作为蛋白酶活化受体4(par4)抑制剂用于治疗血小板聚集的咪唑并噻二唑和咪唑并吡嗪 ...的制作方法
【专利说明】作为蛋白酶活化受体4(PAR4)抑制剂用于治疗血小板聚集 的咪唑并噻二唑和咪唑并吡嗪的衍生物
[0001] 相关申请的相互参照 本申请要求于2012年4月26日和2013年3月15日分别提交的美国临时申请序列号 61/638, 577和61/787,680的利益。这些申请各自的全部内容在此引入作为参考。 发明领域
[0002] 本发明提供新颖的咪唑并噻二唑（imidazothiadiazole)和咪唑并咕嗪 (imidazopyridazine)的血小板聚集抑制剂，其有用于预防或治疗血栓栓塞性病症 (thromboembolic disorders)。本发明还涉及含有这些化合物的药物组合物及其使用方 法。
[0003] 发明背景 血栓栓塞性疾病在发达国家中仍然是死亡的主要原因，尽管有可利用的抗凝血剂如华 法林（COUMADIN?)、肝素、低分子量肝素（LMWH)、合成的戊多糖，和抗血小板剂如阿司匹林 和氯吡格雷（PLAVIX?)。
[0004] 当前的抗血小板疗法具有局限性，包括出血风险增加以及部分功效（相对心血管 风险降低在20?30%的范围）。因此，发现和开发安全和有效的口服或胃肠外抗血栓剂以 预防和治疗广泛血栓栓塞性病症仍然是重要的目标。
[0005] α -凝血酶是已知最有效的血小板聚集和脱粒的激活剂。血小板活化有原因地涉 及动脉粥样化血栓形成的血管闭塞。凝血酶通过裂解称为蛋白酶激活受体（PAR)的G-蛋 白偶联受体激活血小板。PAR提供其自身隐藏的存在于N末端胞外结构域的配体，其通过 蛋白水解裂解而暴露出来，随后与受体分子内结合以诱导信令（系琐配体机制；Coughlin， S.R.，Natore，407:258-264 (2000))。模拟蛋白水解激活所新形成N末端序列的合成肽 可以不依赖于受体裂解而诱导信令。血小板在动脉粥样化血栓形成事件中发挥关键作用。 人血小板表达至少两种凝血酶受体，通常称为PARl和PAR4。PARl抑制剂已得到广泛研究， 且包括vorapaxar (沃拉帕沙）和atopaxar (阿托帕沙）的数种化合物已进入后期临床试 验。近来，在ACS患者的示踪III期试验中，vorapaxar没有显著减少心血管事件，而是显 著增加严重出血的风险（Tricoci, P.等人，Λ(份從.J ifei/.，366(1):20-33 (2012)。因 此，仍然需要发现新的具有增加功效和减少出血副作用的抗血小板药。
[0006] 有一些PAR4抑制剂临床前研究的早期报告。Lee, F-Y.等人〃Synthesis of I-Be nzyl-3-(5' -hydroxymethyl-2' -furyl)indazole Analogues as Novel Antiplatelet Agents' 7； ifei/· CXe?·，44(22) :3746-3749 (2001)在摘要中公开了以下化合物
【主权项】
1.式I的化合物：
或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或药物前体，其中：W是0或S; R°是R1或Rla; Y是S或-CR8=CR9-; R1独立地选自： 卤素， CfC4烧基， 。2_〇3稀基，c2-c3炔基， c3-c4环烷基， 氧基， 烧氧基_Ci_C2烧基， 四氢呋喃-2-基； Ci-C；烷基硫基， CfC4烧基NH-， (CfC4烧基）2N_， 卤代-Ci-Cf烷基，其含有1?5个齒素，其中齒素为F或C1， 齒代-C3-C#烧基， 齒代烧氧基，和 卤代-Ci-C^烷基硫基； Rla独立地选自： H, 卤素， CfC4烧基， 。2_〇3稀基，c2-c3炔基， c3-c4环烷基， 氧基， 烧氧基_CfC2烧基， 四氢呋喃-2-基； Ci-C；烷基硫基， CfC4烧基NH_， (C「C4烧基）2N_， 卤代-Ci-Cf烷基，其含有1?5个齒素，其中齒素为F或Cl， 齒代-(^-(^环烧基， 齒代烧氧基，和 卤代-Ci-Q烷基硫基； R8和R9独立地选自： H, 卤素， CfC4烧基， 氧基， 卤代-c「c2烧基， 齒代_(^-〇2烧氧基， CN，和 0H； 条件是Rla、R8和R9中至少一个不是H; R2选自： H, 卤素， CfC4烧基，c「c4烷氧基，和 氰基； X1选自CH、N或CR1(I; X2、X3和X4独立地选自CR3或N; R3选自h;crC4烷基；c2-c4烯基；c2-c4炔基；crC4烷氧基；c「c4烷基硫基；卤素；0H;CN;OCF3;OCHF2;OCH2F;c「c2-烷氧基-c「c2-烷氧基；卤代-Ci-Cf烷基，其含有1?5个卤 素；苄基氧基，其被0?3个独立地选自卤素、Q-C；烷氧基、Ci-C；烷基、环丙基、CF3、OCF3、 5或6元的杂芳基、OH、OCHF2、二-C「C4-烷基氨基、和氰基的基团取代；和-(CH2)nL苯基， 其被〇?3个独立地选自卤素、(^-(；烷氧基、CrC4烷基、环丙基、CF3、0CF3、5或6元的杂芳 基、OH、0CHF2、二-C「C4-烷基氨基、和氰基的基团取代； R4和R5独立地选自H和C烷基，或R4和R5可以与它们所连接的碳一起形成C3-C7 环烷基环； @是包含至少一个〇、N或S原子的5元杂芳基环； R6选自H;卤素；0CF3;0CHF2;0H;CN;N02;NRnR12;C00H;C「C4烷氧基羰基；（C=0)NRnR12;Q-C；烷基磺酰基；S(=0) 2NRnR12jPCi-Q烷基，其被0?7个独立地选自卤素、CF3、0CF3、 oh、羟基-Q-C；-烷基、（^-(；烷氧基、c「c4烷氧基-crC4烷氧基、二-c「c4-烷基氨基苯 基-烧基、（二烧氧基-烧基）-烧基、二-烧基氛基、 C3-C6-环烷基、和Ci-C；烷基硫基的基团取代，或R6是B-D-，其中D是连接体，其选自： 单键， -〇-， -s-,
Ci-C；亚烷基，其被0?4个独立地选自卤素或0H的基团取代， 亚烷基氧基， 亚烷基硫基， Q-c；亚烷基氧基-crC4-亚烷基， 亚烷基硫基-q-q-亚烷基， -S-CfQ-亚烧基， -O-CfQ-亚烧基， C2_C63E稀基，和B选自： C6-C1(l芳基，其被0?3个独立地选自卤素、C「C4烷氧基、卤代-C「(；烷氧基、C「(；烷 基、卤代-Q-Q烷基、C3-C6环烷基、氰基、硝基、NRnR12、OH、Q-Q-烷基羰基氧基-Q-C；-烷 基、羟基-CfC；-烷基、氰基-CfC；-烷基、C00R14、S02R14、（C=0)NRnR12、S02NRnR12、N(R13) (C=0) NRnR12、N(R13) (C=0)0R14、N(R13) (C=0)R14、NR13S(0)R14、NR13S02R14、0(C=0)NRnR12、0(C=0)0R14、 0(C=0)R14、（C=0)0R14、和5?6元的杂芳基的基团取代， 5至10元的杂芳基，其被0?3个独立地选自卤素、Q-C；烷氧基、卤代-C「C4烷氧 基、Q-C；烷基、卤代-C「C4烷基、C3-C6环烷基、氰基、硝基、NRnR12、OH、Q-C；-烷基羰基氧 基-CrC4-烷基、羟基-CrC4-烷基、COOR14、S02R14、（C=0)NRnR12、S02NRnR12、N(R13) (C=0) NRnR12、N(R13) (C=0)0R14、N(R13) (C=0)R14、NR13S(0)R14、NR13S02R14、0(C=0)NRnR12、0(C=0)0R14、 0(C=0)R14、（C=0)0R14、5?6元的杂芳基、和（CH2)苯基的基团取代， 4至10元的杂环基，其包含碳原子和1?2个额外的选自N、0、和S的杂原子，且被0? 3个独立地选自以下的基团取代：卤素；氧代；-(CHI^V-S或6元的杂芳基，其被0?3个 独立地选自卤素、(^-(；烷氧基、CrC4烷基、环丙基、cf3、ocf3、和cf2ch3的基团取代；nr13s(o) R14;NR13S02R14;-(CHR13)>4至10元的杂环基，其被0?3个独立地选自卤素、氧基、 C「C4烷基、环丙基、CF3、0CF3、和CF2CH3的基团取代；0H;轻基-C「C4-烷基；C「CJ^氧基；齒 代-(^-(]4烧氧基；二_C「C4-烧基氨基-C「C4-烧基；NRnR12;氰基；C「C4烧基；齒代_C「C4^ 基；(：3-(：6环烷基；C「C4-烷氧基-C「C4-烷基；C3-C6环烷基-C「C4-烷基羰基；C6-C1(I芳基羰 基；(：「(；-烷基羰基氧基-CrQ-烷基；C00R14;S02R14;(C=0)NRnR12;S0 2NRnR12;N(R13) (C=0) NRnR12；N(R13) (C=0) 0R14；N(R13) (C=0)R14；0 (C=0)NRnR12；0 (C=0)OR14；0 (C=0)R14； (C=0)OR14； 和C6-C1(l芳基，其被0?3个独立地选自卤素、C「(；烷氧基、C「C4烷基、环丙基、C「C4-烷氧 基羰基、（C=0)NRnR12、CF3、OCF3、和CF2CH3的基团取代； C3_C6环烷基，其可含有不饱和度，且被0?3个独立地选自卤素、CF3、0CF3、5或6元 的杂芳基、0H、氧代、羟基-Q-C；-烷基、C6-C1(l芳基、COOH、氧代、C 烷氧基羰基、（C=0) NRnR12、NRnR12和C「C4烷基的基团取代；和 (^-(^螺环烷基，其可含有不饱和度和任选含有1?3个选自0、N或S的杂原子，且被 0?3个独立地选自卤素、CF3、0CF3、5或6元的杂芳基、0H、羟基-Q-C；-烷基、C6-C1(l芳基、 和q-c;烷基的基团取代； R11和R12在每次出现时独立地选自： H, CfC4烧基， 齒代-CfQ-烧基， 。2-。4稀基， C2-C4炔基， -(CR14!?14)^-苯基，其被0?3个独立地选自卤素、（^-(；烷氧基、C「C4烷基、环丙基、CF3、0CF3、5或6元的杂芳基、OH、0CHF2、二烷基氨基、和氰基的基团取代， -(CHRW-Q-环烷基，其被0?3个独立地选自卤素、CF3、0CF3、5或6元的杂芳基、 0H、羟基烷基、和CfC；烷基的基团取代， -(CffiOnM至10元的杂环基，其被0?3个独立地选自齒素、CF3、0CF3、5或6元的杂 芳基、0H、氧代、羟基烷基、和烷基的基团取代， -(CHlO^-S至10元的杂芳基，其被0?3个独立地选自齒素、CF3、0CF3、5或6元的 杂芳基、0H、羟基-C「C4-烷基、和Q-C；烷基的基团取代， 二-CfQ-烧基氨基-CfQ-烧基， CfC4-烷基羰基氨基-CfQ-烷基， 二-CfQ-烧氧基-CfQ-烧基， 二-Ci-C；-烷基氨基苯基， 轻基-CfCf烧基， 氰基-Q-Q-烧基， Ci-C4-烧氧基烧基， CfQ-烧氧基撰基烧基， CfQ-烧氧基撰基， Q-C；-烷基羰基， 苯基撰基； CfC4-烧氧基撰基氨基-CfQ-烧基撰基， 二-Ci_C4-烧基氨基-Q-Q-烧基撰基， 氨基-CfC4-烷基羰基， 4至10元的杂环基-羰基，和 替代选择地，R11和R12,当连接至同一氮时，结合以形成4至8元的杂环，其含有被0?3 个独立地选自卤素、CF3、CHF2、0CF3、0CHF2、0CH2F、5或6元的杂芳基、0H、氧代、羟基-Q-C；-烷 基、Q-C；烷基和C 氧基的基团所取代的碳原子，和0?2个额外的选自N、NR13、0和 s(0)p的杂原子； R13在每次出现时独立地选自H、CrQ烷基和-(CH2)苯基； R14在每次出现时独立地选自H 烷基；卤代-CrQ-烷基烷氧基羰基氨基； (C6-C1(l芳基羰基氨基）；（5至10元的杂芳基羰基氨基）和- (CH^n1苯基，其被0?3个独 立地选自卤素、（^-(：4烷氧基、CfC4烷基、环丙基、CF3、OCF3、5或6元的杂芳基、OH、OCHF2、 二-q-c;-烷基氨基、和氰基的基团取代， R7选自H;齒素；轻基；氧代；Ci_C4烧基；轻基烧基；烧氧基烧基； 齒代烧基，其含有1?5个齒素；C「C4-烧氧基；和齒代-烧氧基； 或R6和R7可以与它们连接的碳一起形成C6-C1(l芳基环； R1CI选自Cft；烷基；卤素；C^仏烷氧基；和卤代-C烷基，其含有1?5个卤素，其 中卤素是F或C1 ; n1在每次出现时选自0、1、2、3、4或5;和P在每次出现时选自〇、1和2。
2.权利要求1中定义的化合物，其中： W是0或S; R°是R1或Rla; Y是S或-CR8=CR9-; R1独立地选自： 卤素， CfC4烧基， 。2_〇3稀基，c2-c3炔基， c3-c4环烷基， 氧基， 烧氧基_CfC2烧基， 四氢呋喃-2-基； Ci-C；烷基硫基， 卤代-Ci-Cf烷基，其含有1?5个齒素，其中齒素为F或C1， 齒代-(^-(^环烧基， 齒代烧氧基，和 卤代-Ci-Q烷基硫基； Rla独立地选自： H, 卤素， CfC4烧基， 。2_〇3稀基，c2-c3炔基， c3-c4环烷基， 氧基， 烧氧基_CfC2烧基， 四氢呋喃-2-基； Q-C；烷基硫基， 卤代-Ci-Cf烷基，其含有1?5个齒素，其中齒素为F或C1， 齒代-(^-(^环烧基， 齒代烧氧基，和 卤代-Ci-Q烷基硫基； R8和R9独立地选自： H, 卤素， CfC4烧基， 氧基， 卤代-c「c2烧基， 齒代烧氧基，和 0H； 条件是Rla、R8和R9中至少一个不是H; R2选自： H, 卤素， Q-C；烷基，和c「c4烧氧基； X1选自CH、N或CR1(I; X2、X3和X4独立地选自CR3或N; R3选自h;crC4烷基；c2-c4烯基；c2-c4炔基；crC4烷氧基；c「c4烷基硫基；卤素；0H;CN;OCF3;Ci-Cf烷氧基-Ci-Q-烷氧基；卤代-Ci-Cf烷基，其含有1?5个卤素；苄基氧基， 其被〇?3个独立地选自卤素、(^-(；烷氧基、CrC4烷基、环丙基、CF3、0CF3、5或6元的杂芳 基、OH、OCHF2、二烷基氨基、和氰基的基团取代；和-仰上1-苯基，其被0?3个独 立地选自卤素、（^-(： 4烷氧基、CfC4烷基、环丙基、CF3、0CF3、5或6元的杂芳基、OH、OCHF2、 二-q-c;-烷基氨基、和氰基的基团取代； R4和R5独立地选自H和C烷基，或R4和R5可以与它们所连接的碳一起形成C3-C7 环烷基环；
是包含至少一个0、N或S原子的5元杂芳基环； R6选自H;卤素；0CF3;0CHF2;0H;CN;N02;NRnR12;C00H;C「C4烷氧基羰基；（C=0)NRnR12;Q-C；烷基磺酰基；和Ci-C5烷基，其被0?7个独立地选自卤素、CF3、0CF3、OH、羟基-Q-C；-烷 基、（^-(；烷氧基、c「c4烷氧基-c「c4烷氧基、二-c「c4-烷基氨基苯基-Q-C；-烷基、 (二烧氧基-烧基）-烧基、二-烧基氛基、C3_C6-环烧基、和Ci_C4 烷基硫基的基团取代，或 R6是B-D-，其中D是连接体，其选自： 单键， -〇-， -s-,
Ci-C；亚烷基，其被0?4个独立地选自卤素或OH的基团取代， 亚烷基氧基， 亚