-(2-((1r,4s)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)环己基)乙基)-6,8-二氟-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯向5-(((1r,4r)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)环己基)乙炔基)-6,8-二氟-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(400mg,0.614mmol)于EtOH(8.19mL)中的溶液中加入几个刮刀尖端量的湿兰尼Ni。将混合物置于H2(30psi)的气氛下过夜。将所得混合物通过西莱特过滤并用EtOH和MeOH冲洗。将滤液在硅胶上浓缩并通过硅胶色谱法纯化(用0-100%EA/己烷(Hex)洗脱)以得到5-(2-((1r,4s)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)环己基)乙基)-6,8-二氟-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(205mg,0.416mmol,68%收率)，为米色固体。LCMS:m/z493.4(MH+)。g)5-(2-((1r,4s)-4-氨基环己基)乙基)-6,8-二氟-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯向5-(2-((1r,4s)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)环己基)乙基)-6,8-二氟-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(200mg,0.406mmol)于DCM(2.00mL)和EtOH(2.00mL)中的溶液中加入4MHCl于二噁烷(2.0mL,8.0mmol)中的溶液。将反应混合物搅拌2h，并且然后在真空中除去挥发物。将该物质未经纯化地用于下一步。LCMS:m/z393.3(MH+)。h)6,8-二氟-1-甲基-4-氧代-5-(2-((1r,4s)-4-(((3-氧代-3,4-二氢-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-基)甲基)氨基)环己基)乙基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯向5-(2-((1r,4s)-4-氨基环己基)乙基)-6,8-二氟-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(174mg,0.406mmol)和3-氧代-3,4-二氢-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-甲醛(79mg,0.41mmol)于DCM(2.00mL)和EtOH(2.00mL)中的溶液中加入三乙基胺(0.113mL,0.811mmol)。将混合物搅拌1h并且然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(215mg,1.014mmol)。将所得混合物搅拌1h。在真空中除去挥发物并将残余物通过反相自动色谱法(5-50%MeCN/H2O,0.1%TFA,15min,100g)纯化以得到6,8-二氟-1-甲基-4-氧代-5-(2-((1r,4s)-4-(((3-氧代-3,4-二氢-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-基)甲基)氨基)环己基)乙基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(220mg,0.321mmol,79%收率)，为TFA盐。LCMS:m/z544.2(MH+)。1HNMR(DMSO-d6):11.43(s,1H),8.85-8.99(m,2H),8.48(s,1H),8.23-8.31(m,2H),7.78(dd,J=14.3,9.7Hz,1H),4.25-4.31(m,2H),4.22(q,J=7.1Hz,2H),4.03(d,J=10.1Hz,3H),3.20-3.30(m,2H),2.44-2.57(m,3H),2.11-2.19(m,2H),1.90(d,J=1.5Hz,2H),1.31-1.47(m,5H),1.28(t,J=7.1Hz,3H),0.97-1.13(m,2H)。i)6,8-二氟-1-甲基-4-氧代-5-(2-((1r,4s)-4-(((3-氧代-3,4-二氢-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-基)甲基)氨基)环己基)乙基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸向6,8-二氟-1-甲基-4-氧代-5-(2-((1r,4s)-4-(((3-氧代-3,4-二氢-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-基)甲基)氨基)环己基)乙基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(147mg,0.214mmol)于THF(2.14mL)中的浆液中加入0.5MLiOH于水(2.14mL,1.07mmol)中的溶液。将所得溶液搅拌5h。通过LCMS分析反应进程显示起始原料被消耗，并观察到所需产物以及水解产物(噻嗪酮酰胺开环)。将反应混合物浓缩，并将残余物用3mLAcOH稀释并加热至70ºC保持3h。在真空中除去挥发物并将残余物通过反相色谱法(5-50%MeCN/H2O,0.1%TFA,20min,100g柱)纯化以得到6,8-二氟-1-甲基-4-氧代-5-(2-((1r,4s)-4-(((3-氧代-3,4-二氢-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-基)甲基)氨基)环己基)乙基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸(104mg,0.147mmol,69%收率)，为白色固体。LCMS:m/z544.2(MH+)。1HNMR(MeOH-d4):8.81(s,1H),8.22(s,1H),7.67(dd,J=14.1,9.6Hz,1H),4.38(s,2H),4.26(d,J=10.1Hz,3H),3.82(s,2H),3.42-3.53(m,2H),3.18-3.27(m,1H),2.23-2.33(m,2H),2.05-2.17(m,2H),1.46-1.63(m,5H),1.15-1.29(m,2H)。制备A:3-氧代-3,4-二氢-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-甲醛(a)3-溴-6-氯-2-吡嗪胺将6-氯吡嗪-2-胺(120g,0.93mmol)于CHCl3(1L)中的混合物在室温搅拌0.5h。然后分批加入NBS(247g,1.39mmol)。将反应混合物在室温搅拌2h并加热至回流保持3h。将反应混合物冷却至室温并用水(1L)处理。将混合物用CH2Cl2(5×300mL)萃取。将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中蒸发。将得到的残余物通过在硅胶上的柱色谱法(PE:DCM=5:1)纯化以得到粗产物，将其在DCM:PE(1:5)中重结晶以得到产物(21.7g,11%)，为微黄色固体。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.68(s,1H),5.32(s,2H)。(b)6-氯-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮:将NaH(28.8mg,60%,0.72mmol)于DMF(5mL)中的混合物在0℃搅拌15min，并且然后在0℃逐滴加入巯基乙酸乙酯(86.5mg,0.72mmol)。将反应混合物在0℃搅拌1h。分批加入3-溴-6-氯-2-吡嗪胺(100mg,0.48mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物倒入冰水(100mL)中。将混合物用EtOAc(3×10mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并通过预TLC(PE:EA3:1)纯化以得到产物(30mg,31%)，为白色固体。1HNMR(400MHz,DMSO):δ11.51(s,1H),8.23(s,1H),3.81(s,2H)。(c)6-[(E)-2-苯基乙烯基]-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮将6-氯-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮(500mg,2.48mmol)、[(E)-2-苯基乙烯基]硼酸(733mg,4.96mmol)、Pd(dppf)Cl2(181mg,0.25mg)和K2CO3(1.7g,12.40mmol)于含有2mL水的1,4-二噁烷(6mL)中的混合物在N2下在110℃搅拌过夜。加入50mL水。将反应混合物用EtOAc(5×5mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并通过在硅胶上的柱色谱法(PE:EA=20:1-7:1)纯化以得到产物(180mg,27%)，为黄色固体。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.17(s,1H),8.10(s,1H),7.64(d,J=16,1H),7.55(d,J=18,2H),7.41-7.31(m,3H),7.03d,J=16,1H),3.71(s,2H)。(d)3-氧代-3,4-二氢-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-甲醛记事本(NoteBook):将6-[(E)-2-苯基乙烯基]-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮(20mg,0.074mmol)、OsO4(1.3mg,0.005mmol)和NaIO4(24mg,0.11mmol)于含有0.1mL水的1,4-二噁烷(2mL)中的混合物在室温搅拌过夜。在真空中除去溶剂。将所得残余物倒入20mLEtOAc中。将混合物在室温搅拌1h并过滤。将滤液在真空中浓缩以得到产物(7mg,49%)，为灰色固体。1HNMR(400MHz,DMSO):δ11.60(s,1H),9.89(s,1H),8.56(s,1H),3.90(s,2H)。替代性的制备A:(a)7-溴-3-氧代-3,4-二氢-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-甲酸甲酯将6-氨基-3,5-二溴-2-吡嗪甲酸甲酯(参见替代性的制备B(c))（1000g,3.24mol,1当量)、K2CO3(893g,6.47mol，2.0当量)于DMF（10L）中的溶液放入20L4-颈圆底烧瓶中。将2-巯基乙酸乙酯（349g,2.91mol,0.9当量)逐滴加入至上述溶液中，同时维持温度在-10-0℃(约1小时加入完成)。使所得溶液反应2h，同时维持温度在70℃。通过LCMS监测反应进程，直到起始原料被完全消耗。将反应混合物冷却至室温。然后用20L水将反应淬灭。用6M氯化氢将溶液的pH值调节至3-4。将所得溶液用乙酸乙酯(3x10L)萃取并合并有机层。将有机相经无水硫酸钠干燥。将有机相在真空下浓缩。通过硅胶上的色谱法用DCM/EA(1:1)纯化残余产物，得到所需产物(350g,95%纯度,35%收率)，为淡黄色固体。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:12.03(1H,s),5.76(2H,s),3.86(3H,s)。(b)3-氧代-3,4-二氢-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-甲酸甲酯将NaOAc(870g,10.6mol，2.0当量)、Pd/C(10%,800g)、7-溴-3-氧代-3,4-二氢-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-甲酸甲酯(1.6kg,5.28mol,1当量)于MeOH(32L)和THF(32L)中的溶液放入100L压力罐式反应器(30atm)中。将所得溶液在50℃搅拌24h。通过LCMS监测反应进程，直到起始原料被完全消耗。将反应混合物加热至60℃保持1h。进行过滤以除去Pd/C。将所得混合物用THF(20Lx2)洗涤。将所得混合物在真空下浓缩(至1L)。通过过滤收集固体并加入2L水中。用3M氯化氢将溶液的pH值调节至3-4。通过过滤收集固体并干燥以得到产物(0.95kg,98%纯度,80%收率)，为黄色固体。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:11.61(1H,s),8.64(1H,s),3.90(2H,s),3.89(3H,s)(c)6-(羟基甲基)-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮将3-氧代-3,4-二氢-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-甲酸甲酯(400g,1.78mol,1当量)于THF(8L)中的溶液放入在N2下的20L4-颈圆底烧瓶中。将LiBHEt3(1M)(5.7L,3.2当量)逐滴加入至上述溶液，同时维持温度在-10-0℃(约1小时加入完成)。使所得溶液反应1h，同时维持温度在-10-0℃。通过LCMS监测反应进程，直到起始原料被完全消耗。用6M氯化氢(约500ml)将溶液的pH值调节至3-4。将所得溶液用THF(2x5L)萃取并合并有机层。将有机相经无水硫酸钠干燥。将有机相在真空下浓缩(至1L)。通过过滤收集固体并干燥以得到产物(189g,98%纯度,54%收率)，为黄色固体。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:11.21(1H,s),8.17(1H,s),5.59(1H,b),4.51(2H,s),3.78(2H,s)。(d)3-氧代-3,4-二氢-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-甲醛将6-(羟基甲基)-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮(200g,1.02mol,1当量)于THF(4L)和DCE(4L)中的溶液放入20L4-颈圆底烧瓶中。将MnO2(2.2kg,25.4mol,25当量)分几批加入至上述溶液中，同时维持温度在75-80℃。通过LCMS监测反应进程，直到起始原料被完全消耗。进行过滤以除去MnO2。将滤液在真空下浓缩(至1L)。通过过滤收集固体并干燥。获得产物(60gg,98%纯度,30%收率)，为黄色固体。将母液通过硅胶上的色谱法用EA/DCM(1:1)纯化，得到所需产物(20g)，为淡黄色固体。总共获得产物(79g,95%纯度,40%收率)，为黄色固体。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:11.65(1H,s),9.93(1H,s),8.62(1H,s),3.92(2H,s)。制备B:3-氧代-3,4-二氢-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲醛(a)6-氯-3-(甲基氧基)-2-吡嗪胺将3-溴-6-氯-2-吡嗪胺(15g,72mmol)于MeOH(200mL)中的混合物在室温搅拌10min。然后，在室温加入甲醇钠(3.9g,72mmol)。将反应混合物在80dec搅拌过夜。加入MeONa(3.9g,72mmol)。将混合物在80℃搅拌24h。将反应混合物倒入冰水(500mL)中并用DCM(5×50mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并过滤。在真空中除去溶剂。将得到的残余物通过在硅胶上的柱色谱法(PE:DCM5:1)纯化以得到产物(7.5g,65%)，为黄色固体。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.37(s,1H),5.00(brs,1H),3.97(s,3H)。(b)3-氨基-5-氯-2(1H)-吡嗪酮将6-氯-3-(甲基氧基)-2-吡嗪胺(7.5g,47mmol)于DCE(400mL)中的混合物在室温搅拌1h。在室温逐滴加入BBr3(22mL,23.5mmol)。将反应混合物在60℃搅拌过夜。通过在0℃加入CH3OH(50mL)将混合物淬灭。使混合物温热至室温并在室温搅拌1h。通过过滤收集固体并用DCM(5×10mL)洗涤。然后将固体在真空中干燥以得到产物(8g)。(c)2-氯-N-(6-氯-3-氧代-3,4-二氢-2-吡嗪基)乙酰胺将3-氨基-5-氯-2(1H)-吡嗪酮(6g,28.8mmol)和氯乙酸酐(19.7g,115mmol)于CH3CN(80mL)中的混合物在80dec搅拌过夜。在真空中除去溶剂。将所得残余物用PE:EA(3:1)洗涤以得到产物(3g,56%)，为黑色固体。1HNMR(400MHz,DMSO):δ12.61(brs,1H),10.32(s,1H),7.40(s,1H),4.49(s,2H)。(d)6-氯-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮将2-氯-N-(6-氯-3-氧代-3,4-二氢-2-吡嗪基)乙酰胺(3g,13.5mmol)和KOH(2.3g,40.5mmol)于乙醇(50mL)中的混合物在室温搅拌过夜。在真空中除去溶剂并将所得残余物通过制备型HPLC纯化以得到产物(1g,39%)，为白色固体。1HNMR(400MHz,DMSO):δ11.85(s,1H),7.86(s,1H),4.90(s,2H)。(e)6-乙烯基-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮将6-氯-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(300mg,1.6mmol)、三丁基(乙烯基)锡(1.52g,4.8mmol)和Pd(PPh3)4(184mg,0.16mmol)于1,4-二噁烷(6mL)和甲苯(6mL)中的混合物在N2下在100℃搅拌3天。将混合物过滤并将滤液在真空中浓缩。将所得残余物通过制备型TLC(PE:EA3:1)纯化以得到产物(40mg,14%)，为白色固体。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.51(s,1H),7.83(s,1H),6.70(dd,J=10.8和17.2Hz,1H),6.15(dd,J=1.2和17.2Hz,1H),5.47(dd,J=0.8和10.8Hz,1H),4.92(s,2H)。(f)3-氧代-3,4-二氢-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲醛将6-乙烯基-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(40mg,0.22mmol)溶解于THF(3mL)和H2O(0.6mL)中。然后，加入NaIO4(141mg,0.66mmol)和OsO4(1.1mg,0.0045mmol)。将反应混合物在室温搅拌5h。加入100mL水。将混合物用EtOAc(5×20mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并滤出固体。将滤液通过制备型TLC(PE:EA1:1)纯化以得到产物(20mg,49%)。1HNMR(400MHz,DMSO):δ11.95(s,1H),9.86(s,1H),8.36(s,1H),4.99(s,2H)。替代性的制备B:(a)6-氯-2-吡嗪胺将2,6-二氯吡嗪(15kg,101.4mol,1.00当量)于水(20L)、氨水(25L,25%)中的溶液放入100L压力罐式反应器中。将所得溶液在120℃搅拌6h。通过TLC(EA:PE=1:1)监测反应进程直至起始原料消耗，并冷却至室温。通过过滤收集固体。将固体用水洗涤并干燥。将固体用石油醚洗涤以除去未反应的起始原料。获得产物(7.8kg,纯度=95%,60%收率)，为白色固体。(b)6-氨基-2-吡嗪甲酸甲酯将6-氯-2-吡嗪胺(4kg,31mol,1.00当量)、Et3N(4.7kg,46.5mol,1.50当量)、Pd(OAc)2(139g,0.62mol,0.02当量)、dppf(343g,0.62mol,0.02当量)于甲醇(60L)中的溶液放入100L压力罐式反应器(10atm)中。使所得溶液反应5h，同时维持温度在85℃。通过TLC(DCM:MeOH=20:1)监测反应进程直至起始原料被完全消耗，并冷却至室温。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物用50L水洗涤。收集滤液(filter)并干燥。获得产物(3.8kg,纯度=95%,80%收率)，为淡棕色固体。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:8.27(1H,s),8.06(1H,s),6.87(2H,b),3.84(3H,s)。LC-MS:m/z=154(M+H)+。(c)6-氨基-3,5-二溴-2-吡嗪甲酸甲酯将6-氨基-2-吡嗪甲酸甲酯(17kg,111mmol,1.00当量)于N,N-二甲基甲酰胺(100L)中的溶液放入200L反应器中。将N-溴琥珀酰亚胺(56kg,333mol,3.3当量)分几批加入至上述溶液，同时维持温度在0℃。通过TLC(EA:PE=1:1)监测反应进程，直到起始原料被完全消耗。将反应用300L水/冰淬灭。通过过滤收集固体并干燥。将粗产物在MeOH的溶剂中重结晶(5vol:1g)。获得产物(17kg,纯度=98%,54%)，为黄色固体。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:7.36(2H,b),3.87(3H,s)。(d)7-溴-3-氧代-3,4-二氢-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酸甲酯将6-氨基-3,5-二溴-2-吡嗪甲酸乙酯的溶液（2.5kg,8.1mol，1当量于2-羟基乙酸甲酯（8.7kg,97.1mol，12当量)中）放入在N2下的20L4-颈圆底烧瓶中。将t-BuOK（2.71kg,24.3mol，3当量)分几批加入至上述溶液中，同时维持温度在50-60℃(约1小时加入完成)。使所得溶液反应1h，同时维持温度在50-60℃。通过LCMS监测反应进程，直到起始原料被完全消耗。将反应混合物冷却至室温。然后将反应用20L水淬灭。用6M氯化氢将溶液的pH值调节至3-4。通过过滤收集固体并干燥。将粗产物通过硅胶上的色谱法用DCM:EA(1:1)纯化，得到所需产物(1.3kg,95%纯度,56%收率)，为淡黄色固体。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:11.97(1H,b),4.98(2H,s),3.88(3H,s)。(e)3-氧代-3,4-二氢-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酸甲酯将NaOAc(1000g,12.2mol，2.06当量)、Pd/C(10%,340g)、7-溴-3-氧代-3,4-二氢-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酸甲酯于MeOH(34L)和THF(34L)中的溶液放入100L压力罐式反应器(3atm)中。将所得溶液在30℃搅拌3h。通过LCMS监测反应进程，直到起始原料被完全消耗。将反应混合物加热至60oC保持1h。进行过滤以除去Pd/C。将所得混合物用THF(20Lx2)洗涤。将所得混合物在真空下浓缩(至1L)。通过过滤收集固体并加入2L水中。用3M氯化氢将混合物的pH值调节至3-4。通过过滤收集固体并干燥。获得产物(0.9kg,98%纯度,80%收率)，为黄色固体。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:11.94(1H,s),8.39(1H,S),4.98(2H,s),3.86(3H,s)。(f)6-(羟基甲基)-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮将3-氧代-3,4-二氢-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲酸甲酯(400g,2.22mol,1当量)于THF(8L)中的溶液放入在N2下的20L4-颈圆底烧瓶中。将LiBHEt3(1M)(6.1L,3.2当量)逐滴加入至该溶液中，同时维持温度在-10-0℃(约1小时加入完成)。使所得溶液反应1h，同时维持温度在-10-0℃。通过LCMS监测反应进程，直到起始原料被完全消耗。用6M氯化氢(约500ml)将溶液的pH值调节至3-4。将所得溶液用THF(2x5L)萃取并合并有机层。将有机相经无水硫酸钠干燥。将有机相在真空下浓缩(至2L)。通过过滤收集固体并干燥。获得产物(173g,98%纯度,50%收率)，为黄色固体。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:11.57(1H,s),7.79(1H,s),5.47(1H,b),4.86(2H,s),4.46(2H,s)。(g)3-氧代-3,4-二氢-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-甲醛将6-(羟基甲基)-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(200g,1.1mol,1当量)于THF(8L)和DCE(4L)中的溶液放入20L4-颈圆底烧瓶中。将MnO2(1150g,13.3mol,12当量)分几批加入至上述溶液中，同时维持温度在75-80℃(约24小时加入完成)。通过LCMS监测反应进程，直到起始原料被完全消耗。进行过滤以除去MnO2。将滤液在真空下浓缩(至2L)。通过过滤收集固体并干燥。获得产物(110g,98%纯度,60%收率)，为米色固体。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:11.98(1H,s),9.88(1H,s),8.38(1H,s),5.01(2H,s)。实施例34:6-((((1R,4R)-4-(((6-氟-3-甲氧基喹喔啉-5-基)甲基)氨基)环己基)氨基)甲基)-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮，HClA11=结核分枝杆菌化合物W=6-({[(1S,3R,4S)-4-{[(6-氟-3-甲氧基喹喔啉-5-基)甲基]氨基}-3-羟基环己基]氨基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3-酮化合物Y=1-{2-[(3S,4S)-3-羟基-4-{[({3-氧代-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-基}甲基)氨基]甲基}吡咯烷-1-基]乙基}-7-甲氧基-1,2-二氢-1,8-萘啶-2-酮，在0℃历经20min向化合物A(84g,437mmol)于CHCl3(1.5L)中的溶液中分批加入NBS(86g,481mmol)，随后历经10min分批加入BPO(5.29g,21.85mmol)。从反应除去冰-浴，添加回流冷凝器并将反应加热至60℃。放置一个120W灯以照射铝箔帐篷内的反应。将反应在光照下在60℃搅拌5.5h。检测反应并显示存在一个峰并且是所需的产物的MS。TLC(石油醚:乙酸乙酯=50:1，Rf=0.4)显示起始原料被完全消耗并具有一个新的斑点。将反应混合物冷却至室温(25℃)并加入H2O(1.5L)，将分离的水相用CH2Cl2(1L×3)萃取。将合并的有机相用饱和Na2SO3溶液(600mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。得到化合物1(118g,99%收率)，为淡黄色固体。1HNMR:(CDCl3,400MHz)δ8.46(s,1H),8.01~7.97(dd,J1=6.0Hz,J2=9.2Hz,1H),7.33(t,J=9.2Hz,1H),5.07(d,J=1.2Hz,2H),4.16(s,3H)。实施例35:6-((((1R,4R)-4-(((6-氟-3-甲氧基喹喔啉-5-基)甲基)氨基)环己基)氨基)甲基)-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮，HCl步骤A在25℃向化合物1(110g,428mmol)和化合物2A(128g,599mmol)于THF(2L)中的混合物中加入K2CO3(83g,599mmol)。将反应混合物在25℃搅拌16h。通过LCMS检测混合物显示起始原料被完全消耗。其显示约62%的所需的MS峰和约29%的3_副产物。将混合物在减压下浓缩以除去THF，加入H2O(2.5L)，然后将混合物用CH2Cl2(2L×3)萃取，将合并的有机相在减压下浓缩以得到粗产物。通过硅胶色谱柱(CH2Cl2/MeOH=100:1~8:1)纯化粗品。得到化合物3(88g,51%收率)，为黄色固体。1HNMR:(CDCl3,400MHz)δ8.44(s,1H),7.94~7.90(dd,J1=6.0Hz,J2=9.2Hz,1H),7.32(t,J=8.8Hz,1H),4.32(d,J=1.2Hz,3H),4.09(s,3H),3.41(br,s,1H),2.40~2.35(m,1H),2.01~1.99(d,J=11.2Hz,4H),1.43(s,9H),1.30~1.22(dd,J1=12.0Hz,J2=22.8Hz,2H),1.13~1.04(dd,J1=11.6Hz,J2=22.0Hz,2H)。步骤B在冰浴下向化合物3(100g,247mmol)于CH2Cl2(1.2L)和MeOH(1.2L)中的溶液中逐滴加入HCl/二噁烷(4M,921mL)，维持温度低于25℃。溶液变成浆液并且然后在25℃搅拌20h。通过LCMS检测混合物显示起始原料被几乎完全消耗，并已经检测到所需的MS峰。将混合物在减压下浓缩以除去溶剂。在真空下将残余物与MeOH(100mL×3)再次浓缩。得到化合物4(93.27g,粗品)，为白色固体。步骤C在25℃向化合物4(62g,164mmol,)和化合物B(26.5g,148mmol)于异丙醇(600mL)和CHCl3(3.50L)中的混合物中加入Et3N(56g,553mmol,77mL)。将混合物在25℃搅拌16h。固体已经溶解，历经5min将NaBH(OAc)3(87g,411mmol)分批加入至反应中。将反应混合物在25℃搅拌4h。通过LCMS检测混合物显示已经检测到所需的MS峰，但是起始原料没有被完全消耗。将混合物继续在25℃搅拌2h，通过LCMS检测显示起始原料仍然没有被完全消耗。加入另外的NaBH(OAc)3(20g)并在25℃搅拌16h。通过LCMS检测混合物显示起始原料仍然没有被完全消耗。将混合物倒入饱和NaHCO3溶液(12L)中，将分离的水相用CH2Cl2/MeOH=10:1(5L×3)萃取，将合并的有机相经Na2SO4干燥并在减压下浓缩以得到粗产物。通过硅胶色谱柱(CH2Cl2/MeOH=100:1~8:1)纯化粗品。得到产物(60g,78%收率)，为黄色固体。1HNMR:(CDCl3,400MHz)δ8.45(s,1H),7.95~7.91(dd,J1=6.0Hz,J2=9.2Hz,1H),7.79(s,1H),7.32(t,J=8.8Hz,1H),4.85(s,2H),4.35(d,J=1.2Hz,2H),4.09(s,3H),3.82(s,2H),3.47(s,5H),2.52~2.42(m,6H),1.99(t,J=14.8Hz,4H),1.28~1.11(m,4H)。实施例36:6-((((1R,4R)-4-(((6-氟-3-甲氧基喹喔啉-5-基)甲基)氨基)环己基)氨基)甲基)-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮，HCl在0℃向游离碱(200g,427mmol)于CH2Cl2(1.08L)和MeOH(1.08L)中的溶液中逐滴加入HCl/EtOH(1.14M,375mL)。有固体沉淀出来。将浆液在0℃搅拌1h。将混合物过滤并收集固体。将固体用EtOH(50mL)和己烷(100mL)洗涤。将固体收集并在真空下干燥以得到130g产物。HNMR显示其含有MeOH。将滤液在减压下浓缩以得到单HCl盐(80g,37.11%收率)，为黄色固体。将130g产物在异丙醇(500mL)中再次制浆并在80℃搅拌3h。将混合物冷却并过滤。再一次重复操作以除去大部分MeOH。将固体干燥以得到单HCl盐(118g,55%收率)，为白色固体。1HNMR:(D2O,400MHz)δ8.41(s,1H),8.04~8.00(dd,J1=5.6Hz,J2=9.2Hz,1H),7.75(s,1H),7.45(t,J=9.2Hz,1H),4.92(s,2H),4.85(s,2H),4.17(s,2H),4.05(s,3H),3.33(br,m,1H),3.14(br,s,1H),2.39~2.37(d,J=14.4Hz,2H),2.27~2.24(d,J=14.4Hz,2H),1.59~1.44(m,4H)。实施例37:6-((((1R,4R)-4-(((6-氟-3-甲氧基喹喔啉-5-基)甲基)氨基)环己基)氨基)甲基)-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮在25℃向化合物4(35g,93mmol)和化合物B(15g,85mmol)于异丙醇(350mL)和CHCl3(2.00L)中的混合物中加入Et3N(31.64g,312mmol,43.34mL)。将混合物在25℃搅拌16h。固体已经溶解，历经5min将NaBH(OAc)3(49g,232mmol)分批加入至反应中。将反应混合物在25℃搅拌18h。通过LCMS检测混合物并显示起始原料MS峰占10%并且所需的MS峰占约73%。将混合物倒入饱和NaHCO3溶液(4L)中，将分离的水相用CH2Cl2/MeOH=10:1(2L×3)萃取，将合并的有机相经Na2SO4干燥并在减压下浓缩以得到粗产物。通过硅胶色谱柱纯化粗品。得到游离碱(11g,25%收率,99%纯度)(为黄色固体)和45%收率,97%纯度)(为黄色固体)。1HNMR:(CDCl3,400MHz)δ8.45(s,1H),7.95~7.91(dd,J1=6.0Hz,J2=9.2Hz,1H),7.80(s,1H),7.32(t,J=8.8Hz,1H),4.85(s,2H),4.35(d,J=1.2Hz,2H),4.09(s,3H),3.82(s,2H),2.53~1.96(m,14H),1.28~1.14(m,4H)。(DMSO,400MHz)δ8.58(s,1H),7.99~7.95(dd,J1=6.0Hz,J2=8.8Hz,1H),7.76(s,1H),7.32(t,J=9.2Hz,1H),4.83(s,2H),4.20(s,2H),4.05(s,3H),3.69(s,2H),2.3(br,s,2H),1.94~1.85(dd,J1=14.4Hz,J2=24.8Hz,4H),1.06~0.96(m,4H)。实施例38:6-((((1R,4R)-4-(((6-氟-3-甲氧基喹喔啉-5-基)甲基)氨基)环己基)氨基)甲基)-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮通过硅胶色谱柱(二氯甲烷:甲醇=50:1~10:1)纯化化合物A(3.00g,6.42mmol)(99%纯度)以得到化合物B(600mg,1.28mmol,20%收率,99.5%纯度)，为黄色固体。1HNMR:(CDCl3,400MHz)δ8.45(s,1H),7.95~7.91(dd,J1=6.0Hz,J2=9.2Hz,1H),7.80(s,1H),7.32(t,J=9.2Hz,1H),4.86(s,2H),4.35(d,J=1.2Hz,2H),4.10(s,3H),3.83(s,2H),2.51~2.45(m,7H),2.03~1.96(m,4H),1.28~1.14(m,4H)。(DMSO,400MHz)δ8.58(s,1H),7.97~7.93(dd,J1=6.0Hz,J2=8.8Hz,1H),7.75(s,1H),7.51(t,J=9.6Hz,1H),4.83(s,2H),4.17(s,2H),4.04(s,3H),3.67(s,2H),2.3(br,s,2H),1.94~1.85(dd,J1=14.4Hz,J2=24.8Hz,4H),1.06~0.96(m,4H)。脂质体组合物制备如下所述，通过主动加载方法将式(V)的化合物加载到脂质体中。脂质溶液通过将总脂质浓度为120mg/mL的脂质(DSPC:胆固醇:DSPG(55:25:20摩尔比))溶解于加热的(65℃)乙醇:水混合物(80/20vol/vol)而制备。也在65℃用350mM硫酸铵溶液水化脂质以达到18mg/mL的脂质浓度。将所得到的MLV在65℃下挤出以形成LUV。当通过动态光散射(Z-平均值，90°)测量LUV达到小于100nm的平均粒度时，停止挤出。通过正切流动过滤超滤脂质体以将脂质体浓缩至55mg/mL脂质浓度，然后进行渗滤以将缓冲液交换至150mM组氨酸(pH7)中。通过将该化合物溶解于20mM乙酸钠(pH3)中并在50-55℃与脂质体溶液一起温育1小时来实现式(V)的化合物的远程加载。将加载的脂质体溶液平衡至室温，然后通过渗滤将缓冲液交换成10mM组氨酸，9.2％蔗糖(pH6.5)，这会移除未包封的API。在脂质体级分从尺寸排阻柱洗脱后测量药物包封率。在50℃下用5％SDS和10％乙醇裂解脂质体以将式(V)的化合物释放到溶液中。相对于标准曲线，通过在310nm处的吸光度测量药物含量。生物活性抗微生物活性测定:使用临床和实验室标准协会(ClinicalandLaboratoryStandardsInstitute,CLSI)推荐的程序，文件M7-A7，\"MethodsforDilutionSusceptibilityTestsforBacteriathatGrowAerobically\"和M11-A8，“MethodsforAntimicrobialSusceptibilityTestingofAnaerobicBacteria”通过肉汤微量稀释确定全细胞抗微生物活性。以连续两倍稀释(范围为0.016至16mcg/mL以及0.008至32μg/mL)测试化合物。针对选自鲍氏不动杆菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌和大肠杆菌等的革兰氏阴性生物体评价了化合物。也针对各种革兰氏阳性生物体、各种厌氧生物体以及针对各种生物威胁生物体的评估了化合物。最小抑制浓度(MIC)被确定为抑制可见生长的化合物的最低浓度。镜像阅读器(mirrorreader)用于帮助确定MIC端点。以至少一种示例性盐形式对如本申请中上文鉴定的编号为1至177的化合物进行测试。化合物1-177中的每一种具有相对于上面列出的至少一个物种的≤8µg/ml的MIC90。表1-4描述了结果。在所有表格中，并且如每个术语所提及的，HCl盐是指盐酸盐，且TFA盐是指三氟乙酸盐。式(V)、(VI)和(VII)的化合物是指上文所述的那些化合物。表1革兰氏阴性MIC90数据化合物W=6-({[(1S,3R,4S)-4-{[(6-氟-3-甲氧基喹喔啉-5-基)甲基]氨基}-3-羟基环己基]氨基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3-酮化合物Y=1-{2-[(3S,4S)-3-羟基-4-{[({3-氧代-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-基}甲基)氨基]甲基}吡咯烷-1-基]乙基}-7-甲氧基-1,2-二氢-1,8-萘啶-2-酮化合物Z=6,8-二氟-1-甲基-4-氧代-5-(2-((1r,4s)-4-(((3-氧代-3,4-二氢-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-基)甲基)氨基)环己基)乙基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸A=流感嗜血杆菌B=卡他莫拉菌C=鲍氏不动杆菌D=大肠杆菌E=铜绿假单胞菌F=奇异变形杆菌G=嗜肺性军团病杆菌H=阴沟肠杆菌I=产气肠杆菌J=肺炎克雷伯菌K=嗜麦芽窄食单胞菌L=柠檬酸杆菌属种M=洋葱伯克霍尔德菌N=粘质沙雷菌O=雷氏普罗威登斯菌。表2革兰氏阳性MIC90数据(µg/ml)化合物W=6-({[(1S,3R,4S)-4-{[(6-氟-3-甲氧基喹喔啉-5-基)甲基]氨基}-3-羟基环己基]氨基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3-酮化合物Y=1-{2-[(3S,4S)-3-羟基-4-{[({3-氧代-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-基}甲基)氨基]甲基}吡咯烷-1-基]乙基}-7-甲氧基-1,2-二氢-1,8-萘啶-2-酮,化合物Z=6,8-二氟-1-甲基-4-氧代-5-(2-((1r,4s)-4-(((3-氧代-3,4-二氢-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-基)甲基)氨基)环己基)乙基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸A1=金黄色葡萄球菌B1=肺炎链球菌C1=酿脓链球菌D1=无乳链球菌E1=草绿色链球菌组的链球菌F1=粪肠球菌G1=屎肠球菌。表3生物威胁MIC90数据(µg/ml)A4=鼠疫耶尔辛杆菌B4=炭疽杆菌C4=土拉热弗朗西丝氏菌D4=鼻疽伯克霍尔德氏菌E4=类鼻疽伯克霍尔德氏菌。化合物W=6-({[(1S,3R,4S)-4-{[(6-氟-3-甲氧基喹喔啉-5-基)甲基]氨基}-3-羟基环己基]氨基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3-酮化合物Y=1-{2-[(3S,4S)-3-羟基-4-{[({3-氧代-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-基}甲基)氨基]甲基}吡咯烷-1-基]乙基}-7-甲氧基-1,2-二氢-1,8-萘啶-2-酮化合物Z=6,8-二氟-1-甲基-4-氧代-5-(2-((1r,4s)-4-(((3-氧代-3,4-二氢-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-基)甲基)氨基)环己基)乙基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸。表4厌氧MIC数据(µg/ml)A111=脆弱拟杆菌B111=粪拟杆菌C111=卵形拟杆菌D111=多形拟杆菌。结核分枝杆菌H37Rv抑制测定每个测试化合物的最小抑制浓度(MIC)的测量在96孔平底聚苯乙烯微量滴定板中进行。在纯DMSO中以400μM开始进行10个二倍药物稀释。将5μl这些药物溶液加入到95μlMiddlebrook7H9培养基中。(板布局的第A-H行，第1-10列)。使用异烟肼作为阳性对照，制备从160μgml-1开始的异烟肼的8个的两倍稀释液，并将5μl的该对照曲线加入到95μl的Middlebrook7H9(DifcocatalogueRef.271310)+ADC培养基(BectonDickinsonCatalogueRef.211887)中。(第11列，第A-H行)。将5μl纯DMSO加入第12列(生长和空白对照)。将接种物标准化为约1x107cfu/ml并在Middlebrook7H9+ADC培养基和0.025％吐温80(SigmaP4780)中1:100稀释，以产生H37Rv菌株(ATCC25618)的最终接种物。将100μl该接种物加入到整个平板中，但G-12和H-12孔(空白对照)除外。将所有平板置于密封盒中以防止外围孔干涸，并将它们在37℃下无振动地温育六天。通过将一片刃天青片剂(用于牛奶测试的刃天青片剂;Ref330884YVWRInternationalLtd)溶解于30ml无菌PBS(磷酸盐缓冲盐水)中来制备刃天青溶液。将25μl这种溶液加入到每个孔中。在48小时后测量荧光(SpectramaxM5MolecularDevices,，激发530nm，发射590nm)以确定MIC值。在结核分枝杆菌H37Rv抑制测定中测试了实施例，并显示低于2.0μg/ml的MIC值。表5描述了各种化合物的结果。表5H37RvMIC数据(µg/ml)A11=结核分枝杆菌化合物W=6-({[(1S,3R,4S)-4-{[(6-氟-3-甲氧基喹喔啉-5-基)甲基]氨基}-3-羟基环己基]氨基}甲基)-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噁嗪-3-酮化合物Y=1-{2-[(3S,4S)-3-羟基-4-{[({3-氧代-2H,3H,4H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-基}甲基)氨基]甲基}吡咯烷-1-基]乙基}-7-甲氧基-1,2-二氢-1,8-萘啶-2-酮化合物Z=6,8-二氟-1-甲基-4-氧代-5-(2-((1r,4s)-4-(((3-氧代-3,4-二氢-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-基)甲基)氨基)环己基)乙基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸化合物Z=6,8-二氟-1-甲基-4-氧代-5-(2-((1r,4s)-4-(((3-氧代-3,4-二氢-2H-吡嗪并[2,3-b][1,4]噻嗪-6-基)甲基)氨基)环己基)乙基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酸。如上所述，认为式(V)的化合物(例如HCl盐)特别可用于治疗与革兰氏阴性、革兰氏阴性、厌氧菌、生物威胁和结核病有关的广泛的生物体的细菌感染，并且在一个优选的实施方案中可用于对抗鲍氏不动杆菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌和大肠杆菌。应该理解的是，本发明不限于上文所例示的实施方案，并且保留对所例示的实施方案以及落入后续权利要求范围内的所有变体的权利。当前第1页1 2 3